Download - 1M. Kresken Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika
1M. Kresken
Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von
Antibiotika
2M. Kresken
Antibiotikaklassen
-Lactame- Penicilline- Cephalosporine- Carbapeneme- Monobactame
(Fluor)Chinolone Aminoglykoside Makrolide Ketolide
OxazolidinoneStreptogramineNitroimidazoleTetracyclineSulfonamideLincosamideGlykopeptide
3M. Kresken
Sonstige Antibiotika
• Fosfomycin• Fusidinsäure• Rifampicin• Chloramphenicol• Bacitracin• Colistin• Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.)• Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.)
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Zielstrukturen
1. Zellwandbiosynthese
2. Proteinbiosynthese
3. Nucleinsäuresynthese
5M. Kresken
Target Zellwandbiosynthese
-Lactame: Hemmung der Peptidoglykansynthese durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP)
• Glykopeptide• Fosfomycin
6M. Kresken
Bakterien-Zellwand
7M. Kresken
Target Proteinbiosynthese
Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Lincosamide Ketolide
Streptogramine Oxazolidinone Chloramphenicol Fusidinsäure Mupirocin
8M. Kresken
Target Nucleinsäuresynthese
• (Fluor)Chinolone
• Rifampicin
• Trimethoprim
• Sulfonamide
• Nitroimidazole
9M. Kresken
Pharmakodynamik
Pharmakologie
Pharmakokinetik
10M. Kresken
Pharmakokinetik (PK)
• Lehre über den Einfluss des biologischen Systems (Organismus) auf das „Schicksal“ des Pharmakons
• Befasst sich mit den Konzentrations-veränderungen des Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit
• Beinhaltet die Gesetze für die Resorption, Verteilung und Elimination
11M. Kresken
Pharmakodynamik (PD)
Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort
PharmakologieZusammenhang von PK und PD
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 4 8 12 16 20 24
Pharmakologie (PK-PD)Dosis C/t x E/C = E/t
Zeit
Effekt
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 4 8 12 16 20 24
Pharmakodynamik (PD)Dosis E/C
Konzentration
Effekt
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 4 8 12 16 20 24
Pharmakokinetik (PK)Dosis C/t
Zeit
C
13M. Kresken
Ziel
Die Kenntnis der Integration von
pharmkodynamischen und
pharmakokinetischen Eigenschaften
ist eine wesentliche Voraussetzung für
die Auswahl einer adäquaten (hier:
antibiotischen) Therapie.
14M. Kresken
Pharmakodynamische Parameter zur Bestimmung der Aktivität von Antibiotika
minimale Hemmkonzentration (MHK)minimale bakterizide Konzentration
(MBK)Abtötungskinetik
15M. Kresken
DIN 58940ISO/FDIS 20776-1:2006CLSI
Methoden der EmpfindlichkeitsprüfungNormungen/Richtlinien
Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l
~5 x 105 KBE/ml
Inkubation bei 36° C über 16-20 h
Makro-Bouillondilutio
n
17M. Kresken
Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l
MHK
18M. Kresken
Minimale Hemmkonzentration (MHK)(Definition nach DIN 58940)
Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw. mg/l), bei der unter definierten In-vitro-Bedingungen die Vermehrung von Bakterien innerhalb einer festgelegten Zeitspanne verhindert wird.
19M. Kresken
Methoden zur MHK-Bestimmung
20M. Kresken
Methoden zur MHK-Bestimmung
21M. Kresken
Mikrodilution
AB
-K
on
zen
trati
on
mg/l
0,03
0,06
0,125
0,25
0,5
1
2
4
MHK [mg/l] 0,25 2 >4
Antibiotika 1 - 12
Wachstum
keinWachstum
22M. Kresken
Erregereigenschaften
• Sensibel
• Intermediär
• Resistent
23
SensibelDefinition nach DIN 58940
„Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner oder gleich einer geeignet gewählten Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung und bei geeigneter Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten ist.“
Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23
24
IntermediärDefinition nach DIN 58940 I
„Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration in einem Bereich liegt (zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges möglich ist....“
Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24
25
IntermediärDefinition nach DIN 58940 II
„....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei Verabreichung der Regeldosierung eliminiert werden, während der gleiche Erreger in schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung der höchst zugelassenen Dosierung nicht eliminiert werden kann.“
Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25
26
ResistentDefinition nach DIN 58940
„Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration so hoch ist (über einer Grenzkonzentration liegt), dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist.“
Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26
27M. Kresken
Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648)Daten von 2007 - EUCAST-Grenzwerte
0
50
100
150
200
250
-0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16+
MHK (mg/L)
N
28M. Kresken
0
200
400
600
n
-0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16+
E. coli
P. aeruginosa
S. aureus
S. pneumoniae
E. faecalis
E. faecium
MHK (mg/l)
MHK-Verteilungen – CiprofloxacinDaten von 2007 - EUCAST Kriterien
29M. Kresken
Bakterizidie I
• Minimale bakterizide Konzentration (MBK):
Minimale Konzentration, mit der eine
Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt
wird
Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l
MHK
Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l
MHK
MBKMBK
32M. Kresken
Bakterizidie II
• Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale
Konzentration, mit der eine Reduktion der
Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird
Absterbekinetik:Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9%
33M. Kresken
Absterbekinetik
-6-5-4-3-2-10123
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit [h]
log1
0 K
eim
zahl
(KB
E/m
l)
KontrolleAntibiotikum BAntibiotikum A
bakteriostatisch
bakterizid
34M. Kresken
Absterbekinetik von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
-5
-4
-3
-2-1
0
1
2
3
0 2 4 6
Zeit [Stunden]
log
10 K
eim
zahld
iffere
nz
(KB
E/m
l)
Ciprofloxacin
-5-4
-3
-2-1
0
1
2
3
0 2 4 6 8
Zeit [Stunden]
Kontrolle
1/4x MHK
1x MHK
4xMHK
16xMHK
64xMHK
Ticarcillin
nach Craig & Ebert, 1991
log
10 K
eim
zahld
iffere
nz
(KB
E/m
l)
35M. Kresken
Kann der Therapieerfolg vorhergesagt werden?
- MHK- Pharmakokinetik
Befundinterpretation
36M. Kresken
Wirkungstypen der Bakterizidie
• FluorchinoloneKonzentrationsabhängiger bakterizider Effekt
-LactameNicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt
(Zeit-abhängiger bakterizider Effekt)
37M. Kresken
Beziehung zwischen Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf und MHK
0
1
2
3
4
5
0 6 12 24
Zeit (h)
Pla
sma-
Kon
zent
ratio
n (m
g/l)
Cmax/MHK
T>MHK
AUC24/MHK
MHK
38M. Kresken
Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modellan der neutropenischen Maus (Craig, 1995)
• Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und100 mg/kg 1 Tag vor Infektion
• Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch Injektion von 0,1 mL mit 107 KBE/mL 2h vor Behandlungsbeginn
• Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene Applikation von 109 KBE/mL 14h vor Behandlungsbeginn
• 107-8 KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei Behandlungsbeginn
39M. Kresken
Korrelation der pharmakodynamischen Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995)
• Untersuchungen im Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus
• 20-30 verschiedene Dosierungsregime(5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6 Dosierungsintervallen)
• Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung
• Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PD-Parametern (T>MHK, Cmax/MHK, AUC24 h/MHK)
40M. Kresken
Beziehung zwischen Cmax/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
41M. Kresken
Beziehung zwischen AUC24 h/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
42M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im
Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
43M. Kresken
PK/PD-Parameter: -Lactame
• T>MHK ist der Parameter, der am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert.
• Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK
– bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und – bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls
beträgt.• Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn
T>MHK– bei Cephalosporinen 60-70%,– bei Penicillinen ca. 50% und– bei Carbapenemen ca. 40%des Dosierungsintervalls beträgt.
• Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteil.
Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22;DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14
Abtötungs-mechanismus
PK/PD-Parameter mit höchster Vorhersagekraft für die Wirksamkeit
Antibiotika-Klassea
Zeit-abhängig T>MHK -Lactame
AUC/MHK Linezolid*
AUC/MHK Makrolide, Lincosamide, Tetracycline
Cmax/MHK Glykopeptide*
Konzentrations-abhängig
AUC/MHK Polymyxine
AUC/MHK und/oderCmax/MHK
Aminoglykoside, Chinolone, Streptogramine, Ketolide, Daptomycin
a,*Der PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt, variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem verwendeten Tiermodell.
Pharmakodynamische Eigenschaften von verschiedenen Antibiotika-Klassen
Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20: 391-408
45M. Kresken
AUC24h / MHK versus TherapieerfolgCiprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten
0
20
40
60
80
100
0-62,5 62,5-125 125-250 250-500 >500
The
rapi
eerf
olg
(%)
klinisch
bakteriologisch
AUC24 h / MHK
Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents Chemother 37: 1073-81
46M. Kresken
Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin
0123456789
101112
0 2 4 6 8 10
Tage nach Behandlungsbeginn
log10 K
eim
zahl (
KB
E/m
l)
Gesamt-Population
Resistente Population
AUC24 / MHK = 67
Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27
47M. Kresken
Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin
0123456789
101112
0 2 4 6 8 10
Tage nach Behandlungsbeginn
log10 K
eim
zahl (
KB
E/m
l)
Gesamt-Population
Resistente Population
AUC24 / MHK = 386
Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27