MASTOCYTOSE et
ANAP ANAP ANAP ANAP
Alger 20111Alger 20111Alger 20111Alger 20111
et ALLERGIE
Martine MORISSET, MD, PhDMédecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie
CHU NANCY
DéfinitionMastocytose
• Prolifération de mastocytes– Mastocytoses cutanées pures: uniquement cutanée
– Mastocytoses systémiques: dans un ou plusieurs organes différents de la peau (+/- cutanées)
– 1 à 2/ 300.000 patients/an
Le mastocyte
• Cellule du tissu conjonctif
• Granulations cytoplasmiques métachromatiques (violet au bleu de toluidine)– Histamine
– Héparine, sérotonine…
1877, Paul Ehlirch, coloration bleu d’aniline
– Héparine, sérotonine…
– Enzymes: chymase, carboxypeptidase, tryptase(marquage tissulaire)
– Prostaglandines, leucotriènes…
– Neurotrophines: SP, VIP, Somatostatine, calcitonine, CGRP
Maintz et al. Neuropeptide blood levels correlate with mast cell load in patients with mastocytosis. Allergy2011
– Cytokines: IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, TNFα, GM-CSF, INFγ
• Cellule ubiquitaire: • derme, foie, tube digestif, péritoine, moelle
osseuse, ganglions, rate….
• MC normal: cellule ronde, noyau central • MC normal: cellule ronde, noyau central
• Mastocytose: – MC allongé (fusiforme), hypogranulé, noyau
excentré +/- encoché ou bilobé
– Expression anormale CD2, CD25
Kit: CD117
• Récepteur du SCF (Stem Cell Factor)
• Produit du proto-oncogènec-Kitsur le chromosome 4 (4q12)
• Récepteur famille des tyrosines kinases• Récepteur famille des tyrosines kinases
• Activation par SCF
→ déclenchement voie Ras-Map kinases
→ prolifération et activation mastocytaire
ex: SCFCascade transduction des Ras-MAP kinases
PTK:récepteurs tyrosine kinase
Ras
Map: mitogen activating protein
Activation et activationmastocytaire
Structure simplifiée du récepteur du SCF (Kit) ,représenté sous forme dimérique, après fixation du Stem Cell Factor
Données génétiques actuelles
• Mutation cKit V816+: non corrélée gravité• Implication Ras: mutation 3 gènes impliqués
dans contrôle protéines type RasHRAS,KRAS,etNRAS.(mutation approx 20% tumeurs humaines )(mutation approx 20% tumeurs humaines )
• MC NRAS muté +/V816+
facteur péjoratif ?• Wilson Haet al. Hematologica. 2011
Manifestations cliniques de la mastocytose
• Liées à l’infiltration des tissus par MC et libération de leurs médiateurs
• Organes atteints si mastocytose systémique:• Organes atteints si mastocytose systémique:– Peau: 90% cas– Os: 70%– Tube digestif: 80%– Plus rare: foie, rate, ganglions, poumon et coeur
Manifestations cliniques
Symptomes liés aux médiateurs MC
Symptomes liés à l’envahissement MC
Syncopes Urticaire pigmentaire
Choc anaphylactoïde Insuffisance medullaire
Diarrhée, doul. abdominales Diarrhée, malabsorption, dénutritiondénutrition
Ulcère gastro-duodénal Hépatomégalie, ascite, HTP
Céphalées Insuffisance hépato-cellulaire
Flushs Splénomégalie
Douleurs osseuses
Troubles psychiatriques ?
Lacunes osseuses
Cystites intersticielles (rare)
Signes cutanés
• Mastocytose cutanée pure ?– Biopsie osseuse (adulte ++)– Enfant : MC cutanée le plus fréquemment: doser tryptase avant …
• Mastocytose systémique avec atteinte cutanée ?– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité
– Urticaire pigmentée++– Prurit isolé, dermographisme, urticaire– Telangiectasia maculars eruptiva perstans, lichenification diffuse
erythromdermique, pachydermie lichenoïde– Lésions bulleuses
Flushs
• Paroxystiques, durée: 15 à 30 mn• Autres signes parfois associés:
– Prurit– nausées, vomissements, crampes ado. , +/- diarrhée– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– HypoTA, choc anaphylactoïde– dyspnée asthmatiforme, rhinorrhée– Palpitations, ACFA– Irritation vésicale (↑nbe miction)
• Facteurs déclenchants variés
Atteinte osseuse
• Très fréquente• Douleurs rachidiennes (tassement vertébral ++)• Radiographie:
– ostéopénie 28%– Lésions condensantes 19%– Lésions condensantes 19%– Mixtes 10%
• Os atteints: – rachis, bassin, os longs, crâne, côtes ++
• Calcémie et phosphorémie souvent normaux• Scintigraphie osseuse: hyperfixation si formes
condensantes
Atteinte thoraco-pulmonaire
• Appareil Respiratoire:– Asthme aigu lors crises ++
– Infiltration mastocytaire parenchyme pulmonaire: rare
• Atteinte cardiaque: rare– Tachycardie, ACFA
– Insuffisance cardiaque par infiltration 3 tuniques du cœur
– Perte de connaissance, souvent liée réaction anaphylactoïde
Atteinte HGE
• Hépatomégalie et/ou SMG– 40-70%
• Biopsie hépatique: infiltration MC des espaces portesportes
• Doul abdo, diarrhée, vo
• Malabsorption, trouble motilité digestive
Examens complémentaires• NFS:
• Hyperéosinophilie:10 à 40% cas
• Rarement: mastocytes circulants (leucémie à mastocytes, mastocytoses agressives)
• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-PDGFRα
• SHE ? Mastocytose associée AHNMD
• Sensibilité imatinib (Glivec®)
• Allongement TCA parfois…
Diagnostic biologique
• Dosage histamine: difficile
• Dosage tryptase sérique:– CA– CA– Mastocytose > 20 ng/l– Si > 75 mastocytose dans 100% des cas
– cKit soluble– CD25soluble reflet de la prolifération
mastocytaire
Critères Dc Mastocytose Systémique, OMS 2008
Critères Majeurs• Infiltrats multifocaux (≥ 15 MC/agrégats) à la BOM ou autre
organe(s) extracutané(s)
Critères Mineurs• 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou • 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou
>25% MC (myelogramme) immatures ou atypiques
• 2. Mutation cKit V816 MO, sang ou organe extra-cutané
• 3. MC BOM, sang ou extra-cutané CD2+ et/ou CD25+
• 4. Tryptasemiebasale > 20 ng/mL
• a MS: critère majeur et1 mineur ou≥ 3 critères mineurs
• b Tryptase: non valide si myélopysplasie clonale associée
Critéres de sévérité B et C (OMS 2008)
Critères B• 1. >30% MC infiltration (BOM) et/ou tryptase >20 ng/mL
• 2. Myelodysplasie or myeloproliferation et NFS quasi normale (critères insuffisants AHNMD (associated clonal hematologic non mastcell lineage disease))hematologic non mastcell lineage disease))
• 3. Organomégalie: hépatomegalie palpable sans ascite ou dysfonction hépatique ou adp radiologique (>2 cm), ou splénomegalie palpable sans hypersplenisme
• MS indolente: MS avec ≥ 1 critère B
• MS smouldering (“qui couve”) ≥ 2 critères B
• Agents cytoréducteurs non prescrits si MSI ou SSM
Critères C• 1. Dysfonction MO: Hb < 10 g/dL ou PNN < 1000 ou
plaquettes < 100 3/mm3
• 2. Insf hépatique, hépatomégalie, ascite et/ou HTP
• 3. Atteinte squelette: larges foyers ostéolyse ou fractures pathologiques
• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme
• 5. Dysfunction GI: malabsorption, amaigrissement, hypoalbuminémie
• ≥ 1 Critère C : MS aggressive • Agents cytoréducteurs prescrits
MS aggressive (ASM) ou leucémie à Mastocytes (MCL)
Prise en charge globale, symptomatique
• Traitement symptomatique:– Anti-H1– Cromoglycate de sodium per os : prévention de la dégranulation des
mastocytes digestifs– Biphosphonates : si ostéoporose– Puvathérapie : sédation lésions cutanées prurigineuses
• Trousse d’urgence et rédaction d’un protocole de soins et d’urgence– Adrénaline IM si détresse cardio-circulatoire (choc anaphylactoïde).
en stylo auto-injectable, Anapen®, dans toutes les pharmacies.– Beta2 mimétique(salbutamol ou terbutaline) en spray avec chambre
d’inhalation– Corticoïdesper os
Mesures hygiéno-diététiques
• Limiter les stimuli déclenchants: frictions, chocs thermiques (bains), voire exercice physique ou émotions intenses
• Eviter les piqûres d’insecteset en particulier les hyménoptères (abeille, guêpe), le contact de méduses, raie, chenilles processionnaires, les morsures de serpents, etc…
• Eviter les aliments histamino-libérateurs
Type d’aliment Aliments à éviter
Végétaux Choucroute, fraises, tomates (sauce tomate ++), épinards Viandes Charcuterie (saucisson ++), gibier faisandé, abats Poissons Fruits de mer
Fruits de mer, poissons fumés, poisson à chair rouge (thon, maquereau, saumon …), anchois, sauce nuoc man
Autres produits d’origine animale
Fromages à pâte cuite : gruyère, beaufort, gouda. Blanc d`œuf en quantité importante
Boisson
Vins (alcool)
Autres
Chocolat, aliments très épicés, abus de caféine ou thé
Médicaments classiquement contre-indiqués
• Aspirine, AINS• Codéine et dérivés morphiniques• Dextromethorphane bromhydrate (anti-tussifs sédatifs ++) • Amphétamines
• Antibiotiques histaminolibérateurs non spécifiques: Vancomycine++, polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?
• Anti-hypertenseurs : bétabloquants ++, inhibiteurs de l’enzyme de conversion
réserpine ?, hydralazine ?
• Divers : Protamine, amphotéricine B iv, Scopolamine (soins palliatif essentiellement), pilocarpine (collyre)thiamine injectable ? quinine ?, néomycine?
• Examen avec produits de contraste iodés(PCI):• Utiliser un PCI normo-osmolaire avec
prémédicationpar hydroxyzine la veille et 1 heure avant l’examen et corticothérapie ½ mg/kg j à débuter 3 jours avant l’examen.3 jours avant l’examen.
• En cas d’anesthésie locale,• Utiliser de préférence un anesthésiant de
type lidocaïne, sans conservateur ni vasoconstricteur.
Anesthésie générale et intervention chirurgicale
• Rassurer le patient et si possible, intervention «programmée»
• Prémédicationpar anti-H1 (hydroxyzine) • Température bloc, matériel (table ++) et solutés de
remplissage pas trop basse (avis spé. si CEC…) • Limiter facteurs d’irritation cutanée (adhésifs)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Protéger les points d’appui• Monitoring invasif à éviter sauf si impératif chirurgical• Antalgiques post op: éviter morphine (Sufenta ok)• Si curare, inj lente (1 mn), plutôt qu’en bolus(éviter
Atracurium et Mivacurium, histaminolibérateurs).• Si gaz narcotique, préférer parmi halogénés: Isoflurane• Adrénaline et aérosol broncho-dilatateur (prêts à l'emploi)
Cas clinique N°1
• Patiente, 35 ans• Adressée pour bilan de choc anaphylactique
• Février 2003: automédication par Surgam® et Augmentin® pour suspicion d’angine (3 semaines avant, angine traitée par même (3 semaines avant, angine traitée par même association)– 1er cp, 30 mn plus tard: palpitations, érythème
généralisé, urticaire, vomissements, diarrhée, malaise avec perte de connaissance.TA: 6/… SAMU
– Sortie avec l’ordonnance: Zyrtec®, Solupred® et… Augmentin® !!! Tout ira bien….
Cas clinique N°1
• Mastocytose cutanée diagnostiquée à 17 ans
• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine– TPO ASA serait positif à H10
• A consommé ibuprofène depuis sans réaction…
Cas clinique N°1
• ANTCD:
• Chirurgicaux:– 2 césariennes 1998 et 2002– 2 césariennes 1998 et 2002
Bouffées de chaleur, palpitations, nausées après administration Pro-dafalgan®
Cas clinique N°1
• Prick-tests pneumallergènes négatifs• PT, IDR, patch-tests
– Pénicilline G, V, A, M – Pénicilline G, V, A, M – Paracétamol– Tous les AINS négatifs
• IgE Amoxicilline, Pénicilline G négatifs
Cas clinique N°1
• Examen clinique:– Mastocytose cutanée
– Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type – Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type de crampes (environ 1 x /mois)
– ↑intensité et fréquence migraines depuis 4 ans
• Alimentation déséquilibrée (riche féculents et amines biogènes)
Cas clinique N°1
• Vidéocapsule:– Lésions aphtoides jéjunum et iléon, peu
évocatrices de mastocytose évocatrices de mastocytose (plutôt type lésions associées aux AINS ou Crohn…)
Cas clinique N°1
• Examen biologiques:– NFS, PCR normales
– Blan fonctionnel rénal, hépatique, – Blan fonctionnel rénal, hépatique, amylasémie…. RAS
– Tryptase: 120 µg/l
Cas clinique N°1
• Radiographie pulmonaire
• Echographie abdominale
• Myelogramme: RAS• Myelogramme: RAS
• BOM: non réalisée
• Etude mutation du c-Kit: V816 +
Cas clinique N°2
• Patiente 37 ans
• 1994: Césarienne. Administration Apacef®(Cefotetan)(Cefotetan)
• Choc anaphylactique grave avec arrêt cardiaque
• 1er bilan à Dijon conclu à une allergie aux Pénicillines…
Cas clinique N°2 ANTCD
• ANTCD médicaux– HTA– Insuffance rénale sur reflux vésico-utéral– 1995: traitement par Bactrim: eruption érythémateuse et
prurit des mains justifiant l’arrêt ATB.
• ANTCD chirurgicaux:– Amygdalectomie– Implant tympanique droit sur otites à répétition– Appendicecomie– Tt orthopedique sur genoux– 3 cesariennes (1er hématome retro-placentaire, 2ème
CA)
Cas clinique N°2
• Traitement actuel: – Furosemide, Flodil LP 5 mg, Sectral 200, Nisis
160 mg, Endothelon, Luteran, Alprazolam
• Prise d’aspirine: flush du visage, palpitations à la prise d’aspirine. Bouffées de chaleur lors d’émotions intenses…
• Examen clinique: RAS
Cas clinique N°2
• Prick-tests pneumallergènes négatifs• Codéine 3 mm, témoin neg: 0 mm.
• Prick-tests 3 latex et bilan curares négatifs
• PT, IDR et patch Pénicillines G, V, A, M négatifs
• PT, IDR CCéphalosporines:– Prick-test Apacef® (Cefotetan) positive 2 mm– PT Axepim® (Cefepim) douteuse– Autres Cephalosporines: négatives
Cas clinique N°2
• IgE Pénicilline G, V, Amoxicilline, ampicilline négatifs
• Tryptase basale 55,9 µg/l(N< 13,5)
Cas clinique N°2
• Biopsie peau• ↑ MC >15 MC/champ en MO, fort
grossissementgrossissement
• Myelogramme non contributif
• Histamine normale
Cas clinique N°2
• Problème de prise en charge:• IEC et Betabloquants non interrompus en
raison de l’HTA et Insuffisance rénale….raison de l’HTA et Insuffisance rénale….
• CI Céphalosporines
• Pénicillines: si nécessité de prescription, à revoir pour éventuelle accoutumance au médicament souhaité…
Cas BE. O., 44 ans
• Choc anaphylactique grade 3 avec perte de connaissance après piqûre de guêpe
• Réanimation compliquée d’une pneumopathie d’inhalation
Antécédents:Antécédents:
• Malaises avec bouffées de chaleur, douleurs abdominales à l’ingestion de quantités très modérées d’alcool
• Examen clinique: – Mastocytose cutanée évoluant depuis 15 ans
– Alopécie
Cas BE. O., 44 ans
• Tryptase basale: 2,89 µg/l
• Myélogrammeet echo. Abdo. normaux
• Etude cKit: mutation codon V816
• IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml • IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml (+15 j/choc)
• IgE guêpe 1,83 KU/l
• TAB positif au venin de guêpe
• Rush venin Guêpe bien toléré sous Anti-H1
• Aucun incident avec 2 ans de recul
Hymenoptères et Mastocytose
• Intérêt TAB
• Anaphylaxie hyménoptères et mastocytose systémique, si IgE venin négatifs.systémique, si IgE venin négatifs.
• Indication désensibilisation si TAB +– González-de-Olano et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010
• Homme 45 ans, anaphylaxie pre-léthale après piqûre abeille
• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie
K. Kontou-Fili, Allergy 2008: 63:376-8
• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie basale, infiltration mastocytaire médullaire
• Réactions allergiques répétées en cours désensibilisation
Mr GI. Y, 29 ans,Ile de la Réunion
Histoire de la maladie :
• 1996-97: 1er AO visage et • 1996-97: 1er AO visage et laryngé après consommation d’un nid de larves de guêpe.
• Réactions aux piqûres de guêpe locorégionales, sans particularité
• 1999: 1er UA généralisée, 30 mn après pain et fromage
• 2000: Rhinite par allergie aux acariens.– Désensibilisation SC mal tolérée (Quincke).
– Relai par voie sublinguale arrêtée en 2004.
• 2002, urticaire généralisée après consommation pain suivie d’effortpain suivie d’effort
• 2004 : UA, malaise, tbles visuels et bradycardie. 30 mn après macatia et crème à la vanille .– Traitement: Adrénaline et corticoïde
• Depuis 2004: plusieurs épisodes urticaire après consommation de croissant, pain, biscuits… suivie d’effort (ex. marche rapide)
• Mars 2007 : premières lésions cutanées
• Diagnostic Mastocytose cutanée en 2009
• 1er bilan à Nice:
• IgE totales à 4000kU/L.
• Biopsie OM: pas de signe en faveur MS
• Avril 2010, choc anaphylactique 30 min après panini jambon-fromage + cocktail (Red Bull, rhum, jus de citron, sirop grenadine et menthe), en boîte de nuit.
• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.
• Tt: Adrénaline, Solumédrol, remplissage IV
• Tryptase sérique: 66,6 µg/L.
• Examen clinique : • Urticaire pigmentée fixe tronc et cuisses
• EFR : normale• TDM thoraco-abdomino-pelviensans particularité.
• Ostéodensitométrienormale
• Myelogramme: rares mastocytes hypogranulés et fusiformes
• BOM: absence infiltration tumorale
• Tryptase sérique à 18,2 µg/L• Etude C-kit : mutation V816 positive
• NFS, hémostase, CH50, C3 et C4 normaux
• ionogramme, bilan hépatique et rénal normaux
Bilan allergologique
• Prick tests D. Pté3; Blomia Tropicalis 3; blatte 3,5 mm ;
• IgE D. Pte etB.Tropicalis. > 100 kU/L• IgE Der p1 27,20 kU/L et Der p 2 18 kU/L
• Der p10 : 3,44 kU/L ; crevette rPen a1 0,40 kU/L
• IDR nég. venins guêpe Vespula et abeille
• PT extrait commercial farine blé négatif
• PT farine blé native 3 ; gluten 3,5 mm
• Fruits de mer : crevette 4; crabe et huître 2 mm
• Céréales cuites :
• Avoine, épeautre 4 mm ; blé et seigle 5; orge 3 mm ; riz et maïs 1,5 mm
• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS
• PT Red Bull Energy & Shot, orange négatif.
• IgE blé 0,2 kU/L, IgE gluten 0,66 kU/L
• IgE rTri a19 (ω5 gliadine) 4,29 kU/L
• IgE totales augmentées à 3170 UI/mL
Diagnostic
• Anaphylaxie farine de blé induite par l’effort
• Anaphylaxie larve de guêpe par allergie • Anaphylaxie larve de guêpe par allergie croisée acariens via tropomyosine
• Mastocytose systémique indolente ?