3° Congresso Nazionale ASIAMRiccione 17-19 maggo 2013
Strategie per il controllo dell’Ipertensione: vantaggi della terapia di combinazione
Simone Mininni
3° Congresso Nazionale ASIAMRiccione 17-19 maggo 2013
Strategie per il controllo dell’Ipertensione: vantaggi della terapia di combinazione
Simone Mininni
Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione
dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000
Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione
dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000
31%
32%
37%
SBP > 160 o DBP > 95 SBP 140-160 o DBP 90-95
SBP < 140 e DBP < 90
31%
32%
37%
SBP > 160 o DBP > 95 SBP 140-160 o DBP 90-95
SBP < 140 e DBP < 90
Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca
Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca
Hea
lth S
tatu
s/Q
OL
Time (years)
Low
erH
ighe
r NormotensiveElevated Blood
Pressure
Left Ventricular Dysfunction
Heart Failure
Death
Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. (1991)
Kannel WB. Eur Heart J. 1992
Rischio cardiovascolare in base allo statopressorio in persone di età 35-64:
Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up
Rischio cardiovascolare in base allo statopressorio in persone di età 35-64:
Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up
Excess risk 23 12 9 4 10 4
*P < .0001 eccesso di rischio = pressione normale alta/normale
Bie
nnia
l A
ge-A
djus
ted
Rat
e (p
er 1
000)
Women
Normal HTN
Men Men MenWomen Women
CHD Stroke HF
0
10
20
30
40
50
23
45
9.5
21
3.312.4
2.46.2 3.5
14
26.3
RR 2* 2* 4* 3* 4* 3*
Trattamento dell’ipertensione ed eventi cardiovascolari
BHS Guidelines J Human Hypert 2000; 13: 56975 - JACC 1996; 27: 1214-9
38% del rischio di ictus
16% del rischio di cardiopatia coronarica
35% dell’incidenza di ipertrofia ventricolare Sx
52% dell’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia
21% di mortalità cardiovascolare
EFFETTI ASSOLUTI DELLA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SUL RISCHIO DI MCV
(Ictus e IMA fatali e non fatali)
Tipo di pazienti Rischio assoluto(eventi in 10 anni)
Effetto assoluto del trattamento (eventi prevenuti per 1000 pazienti/anno)
10 S/5 D mmHg 20 S/10 D mmHg
Basso rischioMedio rischioAlto rischio
Rischio molto elevato
< 15%15-20%20-30%
> 30%
< 55-77-10
> 10
< 98-1111-17
> 17
ISH/OMS 1999 GUIDELINES, J Hypertension 1999; 17: 151
Definizione e classificazione dei livelli di PA (mmHg)
Definizione e classificazione dei livelli di PA (mmHg)
<90e≥140Ipertensione Sistolica Isolata
≥110e/o≥180Ipertensione Grado 3
100-109e/o 160-179Ipertensione Grado 2
90-99e/o 140-159Ipertensione Grado 1
85-89e/o 130-139Normale Alta
80-84e/o120-129 Normale
<80e<120Ottimale
DiastolicaSistolicaCategoria
Linee guida 2007 ESH-WHO
RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATESULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE
RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATESULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE
Initial Blood Pressure
SBP DBP Follow-up Recommended
< 130 < 85 Recheck in 2 years
130-139 85-89 Recheck in 1 year, give lifestyle advice
140-159 90-99 Confirm within 2 months, give lifestyleadvice
160-179 100-109 Evaluate/refer to care within 1 month
180 110 Evaluate/refer to care within 7 days
Initial Blood Pressure
SBP DBP Follow-up Recommended
< 130 < 85 Recheck in 2 years
130-139 85-89 Recheck in 1 year, give lifestyle advice
140-159 90-99 Confirm within 2 months, give lifestyleadvice
160-179 100-109 Evaluate/refer to care within 1 month
180 110 Evaluate/refer to care within 7 days
……..non mi piacciono le associazioni precostituite, le voglio personalizzare a mio piacimento!!!
1 + 1 = 2 ??????
Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia
The Pandora Study
Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia
The Pandora Study
(P Berto et al, 2002)
N° compresse / die
Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci
Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci
(PR Conlin et al, Clin Ther,2001 )% persistenti
Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata:
database Regione Lombardia
Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata:
database Regione Lombardia
0.5 1.0 2.0
Diuretici
Betabloccanti
Alfabloccanti
Calcioantagonisti
ACE-inibitori
Sartani
1.83 (1.81-1.85)
1.64 (1.62-1.67)
1.23 (1.20-1.27)
1.08 (1.06-1.09)
0.92 (0.90-0.94)
Rapporto del rischio
A sfavore del farmacoA favore del farmaco
Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24
Numero di farmaci necessari per ottenere un buon controllo pressorio in vari studi controllati
3,3
3,4
3,3
2,8
3,7
3,6
0 1 2 3 4 5
HOT < 80 mmHg
MDRD
AASK
ABCD
RENAAL
IDNT
Nr. farmaci
The need for combination therapyThe need for combination therapyin terms of the severity of hypertensionin terms of the severity of hypertension
The higher hypertension grade, the greater the need for combination therapy
ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187
Percentage of patients requiring therapy
Hypertension grade
0 10 20 30 40 50 60 70 80
3
2
1
HOT
ALLHAT
60-75%
40%
The need for combination therapyThe need for combination therapyin terms of the target DBP groupin terms of the target DBP group
< 90 mmHg
37.1%62.9%
< 85 mmHg
31.7%
68.3%
< 80 mmHg
73.9%
Combination therapy
Monotherapy
26.1%
Hannsonn L. et al.: Lancet 1998, 351: 1755-62
The lower the target DBP, the greater the need for combination therapy
Bisogna partire col piede giusto!!
Studio COACH: time-course delle risposteStudio COACH: time-course delle risposte
Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192
Var
iazi
on
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P
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da
sed
uto
(m
mH
g)
-40
-30
-20
-10
0
Placebo Olm 40 Amlo 5 Amlo 10
Olm 40/Amlo 5 Olm 40/Amlo 10
Sett. 2 Sett. 4 Sett. 6 Sett. 8
85% dell’effetto 85% dell’effetto totaletotale
MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATIMODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI
Invariata
84%
Aumento Dose
Aggiunta
cambiamento
Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra
Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290
Incr
emen
tal S
BP
red
uct
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crem
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fect
sof
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serv
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o ex
pec
ted
ad
dit
ive
effe
cts
* The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the otherlower pretreatment blood pressure because of the other
1.51.5
1.01.0
0.50.5
0.00.0
Adding a drug from Adding a drug from another class (on another class (on average standard average standard doses)doses)Doubling dose of Doubling dose of same drug (from same drug (from standard dose to standard dose to twice standard)twice standard)
1.041.04(0.88-1.20)(0.88-1.20)
1.001.00(0.76-1.24)(0.76-1.24)
1.161.16(0.93-1.39)(0.93-1.39)
0.890.89(0.69-1.09)(0.69-1.09)
1.011.01(0.90-1.12)(0.90-1.12)
0.190.19(0.08-0.30)(0.08-0.30)
0.230.23(0.12-0.34)(0.12-0.34)
0.200.20(0.14-0.26)(0.14-0.26)
0.370.37(0.29-0.45)(0.29-0.45)
0.220.22(0.19-0.25)(0.19-0.25)
ThiazideThiazide Beta-Beta-blockerblocker
ACE-ACE-inhibitorinhibitor
Calcium channelCalcium channelblockerblocker
AllAllclassesclasses
Incremento di effetto ipotensivo osservato/atteso ottenuto aggiungendo un farmaco o raddoppiando
la dose rispetto alla classe terapeutica
Associazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisiAssociazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisi
Rapporto del rischio(IC 95%)
0.74 (0.65, 0.84)
0.71 (0.62, 0.80)
0.81 (0.77, 0.86)
0.74 (0.67, 0.81)
0.76 (0.71, 0.81)
Studio
Dezii CM et al, 2000
Dezii CM et al, 2000
NDC Dataset, 2003
Taylor AA et al, 2003
Dato globale
Rapporto del rischio
A favore delle associazioni estemporanee
0.1 1 10
A favore delle associazioni fisse
Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19
Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1
Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia permette di ridurre i valori pressori solo in un permette di ridurre i valori pressori solo in un numero limitato di soggetti ipertesi.numero limitato di soggetti ipertesi.
Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono disponibili molte associazioni farmacologiche disponibili molte associazioni farmacologiche efficaci e ben tollerate.efficaci e ben tollerate.
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2
Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio.TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio.
La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o molto elevato.molto elevato.
Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance.Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance.
Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una combinazione di tre o più farmaci.combinazione di tre o più farmaci.
Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rapidamente preferendo una TP di associazione. rapidamente preferendo una TP di associazione. Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1
I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se”dalla riduzione pressoria “per se”
Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e -bloccanti - -bloccanti - sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione.associazione.
Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta. definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta.
Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d’azione in grado in monosomministrazione di garantire d’azione in grado in monosomministrazione di garantire un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore. un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore.
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2
La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori:associazione, sarà influenzata da numerosi fattori:
L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato farmaco. farmaco.
Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV.Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV.
La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete.insufficienza renale o di diabete.
La presenza di altre patologie concomitanti. La presenza di altre patologie concomitanti.
La possibilità di interazione con altri farmaci.La possibilità di interazione con altri farmaci.
Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Considerare: Il livello di pressione arteriosa
Gli altri fattori di rischio Il danno d’organo
Le comorbiditàLa rapidità con cui si vuole arrivare al target
Scegliere tra
Monoterapia a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio
Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto
Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto
Raggiungere il dosaggio massimo
Cambiare farmacoIniziando a basso dosaggio
Associare tra loro2-3 farmaci
Monoterapia a dosaggio pieno
Raggiungere il dosaggio massimo della combinazione Aggiungere un terzo
Farmaco a basso dosaggio
Associare fra loro trefarmaci a dosi efficaci
- Incremento moderato della PA- Rischio CV basso o moderato - Obiettivo PA convenzionale
- Incremento marcato della PA- Rischio CV elevato o molto elevato- Obiettivo PA inferiore al convenzionale
Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007
Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensivi - 1antipertensivi - 1
Insufficienza Insufficienza renale in fase renale in fase terminaleterminale
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Esiti di infarto Esiti di infarto del del miocardicomiocardico
Ipertensione Ipertensione sistolica sistolica isolata isolata (anziani)(anziani)
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Ipertensione Ipertensione nella razza nella razza neranera
Angina Angina pectorispectoris
Pregresso Pregresso infarto del infarto del miocardicomiocardico
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
TachiaritmieTachiaritmie
GlaucomaGlaucoma
GravidanzaGravidanza
Diuretici Diuretici dell’ansadell’ansa
DiureticiDiuretici
(antialdosteronici)(antialdosteronici)Diuretici Diuretici tiazidicitiazidici
Beta-Beta-bloccantibloccanti
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensiviantipertensivi – 2
Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensiviantipertensivi – 2
Angina pectorisAngina pectoris
Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica
Tachicardia Tachicardia sopraventricolasopraventricolarere
Ipertensione Ipertensione sistolica isolata sistolica isolata (anziani)(anziani)
Angina pectorisAngina pectoris
IVSIVS
Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica carotidea e carotidea e coronaricacoronarica
GravidanzaGravidanza
Ipertensione Ipertensione nella razza neranella razza nera
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Pregresso IMAPregresso IMA
Nefropatia Nefropatia diabeticadiabetica
Proteinuria / Proteinuria / MicroalbuminurMicroalbuminuriaia
IVSIVS
Fibrillazione Fibrillazione atrialeatriale
Sindrome Sindrome metabolicametabolica
Tosse da ACE Tosse da ACE inibitoriinibitori
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Disfunzione Disfunzione ventricolare sinistraventricolare sinistra
Pregresso IMA Pregresso IMA
Nefropatia diabeticaNefropatia diabetica
Nefropatia non-Nefropatia non-diabeticadiabetica
IVSIVS
Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica
Proteinuria / Proteinuria / MicroalbuminuriaMicroalbuminuria
Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale
Sindrome Sindrome
metabolicametabolica
Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti
(verapamil/(verapamil/diltiazem)diltiazem)
Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti
(diidropiridinici)(diidropiridinici)
Bloccanti Bloccanti recettoriali recettoriali dell’angiotensina IIdell’angiotensina II
ACE inibitoriACE inibitori
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensiviControindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensiviControindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi
GravidanzaGravidanzaIperkaliemiaIperkaliemiaStenosi bilaterale a. renaliStenosi bilaterale a. renali
Bloccanti recettoriali Bloccanti recettoriali dell’angiotensina IIdell’angiotensina II
Insufficienza renaleInsufficienza renaleIperkaliemiaIperkaliemiaDiuretici (antialdosteronici)Diuretici (antialdosteronici)
GravidanzaGravidanzaEdema angioneuroticoEdema angioneuroticoIperkaliemiaIperkaliemiaStenosi bilaterale a. renaliStenosi bilaterale a. renali
ACE inibitoriACE inibitori
Blocco A-V (grado 2 o 3)Blocco A-V (grado 2 o 3)Scompenso cardiacoScompenso cardiaco
Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti
(verapamil, diltiazem)(verapamil, diltiazem)
TachiaritmieTachiaritmieScompenso cardiacoScompenso cardiaco
Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti
(diidropiridinici)(diidropiridinici)
Vasculopatia perifericaVasculopatia perifericaSindrome metabolicaSindrome metabolicaIntolleranza glucidicaIntolleranza glucidicaBPCOBPCO
AsmaAsmaBlocco A-V (grado 2 o 3)Blocco A-V (grado 2 o 3)
Beta-bloccantiBeta-bloccanti
Sindrome metabolicaSindrome metabolicaIntolleranza glucidica Intolleranza glucidica GravidanzaGravidanza
GottaGotta
Diuretici tiazidiciDiuretici tiazidici
RelativeRelativeAssoluteAssolute
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
-bloccanti Sartan
-bloccanti
ACE-inibitori
Diuretici
- LE COMBINAZIONI DA PREFERIRE NELLA POPOLAZIONE IPERTESA SONO ESPRESSE CON LINEE VERDI- I RIQUADRI SI RIFERISCONO ALLE CLASSI DI FARMACI ANTIPERTENSIVI I CUI BENEFICI SONO STATI DIMOSTRATI DA TRIAL CLINICI DI INTERVENTO
Calcioantagonisti
Possibili combinazioni fra diverse classi di farmaci antiipertensivi
Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007
-80
-60
-40
-20
0
Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici
Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici
Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24
MonoD
MonoNo D
Combo Con D
Combo Senza D
% d
i so
spen
sio
ne
% d
i so
spen
sio
ne
-49
-62
-73
Associare farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico in termini di tempo di picco e di durata d’azione
Associare farmaci che hanno meccanismi d’azione diversi, ma complementari
L’efficacia antiipertensiva dell’associazione deve essere superiore all’ efficacia di ciascun singolo componente (effetto additivo o di potenziamento)
L’associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati
L’associazione deve minimizzare gli effetti collaterali indesiderati
Criteri per l’associazione di farmaci antiipertensivi
Rationale for calcium antagonist/ACE-Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapyinhibitor combination therapy
• Complementary mechanisms of action– ACE-inhibitors
– attenuate vasoconstriction through reduction of the effect of angiotensin II and augmentation of the vasodilatory kinins
– Calcium antagonists – attenuate the transmembrane flux of calcium through the inhibition of
calcium-mediated electromechanical coupling in contractive tissue in response to numerous stimuli
• Additive mechanisms of action
− Both classes of drugs facilitate salt and water excretion by the kidney through different mechanisms
– ACE-inhibitors restore the renal-adrenal response to salt loading
– calcium-antagonists possess intrinsic natriuretic properties
Rationale for calcium antagonist/ACE-Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapyinhibitor combination therapy
• Reduction of side effects– ACE-inhibitors may
– reduce the stimulation of the sympathetic system operated by calcium antagonist
– reduce the vasodilatory oedema that occurs with dihydropyridine calcium antagonist, relaxing the postcapillary vessels (venules), thus reducing the increased intracapillary pressure
• Synergistic effect on target organ damage– Both drugs reduce
– left ventricular hypertrophy – vascular organ damage– proteinuria
Meccanismi della formazione dell’edema con CAe della riduzione con la terapia d’associazione
Meccanismi della formazione dell’edema con CAe della riduzione con la terapia d’associazione
Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27
a
Aumento della resistenza
vascolare perifericaPressione capillare elevata ma compensata
Aumento della resistenza vascolare periferica
Edema periferico minimo
Riduzionedella resistenza
vascolare perifericaPressione capillare elevata e scompensata
Aumento della resistenza vascolare periferica
Edema periferico significativo
b
c
Aumento della pressione capillare
Riduzionedella resistenza
vascolare perifericaPressione capillare ridotta
Riduzione della resistenza vascolare periferica
Edema periferico minimoRiduzione della pressione capillare
Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina
Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina
Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29
Paz
ien
ti (
%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Placebo 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg
Olm Amlo Olm/Amlo
*
*p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die
At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBsACEIs than with CCBs
A Metaregression analysisA Metaregression analysis
At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBsACEIs than with CCBs
A Metaregression analysisA Metaregression analysis
Verdecchia P, et alHypertension 2005 Verdecchia P, et al
Hypertension 2005
At any level of BP reduction, protection from stroke is greater At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIswith CCBs than with ACEIsA Metaregression analysisA Metaregression analysis
At any level of BP reduction, protection from stroke is greater At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIswith CCBs than with ACEIsA Metaregression analysisA Metaregression analysis
Verdecchia P, et alHypertension 2005 Verdecchia P, et al
Hypertension 2005
Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV
Pazienti (%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ipertensione
Età ≥ 55 anni
Maschi
Microalbuminuria/proteinuria
Fumo
Familiarità per coronaropatia
Plasma TC:HDL-C ≥ 6
Diabete di tipo 2
Anomalie all’ECG
IVS
Eventi cerebrovascolari
pregressi
Malattie vascolari periferiche
84
77
61
30
27
24
24
14
13
11
6
100
Fattori di rischio cardiovascolare
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hgor < 130/80 mm Hg in Patients with Diabetes
Treatment
amlodipine 5-10 mg
perindopril 4-8 mg
atenolol 50-100 mg
bendroflumethiazide-K
1.25-2.5 mg
19.257 patients
randomized
add add
Oral communication. ACC Congress. March 2005.
Effect on Blood Pressure
–- amlodipine / perindopril
YearsYears
180180
BaselineBaseline 11 22 33 44 55
Blood pressure(mm Hg)
5.55.5
— atenolol / thiazide
0.50.5 1.51.5 2.52.5 3.53.5 4.54.5
163.9
136.3
94.5
78.4
164.1
94.8 77.1
135.5
Oral communication. ACC Congress. March 2005.
160160
140140
120120
100100
8080
6060
4040
2020
2.9
mm Hg
1.7
mm Hg
Mortalità cardiovascolare
AnniAnni00
44
00 11 22 33 44 55
Risultati End-points
Eventi (%)
66
amlodipina / perindopril
RRR: 24% atenololo / diuretico 33
22
11
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
Diabetes
No diabetes
Current smoker
Non-current smoker
Obese
Non-obese
LVH
No LVH
Older (>60 years)
Younger (≤ 60 years)
Female
Male
Previous vascular disease
No previous vascular disease
Renal dysfunction
No renal dysfunction
With metabolic syndrome
Without metabolic syndrome
1,000,80 1,50
amlodipine / perindopril atenolol / thiazide
0,70 0,90
Total CV Events and Proceduresamong Subgroups
Risultati End-points
Ictus
RRR: 23%
AnniAnni00
55
00 11 22 33 44 55
Eventi (%)
66
atenololo / diuretico
44
33
22
11
Insorgenza di Diabete
amlodipina /
perindopril
RRR: 30%
AnniAnni00
77
00 11 22 33 44 55
Eventi (%)
66
atenololo / diuretico
66
55
44
33
22
11
amlodipina /
perindopril
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
AAvoiding voiding CCardiovascular Events throughardiovascular Events throughCOMCOMbination Therapy in bination Therapy in PPatients atients LILIving with ving with SSystolic ystolic HHypertensionypertension
Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5
for the ACCOMPLISH Investigators
University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine,
Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5
ACCOMPLISH: DesignACCOMPLISH: Design
Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A
*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).
14 Days14 Days Day 1Day 1 Month 1Month 1 Month 2Month 2 Year 5Year 5
ScreeningScreening
Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mgbenazepril 20 mg
Ran
dom
izati
on
Ran
dom
izati
on
Benazepril 40 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg+ HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg+ HCTZ 25 mg
Free add-on Free add-on antihypertensivantihypertensive agents*e agents*
Month 3Month 3
Free add-on Free add-on antihypertensivantihypertensive agents*e agents*
Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg
Amlodipine 10 +Amlodipine 10 +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg
Benazepril 20 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg+ HCTZ 12.5 mg
Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency
Baseline DemographicsBaseline Demographics
ACEI / HCTZN=5741 (%)
CCB / ACEI N=5721 (%)
Gender Male Female
3509 (61.1)2226 (38.8)
3436 (60.1)2283 (39.9)
Race Caucasian Black Asian Other
4789 (83.4)699 (12.2)27 (0.5)220 (3.8)
4814 (84.1)675 (11.8)
22 (0.4)208 (3.6)
Age Mean (years) < 70 ≥ ≥ 7070
68.33407 (59.3)2328 (40.6)
68.43367 (58.9)2351 (41.1)
Region Nordic countries* United States
1676 (29.2)4059 (70.7)
1677 (29.3)4042 (70.7)
*Denmark, Finland, Norway or Sweden
Systolic Blood Pressure Over TimeSystolic Blood Pressure Over Timem
m H
g
Month
5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075
Patients
ACEI / HCTZN=5733
CCB / ACEIN=5713
*Mean values are taken at 30 months F/U visit
129.3 mmHg
130mmHg
Difference of 0.7 mmHg p<0.05*
DBP: 71.1 DBP: 72.8
Kaplan Meier for Primary EndpointKaplan Meier for Primary EndpointC
umul
ativ
e ev
ent
rate
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
20% Risk Reduction
Time to 1st CV morbidity/mortality (days)
p = 0
ACEI / HCTZ
CCB / ACEI 650
526
.0002
0.50.5 1.01.0 2.02.0
Primary Endpoint and ComponentsPrimary Endpoint and Components
Composite CV mortality/morbidityComposite CV mortality/morbidity
Cardiovascular mortalityCardiovascular mortality
Non-fatal MINon-fatal MI
Non-fatal strokeNon-fatal stroke
Hospitalization for unstable anginaHospitalization for unstable angina
Coronary revascularization procedureCoronary revascularization procedure
Resuscitated sudden deathResuscitated sudden death
Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008
(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio
(95%)(95%)
Favors CCB / ACEI
Favors ACEI / HCTZ
0.80 (0.72–0.90)0.80 (0.72–0.90)
0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06)
0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05)
0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13)
0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11)
0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99)
1.75 (0.73-4.17)1.75 (0.73-4.17)
Primary and Other EndpointsPrimary and Other Endpoints
Composite CV mortality/morbidityComposite CV mortality/morbidity
Primary w/o revascularizationPrimary w/o revascularization
Hard CV endpointHard CV endpoint
(CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)(CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)
All cause mortalityAll cause mortality
Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008
(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio
(95%)(95%)
0.80 (0.72–0.90)0.80 (0.72–0.90)
0.79 (0.68–0.92)0.79 (0.68–0.92)
0.80 (0.68–0.94)0.80 (0.68–0.94)
0.90 (0.75–1.08)0.90 (0.75–1.08)
0.50.5 1.01.0 2.02.0
Favors CCB / ACEI
Favors ACEI / HCTZ
Enalapril/Enalapril/LercanidipineLercanidipine
• A highly lipophilic drug
• Favorable membrane-controlled kinetics
• Gradual onset of the vasodilation
• Long duration of antihypertensive action
• Reduces progression of atherosclerotic lesion through a reduction of the expression and activity of metalloproteinasis and oxidative stress
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Long-term percentage of normalised patients– In patients not adequately controlled
with lercanidipine monotherapy
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
E/L 20/10 (n = 186)
E/L 10/10 mg (n = 221) E/L 20/10 mg (n = 133)
DBP
60
50
40
30
20
10
0
Res
pond
ers
(%)
SBP DBP SBP
4652
33 35
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Long-term percentage of normalised patients– In patients not adequately controlled
with enalapril monotherapy
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs, 67: 95-106, 2007
E/L 20/10 (n = 186)
DBP
70
60
50
40
30
20
10
0
Res
pond
ers
(%)
SBP Both
60
40 36
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM– In the elderly
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
24-hour SBP
0
-10
-20
-30
mm
Hg -8.2
*Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
24-hour DBP
-12.9* -17.9
*°§
-3.9* -6.0
* -9.2*°§
0
-5
-10
-15
-20
mm
Hg
*p < 0.001 vs placebo°p < 0.001 vs lercanidipine§p < 0.01 vs enalapril
*p < 0.001 vs placebo°p < 0.001 vs lercanidipine§p < 0.01 vs enalapril
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM– In the elderly
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
Placebo (n = 62)
160
150
140
130
120
110
SB
P (
mm
Hg)
100
95
90
85
80
75
70
65
DB
P (
mm
Hg)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hour from drug intake
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hour from drug intake
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Percentage of responders– In the elderly
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
50%
40%
30%
20%
10%
0
18% 19%
45%
Lercanidipine 10 mg(n = 62)
Enalapril 20 mg(n = 62)
E/L 20/10(n = 62)
%
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy in diabetics– Vs enalapril/HCTZ
Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192
SBP
0
-2
-4
-6
-8
-10
mm
Hg
Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)
E/L 20/10 mg (n = 69)
SBP
-6
-9.6
-7.4
-9.3
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Percentage of responders in diabetics– Vs enalapril/HCTZ
Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192
Responders
100
80
60
40
20
0
Res
pond
er r
ate
(%)
Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)
E/L 20/10 mg (n = 69)
< 130/85 mmHg
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Tolerability – In patients treated with 10/10 mg combination
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
Patients (%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
5.2
1.5
1.2
Cough
Dizziness
Vertigo
Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine
• Tolerability – In patients treated with 20/10 mg combination
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
Patients (%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
4.4Cough
2.7Headache
2.4Dizziness
1.5Peripheral oedema
1.2Flushing
La terapia dell’ipertensione è una sfida giornaliera nei nostri ambulatori.
Non esiste il farmaco che va bene a tuttiBisogna partire col passo giusto anche per
dare sicurezza al pazienteIn questa ottica le associazioni precostituire rivestono
un ruolo fondamentale.
E’ dura ma ci si può fare!!
The choice of antihypertensive The choice of antihypertensive combination therapycombination therapy
• ESH/ESC Guidelines– Antihypertensive drugs of different classes can be combined if:
• they have different and complementary mechanisms of action
• there is evidence that the antihypertensive effect of the combination is greater than that of either combination component
• the combination may have a favourable tolerance profile, the complementary mechanisms of action of the components minimizing their individual side effects
– A combination of two drugs at low doses should be preferred as the first-step treatment when
1.the initial BP is in the grade 2 or 3 range 2.the total cardiovascular risk is high or very high 3.when the achievement of lower BP targets is required
ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187
Type of event Odds Ratio 95 % CI p
Coronary heart disease
10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.75 0.64-0.860.64-0.86 <0.001 <0.001
ACEIs (0) vs CCBs (1)ACEIs (0) vs CCBs (1) 1.12 1.12 1.01-1.231.01-1.23 0.0280.028
Stroke
10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.750.75 0.63-0.900.63-0.90 0.0030.003
ACEIs (0) vs CCBs (1) ACEIs (0) vs CCBs (1) 0.860.86 0.74-0.990.74-0.99 0.0420.042
Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-inhibitors; CCBs = calcium channel blockers. inhibitors; CCBs = calcium channel blockers.
Type of event Odds Ratio 95 % CI p
Coronary heart disease
10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.75 0.64-0.860.64-0.86 <0.001 <0.001
ACEIs (0) vs CCBs (1)ACEIs (0) vs CCBs (1) 1.12 1.12 1.01-1.231.01-1.23 0.0280.028
Stroke
10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.750.75 0.63-0.900.63-0.90 0.0030.003
ACEIs (0) vs CCBs (1) ACEIs (0) vs CCBs (1) 0.860.86 0.74-0.990.74-0.99 0.0420.042
Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-inhibitors; CCBs = calcium channel blockers. inhibitors; CCBs = calcium channel blockers.
Independently from BP reduction, protection from stroke is greater Independently from BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs and protection from CHD with CCBs than with ACEIs and protection from CHD
is greater with ACEIs than with CCBsis greater with ACEIs than with CCBsA Metaregression analysisA Metaregression analysis
Independently from BP reduction, protection from stroke is greater Independently from BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs and protection from CHD with CCBs than with ACEIs and protection from CHD
is greater with ACEIs than with CCBsis greater with ACEIs than with CCBsA Metaregression analysisA Metaregression analysis
Verdecchia P, et alHypertension 2005Verdecchia P, et alHypertension 2005
Perchè la terapia di combinazione?Perchè la terapia di combinazione?• Il controllo insufficiente della pressione è una delle
principali cause dimortalità, responsabile di 7.1 milioni di mortiper anno
• 63.4% degli ipertesi non sono coscienti della loro situazione
• Circa il 45.3% sono sottotrattati
• Solo il 29.3% raggiunge valori di SBP/DBP sotto i 140/90 mmHg
The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 2003,NHANES Survey, 2005