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Fisiologia Endócrina
Argos Alves S II Medicina UFC Fortaleza
Hormônios: peptídeos ou protéicos (maioria; derivam de aminoácidos), esteroides (derivam de
colesterol) e amínicos (catecolaminas; derivam do AA tirosina).
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO HORMONAL:
Neurais x feedback (mais comuns; direto ou indireto).
Feedback negativo: alguma característica da ação hormonal, direta ou indiretamente, inibe a
secreção posterior do hormônio. Ex: eixo hipotalâmico-hipofisário, secreção de insulina.
Feedback positivo: alguma característica da ação hormonal provoca mais secreção do
hormônio. É raro. Ex: efeito do estrogênio na secreção de FSH e LH no meio do ciclo menstrual,
ocitocina e dilatação do colo do útero no parto.
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES HORMONAIS
Sensibilidade: concentração do hormônio que produz 50% da resposta máxima, que pode ser
alterada modificando o número de receptores ou a afinidade deles pelo hormônio.
Obs: os hormônios podem regular para mais ou para menos os seus próprios receptores e até
mesmo regular os receptores de outros hormônios (Ex: progesterona e receptores de
estrogênio (para menos) ou receptores de LH (para mais), T3 e receptores de TRH (para
menos).
MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL E SEGUNDOS MENSAGEIROS
Complexo hormônio receptor acoplado a proteínas efetoras por proteínas G. Proteínas
efetoras: adenililciclase e fosfolipase C. Após a ligação com as proteínas efetoras, segundos
mensageiros são produzidos (AMPc e IP3), que amplificam o sinal inicial do hormônio.
Também existem os mecanismos dos hormônios esteroides, o pela tirosina quinase (insulina e
IGF-1) e o pela guanilatociclase (PNA e NO).
Proteína G: subunidade tem ação GTPase; quando ligada ao GDP, a proteína G fica inativa,
mas quando está ligada ao GTP, a proteína G fica ativa e pode realizar sua função acopladora.
Adenililciclase: ligação de um hormônio a um receptor, acoplado à proteína Gs ou Gi, que
ativa ou inibe aadenililciclase, levando a aumento ou diminuição de AMPc. O AMPc através de
diversas de etapas que ativam a proteína quinase A, fosforila proteínas intracelulares, que irão
executar as ações fisiológicas finais. AMPc é degradado pela fosfodiesterase.
Fosfolipase C: ligação de um hormônio a um receptor e acoplamento pela proteína Gq à
fosfolipase C, que catalisa a liberação de DAG e IP3 do PIP2. O IP3 provoca liberação de Ca2+
das reservas do retículo endoplasmático. Ca2+ e DAG ativam a proteína quinase C, que
fosforila proteínas e produz as ações fisiológicas finais.
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Hormônios esteroides e tireoidianos: envolvem receptores citosólicos ou nucleares, que
iniciam a transcrição de DNA e síntese de novas proteínas. Atuam lentamente (horas).
RELAÇÕES HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIAS
Hipófise posterior (neuro-hipófise): coleção de axônios cujos corpos celulares estão no
hipotálamo. Secreta ADH e ocitocina, que são neuropeptídios produzidos no hipotálamo.
Hipófise anterior (adeno-hipófise): coleção de células endócrinas. Secreta 6 hormônios: TSH,
FSH, LH, GH, prolactina e ACTH. A maior parte do seu suprimento sanguíneo é venosa, a partir
do hipotálamo, suprido pelos vasos porta hipofisários longos e curtos. Por isso, recebem altas
concentrações de hormônios hipotalâmicos.
HORMÔNIOS DO LOBO ANTERIOR DA HIPÓFISE
TSH, FSH E LH: glicoproteínas com duas subunidades, e . As subunidades são iguais para
os 3 hormônios, enquanto que as , apesar de bastante homólogas, são diferentes, o que
confere especificidade biológica. HCG é estruturalmente relacionado com essa família.
Família do ACTH: derivados da POMC, inclui também o MSH.
Hormônio do Crescimento: Secretado durante toda a vida em padrão pulsátil,
aproximadamente a cada 2 horas, embora o maior surto de secreção ocorra 1 hora após o
início do sono. Na puberdade ocorre um grande surto secretor, estimulado pelo estrogênio nas
mulheres e testosterona nos homens. Hipoglicemia, inanição, exercícios e estresse são
estimuladores do GH.É estimulado pelo GHRH, que atua nas células somatotróficas, utilizando
o AMPc e IP3 como 2ºs mensageiros. É inibido pela somatostatina, que bloqueia a ação do
GHRH nas células somatotróficas, inibindo a geração de AMPc.
Ações do GH (diretas nos tecidos-alvo ou indiretas através de somatomedinas, as IGFs):
- Efeito diabetogênico: causa resistência à insulina e diminui a captação de glicose e sua
utilização pelos tecidos-alvo. Aumenta a lipólise no tecido adiposo. Ocorre aumento dos níveis
sanguíneos de insulina.
- Aumento da síntese protéica e do crescimento dos órgãos: aumenta a captação de AA e
estimula a síntese de DNA, RNA e proteínas.
- Aumento do crescimento linear: Nos ossos em crescimento, as placas epifisárias se alargam e
mais tecido ósseo é depositado nas extremidades dos ossos longos. Há proliferação de
condrócitos.
Deficiência de GH em crianças resulta em falha do crescimento, baixa estatura, obesidade
moderada e puberdade retardada. Pode ser tratada com reposição de GH.
Excesso de GH causa acromegalia, sendo comumente associado a um adenoma de hipófise.
Antes da puberdade, o excesso de GH provoca gigantismo, devido à estimulação hormonal
intensa das placas epifisárias. Após a puberdade, há aumento do periósteo, do tamanho dos
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órgãos, das mãos, pés e língua, características faciais rudes, resistência à insulina e intolerância
à glicose. É tratada com análogos da somatostatina (ex: octreotídeo).
Prolactina: Sintetizada pelas células lactotróficas. TRH, gravidez (estrogênio), amamentação e
TRH estimulam a secreção de prolactina, enquanto dopamina (uma catecolamina),
bromocriptina (agonista dopaminérgico), prolactina e somatostatina inibem a secreção de
prolactina. A dopamina é principalmente sintetizada pelos neurônios dopaminérgicos dohipotálamo, mas também pode ser secretada por neurônios dopaminérgicos do lobo posterior
da hipófise ou células não-lactotróficas da hipófise anterior.
Ações da prolactina:
- Desenvolvimento das mamas: proliferação e ramificação dos ductos mamárias na puberdade;
crescimento e desenvolvimento dos alvéolos mamários na gravidez.
- Produção de leite: Induz a síntese de lactose, caseína e lipídeos do leite. Obs: os elevados
níveis de estrogênio e progesterona durante a gravidez dessensibilizam os receptores de
prolactina na mama e bloqueiam a ação desse hormônio, o que muda no parto.
- Inibição da ovulação: Inibe a síntese e a liberação do GnRH.
Deficiência de prolactina: destruição do lobo anterior da hipófise ou das células lactotróficas.
Excesso de prolactina: destruição do hipotálamo, interrupção do eixo hipotalâmico-hipofisário
ou prolactinomas, causando galactorréia e infertilidade. Tratamento: bromocriptina
HORMÔNIOS DO LOBO POSTERIOR DA HIPÓFISE
ADH e ocitocina são neuropeptídios sintetizados nos corpos celulares de neurônios
hipotalâmicos e secretados pelas terminações nervosas na hipófise posterior.
Síntese e secreção de ADH e ocitocina:
- ADH: corpos celulares nos núcleos supra-ópticos do hipotálamo. Pró-hormônios (pró-
pressofisina) são acondicionados em grânulos secretores com a neurofisina-2 (proteínas
carreadoras). Após clivagens proteolíticas, pró-pressofisina é convertida em ADH. Quando um
potencial de ação é transmitido do corpo celular para o axônio e daí para as terminações
nervosas na hipófise posterior, que são despolarizadas. O Ca2+ entra, provocando exocitose
dos grânulos secretores.
- Ocitocina: corpos celulares nos núcleos paraventriculares. Pró-hormônios são as pró-oxifisina
e os grânulos contém neurofisina-1.
Hormônio Antidiurético
Regulação da osmolaridade dos líquidos corporais. Atua nas células principais da porção
terminal do túbulo distal e ductos coletores, aumentando a reabsorção de água.
Alteração na osmolaridade do soro é percebida pelos osmorreceptores do hipotálamo
anterior, estimulando ou inibindo a secreção de ADH.
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A hipovolemia provoca uma queda na PA, que é percebida pelos barorreceptores no átrio
esquerdo, na artéria carótida e no arco aórtico. Essa informação é transmitida pelo nervo vago
ao hipotálamo, estimulando a secreção de ADH.
Dor, náusea, hipoglicemia e algumas drogas (nicotina, opiáceos e agentes antineoplásicos)
estimulam a secreção de ADH, enquanto etanol, agonistas -adrenérgicos e o PNA inibem.
O ADH também provoca a contração do músculo liso vascular, constrição das arteríolas e
aumento da resistência periférica total através do receptor V1, que é acoplado à fosfolipase C
por uma proteína Gq e tem como 2º mensageiro o IP3/Ca2+.
Diabetes insípido central (ou neurogênico): falha na liberação de ADH pela hipófise posterior,
provocando grande volume de urina diluída e liquídos corpóreos concentrados. Tratado com
análogo do ADH, o dDAVP (desmopressina).
Diabetes insípido nefrogênico: células principais do ducto coletor não respondem ao ADH
devido a um defeito no receptor V2, na proteína Gs ou na adenilato-ciclase. Níveis elevados
por conta da estimulação da osmolaridade do soro aumentada. Tratado com diuréticostiazídicos, que inibem a reabsorção de Na+ na porção inicial do túbulo distal, diminuem a FG e
provocam contração secundária do LEC (por conta da maior secreção de Na+), o que aumenta
a reabsorção proximal de solutos e de água.
Síndrome do ADH inapropriado: ADH secretado em excesso por um local autônomo (ex:
carcinoma de células em grão de aveia do pulmão), provocando excesso de reabsorção de
água e diluição dos líquidos corporais. A urina é inapropriadamente concentrada. É tratada
com um antagonista do ADH, como a demeclociclina ou com restrição de água.
Ocitocina
Secreção de ocitocina estimulada pela amamentação; visão, som ou olfato da criança; e adilatação do colo uterino. Durante a amamentação, receptores sensoriais no mamilo
transmitem impulsos à medula espinhal por meio de neurônios aferentes. Essa informação
sobe no feixe espino-talâmico para o tronco encefálico e, finalmente, para os núcleos
paraventriculares do hipotálamo, estimulando a liberação de ocitocina pelas terminações
nervosas na hipófise posterior.
Ocitocina provoca contração uterina, sendo importante na indução do trabalho do parto e na
redução do sangramento pós-parto.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Hormônios T3 (mais ativo) e T4 (maior secreção). Nos tecidos-alvo há conversão de T4 em
T3pela 5-iodase, que remove um átomo de iodo.
São sintetizados pelas células epiteliais foliculares da tireóide. Na luz do folículo há os colóides,
que consistem em hormônios tireoidianos recém sintetizados unidos à tireoglobulina.
Etapas da síntese dos hormônios:
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1) Síntese de tireoglobulina (com tirosina) e eliminação para a luz folicular
2) Bomba de I-
Níveis baixos de I- estimulam a bomba, que aumenta sua atividade para compensar a
deficiência. Altos níveis de I- inibem a bomba (efeito de Wolff-Chaikoff).
3) Oxidação de I- para I2
Peroxidase catalisa essa oxidação. Inibida pelo propiltiouracil (PTU), que bloqueia a síntese dos
hormônios tireoidianos. Tratamento eficaz para hipertireoidismo.
4) Organificaçãodo do I2 em MIT e DIT
Reação também catalisada pela peroxidase. Forma monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina
(DIT).
5) Reação de acoplamento do MIT e do DIT em T3 e T4
Duas moléculas de DIT se combinam para formar T4 (mais rápido), enquanto que umamolécula de DIT e uma de MIT se combinam para formar T3.
6) Endocitose da tireoglobulina (com T3, T4 e restos de MIT e DIT)
7) Hidrólise de T4 e T3; T4 e T3 entram na circulação
Proteases lisossomais hidrolisam as ligações peptídicas liberando T3, T4, DIT e MIT.
8) Desiodação dos MIT e DIT residuais; Reciclagem do I- e da tirosina pela desiodase
A maior parte do T3 e T4 circula ligada à globulina ligante de tiroxina (TBG). Pequenas
quantidades circulam ligadas à pré-albumina ligante de T4 e à albumina. Quantidade ainda
menor circula na forma livre (fisiologicamente ativa).
Obs: O estrogênio na gravidez inibe a degradação hepática da TBG, diminuindo os níveis de
hormônio livre o que, por feedback negativo, aumenta os níveis totais de T3 e T4.
Regulação da secreção dos hormônios tireoidianos
TRH: secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. Atua nas células tireotróficas
da hipófise anterior, estimulando a secreção de TSH. Também estimula a secreção de
prolactina.
TSH: regula o crescimento da tireóide (efeito trófico) e a secreção dos hormônios tireoidianos,
que inibem a secreção de TSH por dessensibilizarem os receptores de TRH nas células
tireotróficas. TSH se liga a um receptor de membrana, que é acoplado à adenilatociclase por
uma proteína Gs, que gera AMPc (2º mensageiro do TSH).
Obs: Doença de Graves é uma forma comum de hipertireoidismo causada por elevados níveis
circulantes de imunoglobulinas estimulantes da tireoide, que são anticorpos contra o receptor
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de TSH. Elas provocam aumento dos níveis circulantes dos hormônios tireoidianos, que
diminuem os níveis de TSH por feedback negativo.
Ações dos hormônios tireoidianos
Promovem a formação do osso (sinergicamente com o GH e as somatomedinas), aumentam a
taxa metabólica basal (BMR), a produção de calor e o consumo de oxigênio, além de alteraremos sistemas cardiovascular e respiratório, aumentando o fluxo sanguíneo e a entrega de
oxigênio aos tecidos. Aumentam a absorção de glicose pelo TGI e potencializam os efeitos de
outros hormônios sobre a gliconeogênese, a lipólise e a proteólise. Têm efeito geral catabólico.
Induzem a síntese de miosina cardíaca e da Ca2+ ATPase no retículo sarcoplasmático. No
período perinatal, são essenciais para a maturação normal do SNC.
Obs: Gravidez, jejum, estresse, falência hepática/renal e bloqueadores -adrenérgicos
diminuem a conversão de T4 em T3. A obesidade aumenta a conversão de T4 em T3.
Proteínas sintetizadas sob comando dos hormônios tireoidianos: Na+-K+ATPase (aumenta
consumo de oxigênio, a BMR e produção de calor), proteínas de transporte, receptores 1-adrenérgicos (aumentam a frequência e a contratilidade cardíaca), enzimas lisossomais e
proteolíticas, proteínas estruturais.
Hipertireoidismo
Forma mais comum: doenças de Graves. Outras causas são neoplasias de tireoide, excessiva
produção de TRH ou TSH e administração de quantidades excessivas de hormônios
tireoidianos exógenos.
Sintomas: perda de peso; ingesta alimentar aumentada por conta do aumento da taxa
metabólica; excessiva produção de calor e sudorese secundária, pelo consumo aumentado de
oxigênio; alta frequência cardíaca;respiração ofegante ao esforço; tremor; nervosismo efraqueza devido aos efeitos sobre o SNC dos hormônios tireoidianos. Provoca bócio.
Tratamento: drogas como PTU, remoção cirúrgica da tireoide ou ablação com iodo-132.
Hipotireoidismo
Causa mais comum: destruição auto-imune da tireoide (tireoidite de Hashimoto), na qual
anticorpos podem francamente destruir a glândula ou bloquear a síntese dos hormônios
tireoidianos. Outras causas são a remoção cirúrgica no tratamento do hipertireoidismo,
insuficiência hipotalâmica ou hipofisária e deficiência de I-.
Sintomas: taxa metabólica diminuída e ganho de peso sem ingestão alimentar aumentada;diminuição da produção de calor e intolerância ao frio; frequência cardíaca diminuída;
lentificação dos movimentos, fala arrastada, atividade mental diminuída, letargia e sonolência;
edema periorbital; constipação; perda de cabelo e disfunção menstrual. Em alguns casos
ocorre mixedema (filtração aumentada de líquido para fora dos capilares e edema devido ao
acumulo de mucopolissacarídeos osmoticamente ativos no líquido intersticial). No período
perinatal, o hipotireoidismo não tratado prova cretinismo.
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Tratamento: reposição hormonal (geralmente T4, que se converte em T3 nos tecidos-alvo).
CÓRTEX E MEDULA ADRENAL
Medula adrenal: mais interna, ocupa aproximadamente 20% do tecido. Tem origem
neuroectodérmica e secreta as catecolaminas epinefrina e norepinefrina.
Córtex adrenal: Origem mesodérmica, com 3 camadas distintas (zona reticular, zona
fascicular e zona glomerular). A reticular, mais interna, s ecreta androgênios adrenais
(desidroepiandrosterona DHEA e androstenediona ). A fascicular, intermediária, secreta
glicocorticoides (cortisol). A glomerular, mais externa, secreta mineralocorticoides
(aldosterona).