Download - 4.- Interacciones-fármaco-receptor
INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR
- UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
- RELACIONES DOSIS-EFECTO
ORIGEN DEL CONCEPTO DE RECEPTOR
John Langley (1875) :
Curare bloqueaba la contractilidad muscular inducida por nicotina “Sustancia receptiva”
Paul Ehrlich (1900) : Capacidad de la célula para fijar toxinas y antitoxinas (balas mágicas)
“Corpora non agunt nisi fixata” Receptor
1 º Quimioterápico: Salvarsan
Teoría de los receptores Identificación de subtipos de receptores basados en las respuestas farmacológicas
Alfred J. Clark (1930) : Relación entre la concentración de fármaco y efecto biológico
Sir Henry Dale (1914) : distinción entre receptores nicotínicosy muscarínicos de acetilcolina.
Raymond P. Ahlquist (1948): receptores adrenérgicos α y β.
Black (1970): receptores H1, H2.
Identificación actual de receptores: por técnicas de clonación, receptores huérfanos
RECEPTORES
-Son macromoléculas celulares (de naturaleza protéica) que fijan un fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a unarespuesta. Son los encargados de la señalización química entre lascélulas y dentro de ellas.
-Determinan la especificidad de los fármacos. La especificidad esrecíproca : cada tipo de fármacos se une sólo a determinadas moléculasdiana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos.
Tipos de dianas para la unión de los fármacos
a) Receptor de membrana
b) Canales ionicos
c) Enzimas
d) Transportadores
IUPHAR
1) Interacción fármaco-receptor: curvasconcentración-unión (Agonistas y antagonistas)
2) Interacción fármaco-receptor: Curvas deconcentración- respuesta
2.1. Efecto de un agonista
2.2. Antagonismo competitivo
2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia)
Respuesta
Ausencia de Respuesta
Propiedades de la unión
- saturable
- específica
- alta afinidad (10 -9 M, 1 nM )
- reversible (estabilizada por enlaces iónicos)
Respuesta
Ausencia de Respuesta
Receptor Agonist-receptor interaction
Drug
action / effect
No drug action / effect
Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction
Agonist
+ =
+ =
- mismo sitio unión- reversible- superable
Propiedades
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
[ F ] + [ R ] [ B ]
F = fármaco libre
R = receptor desocupado
B = complejo fármaco-receptor
En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ]
K1/K2 = Ka
K2/K1 = Kd
Ka = [ B ] / [ F ] [ R ]
Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]
K1
K2
UNION FARMACO-RECEPTOR
Si [ Bmax ] = concentración receptores totales
[ R ] = [ Bmax ] - [ B ]
[ F ] [ R ]
[ B ]Kd =
[ F ] ([ Bmax ] - [ B ])
[ B ]Kd =
[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]
Si [ B ] = [ Bmax ] /2 [ F ] = Kd
UNIÓN FARMACO-RECEPTOR
[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]
[B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax ,y dividiendo toda la expresión por [F]
[B] Kd + [B] = Bmax [B] Kd = Bmax - [B][F] [F]
[B] Bmax 1
[F] Kd Kd= - [B]
REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD
[D] (concentration units)
Ocu
paci
ónfr
acci
onal
0.01 0.10 1.00 10.00 100.000.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kd=1kd=5
Kd=0.5
Compuestos con distinta afinidad por el mismo receptor
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Concentración de agonista
Concentración de agonistaO
cupa
ción
frac
cion
al
Ocu
paci
ón fr
acci
onal
Estudio PET de la fijación de [ 11C]-metilfenidato transportador de dopamina en cerebro humano
Voluntario sano Paciente con Parkinson
Interacción fármaco-receptor: Curvas de concentración- respuesta
Receptor Agonist-receptor interaction
Drug
action / effect
No drug action / effect
Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction
Agonist
+ =
+ =
- Eficacia: respuesta máxima que puede producir un fármaco.
- Potencia: cantidad de fármaco necesaria para producir unarespuesta. Es función de la afinidad por el receptor. (A menorpotencia, mayor probabilidad de efectos secundarios).
2) Evaluación de la respuesta farmacológica
AGONISTA PURO: Se une a un receptor y produce una respuestamáxima, similar o superior a la del ligando endógeno. E = 1
AGONISTA PARCIAL: Produce una respuesta inferior a la del agonista puro. E < 1
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. E = 0
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fija a un lugar distinto del receptor impidiendo la activación de éste. E = 0
AGONISTA INVERSO: Produce una respuesta de signo opuesto a la del agonista. E = -1
Actividad intrínseca o Eficacia es la propiedad quetienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuestao efecto farmacológico.
A
B
A
B B
Antagonismo competitivo
- mismo sitio unión
- reversible
- superable
Antagonismo no competitivo
-Distinto sitio unión
- No superable
Unión de un fármaco a su receptor
Maximunresponse
Res
pons
e (
%)
100
50
Dose
ED100ED50= KdThreshold
Teoría ocupacional: la respuesta es igual a la proporci ónde receptores ocupados.
100
Pretreated withcompetitiveantagonist(Naloxone)
HighLow
Dose of morphine
Ana
lges
ia100
50
Maximum
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco.
Fármacos agonistas y agonistas parcialesR
espo
nse
(%
)
Rec
epto
r O
cupa
tion
Concentration
Agonist
PartialAgonist
% A
umen
to d
el u
mbr
al
de d
olor
Hidromorfina Morfina
Dosis (mg)
Aspirina
Codeina
Potencia y Eficacia