Download - 5.Absorpsi-metabolisme
-
ABSORPSI & METABOLISME
OBAT
-
Absorpsi obat
-
Absorpsi Obat Jalur utama : saluran pencernaan.
Faktor yang mempengaruhi :
1. Bentuk sediaan :
Larutan > Disperse > Solid. Ukuran partikel >, Absorspsi>>
Eksipien : Semakin kompleks Liberasi
-
2. Sifat fisika kimia Obat :
Partisi Lemak/air & Sifat asam-basa
Prinsip utama
Bentuk yang lebih mudah terserap :
- Lipofil
- Bentuk tak terion
Lebih mudah melewati membran transportasi keluar masuk sel.
-
Membran sel Terdiri dari :
- PhosphoLipid Bilayer
-
Membran sel - Protein integral
Dapat memfasilitasi molekul tertentu untuk ditransport ke dalam sel facilitated transport dengan carrier. Misal molekul gula, senyawa yang berukuran kecil.
-
Transport Via Membran 1. Difusi pasif
Dapat menembus lapisan lemak.
Ukuran molekul kecil. Oksigen, CO2, etanol. Mengikuti gradien konsentrasi Konsentrasi tinggi rendah.
Faktor : kosentrasi dan kelarutan dalam lemak.
-
Transport ViaMembran 2. Osmosis
Difusi air melalui lapisan semipermeabel membran.
Melawan gradien konsentrasi (solut).
Hipotonis Hipertonis.
-
Contoh obat
-
Transport ViaMembran 3.Difusi terfasilitasi
Senyawa non-lipofil, berukuran cukup besar,
seperti gula dan asam
amino.
Ditransport menggunakan bantuan protein carrier
Melawan gradien konsentrasi.
-
Transport Via Membran 4.Active transport
Via Pump channel. Untuk ion, senyawa tidak larut
lemak , air.
Misalnya pompa K+ dan Na+, pompa H+
Dapat melawan gradien konsentrasi, memerlukan
energi (ATP), melibatkan
reseptor untuk membuka
pompa.
-
Transport ViaMembran Endositosis dan Eksositosis.
Untuk molekul besar dan proses pembuangan
organel sel yang mati.
Pada sel darah putih : untuk melahap virus/bakter fagositosis.
-
Koefisien Partisi Perbandingan kelarutan dalam lemak/ air. Semakin
besar semakin larut lemak.
Obat-obat anestesi mempengaruhi efek. Misal tiopental :100 onset cepat, durasi singkat.
-
Asam-Basa Sebagian besar obat bersifat asam/basa lemah.
Saluran cerna mempunyai pH yang bervariasi : mulut lambung usus.
-
Asam lemah Asam salisilat, asetosal, fenobarbital, benzoat, fenol.
AH A- + H+
APA YANG TERJADI DI LAMBUNG ? (pH = 1-2)
APA YANG TERJADI DI USUS ? (pH = 6-8)
-
Asam lemah
-
Basa lemah Amin aromatik, asetanilid, kafein, kuinin.
BH- B + H+
APA YANG TERJADI DI LAMBUNG ? (pH = 1-2)
APA YANG TERJADI DI USUS ? (pH = 6-8)
-
Basa lemah
-
pH, pKa
Asam lemah
pKa = pH + Log Ci/ Cu
Basa lemah
pKa = pH + Log Cu/ Ci
Ci = bentuk terion
Cu = bentuk tak terion
-
Absorpsi obat
-
Faktor lain absorpsi obat Misal aspirin : Asam lemah. Dapat diabsorpsi di
lambung. Tapi absorpsi maksimum di usus. ????
Faktor lain : banyaknya pembuluh darah pada tempat absorpsi. Misal sublingual
-
Absorpsi obat : Mata, paru, kulit Mata :
o Absorpsi melalui membran konjungtiva dan kornea.
o Tergantung derajat ionisasi dan koefisien partisi obat.
o Asam basa lemah tergantung pH o Pada umumnya sediaan mata didapar.
Paru o Epitel paru penuh pembuluh darah, absorpsi cepat.
o Faktor : ukuran partikel dan kadar obat, koefisien partisi dan aliran darah.
Kulit : o Pada umumnya tujuan terapi : efek lokal.
o Efek tergantung kelarutan obat dalam lemak menembus membran kulit.
-
BIOAVAILABILITY administering drugs by different routes different
bioavailability.
Bioavailability : fraction of a drug administered that gains access to the systemic circulation in an
unchanged form.
standard of comparison : Intravena (IV) dose.
-
Bioequivalent drugs have the same bioavailability (i.e., the same
AUC) : bioequivalent.
Tapi biovailabilitas hanya menunjukkan konsentrasi plasma obat Bioequivalent therapeutic equivalents (comparable efficacy and safety).
(???)
-
Faktor lain Factors that can affect bioavailability include
metabolism, lipid solubility of the drug, chemical
stability of the drug (e.g., penicillin G is unstable at
gastric pH), and the nature of the drug formulation
(i.e., particle size, salt form, presence of inert
binders, etc.).
-
METABOLISME
-
Metabolisme Metabolisme : Merubah Senyawa :
Agak NON-POLAR POLAR ekskresi
Mengapa harus POLAR ??
Bagaimana dengan senyawa Non Polar dan Polar?
-
Metabolisme The chemical modification of xenobiotics in the
body is called biotransformation, metabolism, or
metabolic clearance.
Enzymes involved in metabolism are either membrane bound (e.g., endoplasmic reticulum
and mitochondria) or freely soluble within the
cytosol.
\
-
Metabolisme Obat
-
Bioaktivasi Aktif setelah dimetabolisme oleh tubuh metabolit
bersifat aktif.
Contoh : fenasetin dan asetanilid asetaminofen.
Obat dan metabolit memiliki efek berbeda. iproniazid (saraf ) N-dealkilasi Isoniazid (anti-TBC)
-
Bioaktivasi
-
Faktor Metabolisme 1. Keturunan dan genetik : Ras / etnis
2. Perbedaan spesies atau varietas
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Interaksi dengan obat lain
6. Faktor lain : diet, kondisi nutrisi, gangguan
hormonal, keadaan biologis atau patologis.
-
Faktor Metabolisme 1. Keturunan dan genetik : Ras / etnis
Asetilasi Jepang Vs Eropa
Pengaruh pada : waktu paruh.
Contoh : Isoniazid
2. Perbedaan spesies atau varietas perbedaaan metabolisme manusia Vs Kelinci , Tikus, Kera
mengapa ini penting?
3. Perbedaan jenis kelamin
Pada manusia belum banyak data. ??
-
4. Umur Bayi dan balita : Ketersediaan enzim masih belum
sempurna rentan Dosis pada bayi dan balita dikurangi, atau bahkan
tidak boleh digunakan.
Contoh penting : Kloramfenikol. o Sindrom bayi kelabu (enzim glukonil transferase
o Penumpukan bilirubin
-
5. Interaksi obat Menghambat enzim metabolisme : Apa efeknya terhadap obat lain tsb?
Contoh :
Kloramfenikol Vs Sulfonamida
Fenilbutazon Vs S-Warfarin pendarahan hebat
Menginduksi enzim metabolisme : Contoh :
Fenobarbital Vs Warfarin
Fenobarbital Vs Kontrasepsi oral
Fenobarbital Vs parasetamol (kecepatan metabolisme dan toksisitas)
-
Dimana metabolisme terjadi?
Apakah first pass metabolisme ?
Apakah siklus enterohepatik?
-
Dimana metabolisme terjadi?
-
Organ utama : HATI
First pass effect
-
Organ utama : HATI
Siklus enterohepatik
-
Metabolisme
-
Phase I Enzymatic oxidation in the liver is one of the most
important processes in the disposition of
xenobiotics.
For most drugs, oxidative biotransformation is performed primarily by the mixedfunction oxidase
enzyme system in endoplasmic reticulum of the liver Cytochromes P450 (CYP 450) are a superfamily of heme-containing enzymes.
More than 20 different human CYP isoforms, over 50 percent drugs are metabolically cleared primarily
by CYPs.
-
Sitokrom p450
-
Phase I Reduction and hydrolysis reactions play subordinate
roles in xenobiotic metabolism compared to
oxidation reactions.
The net result of phase I reactions is the more polar, less lipid-soluble metabolites eliminated via the kidneys
-
Structure Metabolisme Relationship
The structures most prone to oxidation are N-methyl groups, aromatic rings, the terminal positions of
alkyl chains.
Nitro and carbonyl groups are prone to reduction by reductases.
Amides and esters are prone to hydrolysis by esterases.
-
Oksidasi
-
Oksidasi
-
Reduksi
-
Hidrolisis
-
Phase II Conjugation
These are conjugation reactions whereby a polar molecule is attached to a suitable polar 'handle'
which is either already present on the drug or has been placed there by a phase I reaction OH, COOH, NH2, and SH
Result : increased polarity, thus increasing its excretion rate in urine or bile even further.
-
Phase II Conjugation
Polar molecule attached : Glucuronide conjugation and sulfate conjugation are the major phase II
conjugation pathways and are enzymatically
mediated by uridine diphosphoglucuronosyl
transferase and sulfotransferase
-
Phenols, alcohols, and amines form O- or Af-glucuronides by reaction with UDPglucose.
Enzymatically mediated by uridine diphosphoglucuronosyl transferase
Glucuronides
-
Sulfates Enzymatically mediated by sulfotransferase
Some steroids can react with sulfates.
-
Glutathione Phenols, epoxides, and halides can react with the
tripeptide glutathione mercapturic acids .