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Imunossupressores
O sistema imune
Imunossupressores Principais usos: doenas autoimunes e transplante de orgos Principais classes de frmacos Glicocortiides Inibidores de calcineurina Agentes antiproliferativos/ antimetablicos.
Principais problemas: Tratamento a longo prazo Inespecificidade Risco de infeces e cncer Nefrotoxicidade e diabetognicos (inibidores calcineurina e glicocorticides)
Outras possibilidades teraputicas (linfcitos T reativos): Anticorpo anti-CD25 (basiliximab, daclizumab) Muromonab-CD3 Anticorpos linfocitrios policlonais Infliximab
Principios bsicos da imunoterapia No caso de transplante, selecionar o melhor doador para evitar rejeio. Abordagem multisequencial (diferentes agentes) Imunossupresso inicial mais intensa, manuteno com doses mais baixas. Avaliao permanente (infeces, rejeio, toxicidade) Reduo ou interrupo do uso.
Glicocortiides
Fisiologicamente afeta o metabolismo de: Lipdeos Carboidratos Protenas
Potencias relativas e doses equivalentes de corticosterides representativosComposto Potncia Imunossupressora 1 0.8 10 4 4 5 5 25 25 Potncia de reteno de Na+ 1 0.8 125 0.8 0.8 0.5 0 0 0 Meia-vida (plasma, min) 90 30 60 200 180 300 300 200 Durao da ao(h) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54 Dose equivalente (mg) 20 25 5 5 4 4 0.75 0.75
Cortisol Cortisona Fludrocortisona Prednisona Prednisolona 6-metilpredinisolona Triancinolona Betametasona Dexametasona
Efeitos colaterais Metabolismo de carboidratos e protenas Estimulao da produo de glicose Estimulao da deposio de glicognio Diminuio da utilizao de glicose perifrica Aumento da degradao de protenas Ativao de liplise
(diabetes ou hiperglicemia, diminuio do tecido linfide, diminuio da massa muscular, adelgaamento da pele e vasos sanguneos) Metabolismo de lipdeos Redistribuio da gordura corporal
Equilbrio eletroltico Efeito mineralocorticide (reab. Na+, exc K+)
Efeitos colaterais Sistema cardiovascular Hipertenso arterial Miopatia por esterides Euforia a depresso
Musculatura Esqueltica Sistema nervoso central Risco de lcera pptica Catarata Osteoporose
Inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) Alvos: Vias de sinalizao intracelular em linfcitos T ativados. Efeito: Reduo da sntese de IL-2
Ciclosporina
Tacrolimus
Ciclofilinas: CpN CaN:Calcineurina Imunofilina relacionada a ciclofilina:FKBP Fator nuclear de celulas T ativadas: NF-ATc
Efeitos colaterais da ciclosporinaBiodisponibilidade varivel: absoro e depurao, diferentes preparaes Nefrotoxicidade Hipertenso Tremor Hirsutismo Hiperlipidemia Hiperplasia gengival Diabetes (com uso concomitante de GC)
Interaes farmacolgicas Enzimas microssomais: CYP3A Inibidores: Verapamil Nicardipina Fluconazol Cetoconazol Eritromicina Metilprednisolona Indinavir Alopurinol Metoclopramida Nafcilina Rifampicina Fenobarbital Fenitona
Indutores
Sirolimus e NSAIDS: nefrotoxicidade aditiva Reduz a depurao do metotrexato Aumenta depurao da prednisolona, digoxina e lovastatina
Efeitos colaterais do tacrolimusBiodisponibilidade varivel: absoro e depurao, diferentes preparaes Nefrotoxicidade Neurotoxicidade Tremor Hipertenso Queixas GI Hiperpotassemia Diabetes (Efeito deletrio nas clulas pancreticas)
Agentes antiproliferativos e antimetablicosSirolimus Azatioprina Mofetil micofenolato
Sirolimus (rapamicina)
mTOR: quinase
Particularidades do Sirolimus Substitui inibidores de calcineurina em pacientes com predisposio nefrotoxicidade Pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina Metabolizado pela CYP3A4
AzatioprinaAZA 6-MP Nucletideo 6-tioguanina DNA & RNA
Guanina Trifosfatase (Rac-1)
Apoptose
Efeitos colaterais Supresso da medula ssea Hepatotoxicidade Alopecia Distrbios GI Interaes farmacolgicas Alopurinol (bloqueio de xantina oxidases)
Mofetil micofenolato
Mycophenolic Acid
Mycophenolic Acid
Anticorpos Globulina anti-timcitos: ao citotxica contra diversos antgenos de linfcitos T humanos. Anticorpos monoclonais anti-CD3 (muromonab-CD3 ou OKT3) Sndrome da liberao de citocinas na 1 dose: administrar GC
Anticorpos anti-receptor de IL-2 (anti-CD25): subunidade do receptor em linfcitos T ativados. Infliximab: anticorpo anti-fator de necrose tumoral- (artrite).