Download - 15.Penicilini Hloramfenikol Samo f
ANTIMIKROBNI LEKOVI-ANTIBIOTICI-
Definicija – prirodni proizvodi
Kriterijumi – proizvodi metabolizma, sintetski i polusintetski-strukturni analozi prirodnih antibiotika, sprečavaju rast jedne ili više vrsta MO, aktivni u niskim koncentracijama
ANTIBIOTICI – LEKOVI – ZAHTEVI – selektivna toksičnost, hemijska stabilnost, mogućnost dizajna doziranog oblika, odgovarajuće ADME karakteristike
KOMERCIJALNA PROIZVODNJA – izbor kulture MO, fermentacija, izolovanje, prečišćavanje, odredjivanje aktivnosti, sterilnost, pirogeni i dr., formulacija
ANTIMIKROBNI LEKOVI-ANTIBIOTICI-
Podela –MEHANIZAM DEJSTVA ???- Inhibicija sinteza zida BĆ (penicilini i cefalosporini)- Promena permeabiliteta ćelijske membrane ( polieni )- Inhibicija sinteze proteina BĆ ( aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi i... reverzibilni i ireverzibilni- Dejsto na metabolizam NK... (ansamicini) - Dejsto na metabolizam NK... (ansamicini) Podela – HEMIJSKA STRUKTURA- beta laktam antibiotici- aminoglikozidi- tetraciklini- makrolidi
ANTIMIKROBNI LEKOVI-beta laktam antibiotici-penicilini i cefalosporini
Laktam = ciklični amid
N
H
N
H
AZIRIDIN AZETIDIN
CH2 COOHCH2
NH2
αβ
αβCH2
N C
CH2
OH
N
OH
1
2 3
4≡
MONOBAKTAM – 2 - azaciklobutanon
N NHNH
S STIAZOL TIAZOLIDIN
STIAZOLIN
PENAMN
S
A B1
2
34
56
7
1
3
4
56
7
4-TIA-1-AZABICIKLO[3.2.0]HEPTAN-7-ON (IUPAC)
O1
2
Chemical Abstract
S CH3
A B1
2
56
4
56 1. PENAM
CH3
N
O
CH3
COOH
A B 2
347
12
372. 2(3)
3. 3(2) COOH
CH3
CH3
N
S CH3
CH3
A B1
2
34
56
7 3
4
56
7
H
H H
PENICILANSKA KISELINA
N
O
CH3
COOH
12
2,2-DIMETIL-PENAM-3αααα-KARBONSKA KISELINA
N
S CH3
CH3
1
2
34
56
7
H2N
H H
O3
COOH
6-APA
6-AMINOPENICILANSKA KISELINA
∗∗∗∗
N
∗∗∗∗
∗∗∗∗
S
O
CH3
CH3
1
2
34
56
7
N
H HH
C
O
R
6-ACILAMINO DERIVATIPENICILANSKE KISELINE
O
COOH
STEREOHEMIJA
3S, 5R, 6R
5αααα, 6αααα = cis
3αααα, 6β = trans
N
H
C
O
R
∗∗∗∗
N
∗∗∗∗
∗∗∗∗
S
O
CH3
CH3
COOH
1
2
34
56
7
N
H HH
C
O
R
3S, 5R, 6R
OSNOVNA STRUKTURA
H H
N
S
O
CH3
CH3
COOH
6H2N
H H
C
C
COOH
NH2
CH3
CH3H
H
C
C
COOH
NH2
H
SHH
H 6-APA
L-CISTEIN L-VALIN
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
δδδδ+
δδδδ−
H+
CH
COOH
CN
H
C
O
R
O
H
C
C
NH2
H
HS
CH3
CH3
COOH+
ACILPENALDINSKA KISELINAPENICILAMIN
STABILNOST
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
δδδδ+
δδδδ−
C HN
S CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
O
OH
OH (N) R NH2
HOH
ACILPENICILOINSKA KISELINA
DEKARBOKSILACIJA
HIDROLITIČKE REAKCIJE
ENZIM (REZISTENCIJA)
PENICILINAZE ≡ β-LAKTAMAZE
“PbPs” – penicillin binding protein
D-ALA D-ALA PROTEIND-ALA D-ALA PROTEIN
PEPTIDOGLIKAN
N
S
N
O
PENICILIN
NN
NH
O
OO
OO
D-ALANIL-D-ALANIN
S
N
O
O
CH3
H3C
O
N
HH
NO
H
H3C
O
O
N
OR
N
Lys O
H
CH3
Glu
Ala
PENICILIN
PEPTIDOGLIKAN
PRIRODNI PENICILINI
S CH36
N
H HH
C
O
R
A BN
O
CH3
COOH
A B
OPŠTA FORMULA
N
S
O
CH3
CH3
COOH
6N
H HH
C
O
R
A B
PRIRODNI PENICILINI
CH2 BENZILPENICILIN (PENICILIN G)
K+
Na+
2,5 - 3+I
CH2HO
O CH2
CH CH CH2CH2CH3
12345
C7H13
FENOKSIMETILPENICILIN (PENICILIN V)
PENICILIN F
PENICILIN K
PENICILIN X
-I
PRIRODNI PENICILINI
1
2
34
5
7N
S
O
CH3
CH3
COOH
6N
H HH
C
O
CH2
BENZILPENICILIN – PENICILIN G
2,2-DIMETIL-6β-FENILACETAMIDPENAM-3αααα-KARBONSKA KISELINA
+I
δδδδ+
δδδδ−N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
CH2O
2,2-DIMETIL-6β-FENILACETAMIDPENAM-3αααα-KARBONSKA KISELINA
-I
H+
FENOKSIMETILPENICILIN – PENICILIN V
CH2
O CH2
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
C
O
O CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
H2NH (1) PROKAIN BENZILPENICILIN
(2) PROKAIN FENOKSIMETILPENICILIN
R =
PRIRODNI PENICILINI → DEPO PENICILINI (SOLI)
..
1
2
CH2 CH2NH NH
CH2CH2
R COOH R COOHH H
C2H5
DIBENZILETILENDIAMIN ≡ BENZATIN
BENZATIN .............PENICILIN
POLUSINTETSKI PENICILINI
1. POVEĆA STABILNOST U H+ SREDINI
2. POVEĆA STABILNOST NA PENICILINAZE
3. PROŠIRI ANTIMIKROBNI SPEKTAR
4. SMANJI SENZIBILIZACIJA
ŠEMA POLUSINTEZE
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
N
S
O
CH3
CH3
COOH
H2N
H H
RCOCl
6-APA
PENICILINI STABILNI U KISELOJ SREDINI
PER-OS
6
N
S CH3
CH3
N
H H
C
HO
C
H
R
Oαααα
..
..
..
O
CH3
COOH
R = H PENICILIN V (DEPO)
R = CH3 FENETICILIN
R = CH3CH2 PROPICILIN
..:..
H+
PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU –
NESTABILNI U H+ SREDINI –
PARENTERALNI PENICILINI
S CH
H HHO
OCH3
6
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NC
OCH3
METICILIN
K, Na
PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU –
STABILNI U H+ SREDINI
(IZOKSAZOL PENICILINI)
3 4 6
S CH3N
H H
C
HO
X
12 5 N
O
CH3
COOH
N
O
YCH3
X Y
OKSACILIN H H
KLOKSACILIN H Cl
DIKLOKSACILIN Cl Cl
FLUKLOKSACILIN F Cl
6
N
S
O
C H 3
C H 3
C O O H
N
H H
C
HO
R
CH∗∗∗∗
NH2
AMPICILIN
H+
PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA – ORALNI –STABILNI U H+ SREDINI
NH2
CH∗∗∗∗
NH2
HO
CH∗∗∗∗
NH2
AMOKSICILIN
EPICILIN
N
S
O
N
H
C
O
CH
NH2
CH3
CH3
COOH
HH
*
1
2
3
4
56
7
AMPICILIN - nomenklatura
-[2S-[2α, 5α, 6β (S*)]-6-[aminofenilacetilamino]¨-3,3- dimetil-7-okso-4-tia-1-azabiciklo- [3,2,0]-heptan-2-karbonska kiselina
-6 [D -(-)-α aminofenilacetamido]penicilanska kiselina
-D -(-)-α aminobenzilpenicil
-(6R)-6- (α-D-fenilglicilamino)penicilanska kiselina
PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA –
ORALNI –STABILNI U H+ SREDINI
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H H
C
HO
CH
NH2
HOα
CH3 O
+
AMPICILINAMOKSACILIN
1.
+
C
H
O
COOH
HOH
C
OH
H
C
OH
O
OH
- HOHO
OHH
O
R COOH H3C C
CH3
C O CH2OH+
PIVALOILOKSIMETIL
3-OKSIFTALID
AMPICILIN + 3-OKSIFTALID = TALAMPICILIN
1.
2.
PENICILINI ŠIREG SPEKTRA DEJSTVA –
NESTABILNI U H+ SREDINI I β-LAKTAMAZE
6
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H H
C
HO
CH
COOH
α
*
Na+, K+
KARBENICILIN
6
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H H
C
HO
CH
C
α
*
O
OHO
KARFECILIN(FENIL ESTAR)
INDAN(INDANIL ESTAR)
UREIDO PENICILINI – ACILUREIDO PENICILINI –
ŠIREG SPEKTRA - PARENTERALNI
6
N
S
O
CH3
CH3
N
H H
C
HO
CH
NH
α
C O
*
3
COOHC O
N
N
O
R
1
2
K+, Na+
R = H AZLOCILIN
R = SO2CH3 MEZLOCILIN
UREIDO PENICILINI – ACILUREIDO PENICILINI –
ŠIREG SPEKTRA - PARENTERALNI
6
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H H
C
HO
CH
NH
α
C O
*
3
COOH
N1
2
N
O
O
CH2CH3
4
PIPERACILIN
“URO”
INHIBITORI β-LAKTAMAZE
1
N
O
H
CH
CH2 OH
26
N
O COOH
H K+
KLAVULANSKA KISELINA
INHIBITORI β-LAKTAMAZE
1
2
N
S
H
CH3
CH
OO
N
COO-Na+
O
CH3
SULBAKTAM
INHIBITORI β-LAKTAMAZE
2
N
S
NN
N
CH
HO
O
NN
CH3
O
COOH
TAZOBAKTAM
KARBAPENEMI
8
H H
S
NH3
H3C
OH
3
456
1N
O
COO
S
2
37
TIENAMICIN
∆∆∆∆2222
5R, 6S, 8S
HH
OC
S
R
CH3HO
H3C
56
KARBAPENEMI
CH
O
1α-CH3 - STABILNI NA DEHIDROPEPTIDAZU-1
TRANS, 5,6-α-HIDROKSIETIL - STABILNI NA β-
LAKTAMAZE –
N
OH
O
O
S
NH
H
NH
H3C
H
OH
ImipenemPanipenem
H
OH
HCH3
N
OH
O
O
S
H3C
H
OH
H
N
NH
CH3
CH3
N
OH
O
O
S
H3C
H
OH
H
NH
O
N
CH3
CH3
CH3
Meropenem
Ertapenem - 2002
N
OH
O
O
S
H3C
H H
NH
O
NH
O
OH
⇑ lipofilnost
-COO- t1/2 duže
⇑ g- (Ps. aeruginosa)
⇑ g+
parenteralna primena
⇑ g- (Ps. aeruginosa)
Biapenem - 2002
Doripenem - 2005
N
O
O
O
S
H3C
H
OH
H
N
N
N
CH3
N
OH
O
O
S
H3C
H
OH
H
NH
NH
S
NH2
OO
CH3
Širok spektar dejstva
Parenteralna primena
N
S
COOH
O
H3C
H
OH
H
O
Faropenem
N
OH
O
O
S
H3C
H
OH
H
N
N
S
CH3
Tebipenem III faza
per-os primena
stabilan na ββββ-laktamazu
širok spektar (g+, g-)
respiratorni
1
OH
O2N
HN
O
Cl
Cl
OH
2ααααββββ
*
*
HLORAMFENIKOL
2,2-DIHLORO-N-[ααααR, ββββR]-ββββ-HIDROKSI-αααα-HIDROKSIMETIL-4-[NITROFENIL]ACETAMID
TREO
JEDNOSTAVNI PEPTIDI – Ostale strukture
SH3C
OHHN
OO
OHO
Cl
Cl
TIAMFENIKOL