![Page 1: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/1.jpg)
A bikalutamid polimorf A bikalutamid polimorf mmódosulatváltozásainak ódosulatváltozásainak
vizsgálatavizsgálata
IV. Doktoráns KonferenciaIV. Doktoráns Konferencia
BME, BME, BudapestBudapest, 2007.02.07., 2007.02.07.
Német ZoltánNémet Zoltán
Témavezetők:Témavezetők:
Demeter ÁdámDemeter Ádám, Richter Gedeon nyrt, Hatóanyag , Richter Gedeon nyrt, Hatóanyag Morfológiai OsztályMorfológiai Osztály
Sztatisz JaniszSztatisz Janisz, BME, Szervetlen és Analitikai Kémia , BME, Szervetlen és Analitikai Kémia TanszékTanszék
![Page 2: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/2.jpg)
PolimorfiaPolimorfia
amorf amorf
![Page 3: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/3.jpg)
Az amorf forma jellemzőiAz amorf forma jellemzői• Jobb oldhatóság jobb biológiai
hasznosulás
kisebb dózis
DE• Rosszabb fizikai és kémiai stabilitás!
amorf kristályos
![Page 4: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/4.jpg)
BikalutamidBikalutamid
I-es módosulat
II-es módosulat
D.R. Vega et. al, Int. J. Pharm., 328 (2007) 112-118
H. Tucker (Imperial Chemical Industries) US 4,636,505
R.J.H. Westheim (Synthon B.V.) US 2004/0063782
![Page 5: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/5.jpg)
Az amorf bAz amorf bikalutamidikalutamid DSC DSC felvfelvéételetele
191.70°C
190.58°C96.5J/g
123.94°C
114.59°C77.5J/g
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
Hea
t Flo
w (
W/g
)
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
Temperature (°C)
Sample: Bicalutamide quench cooledSize: 2.2750 mgMethod: Ramp 10K/minComment: 10 K/min 50 ml/min N2 crimped
DSCFile: AAKO 11557 45014Operator: németRun Date: 16-Aug-2006 09:21Instrument: DSC Q1000 V9.4 Build 287
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
40 50 60 70 80
57.70°C(I)0.300J/(g·°C)
56.74°C
58.12°C
60.92°C
68.31°C4.0J/g
![Page 6: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/6.jpg)
A bA bikalutamidikalutamid módosulatok módosulatok DSC felvDSC felvéételetele
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
Hea
t Flo
w (
W/g
)
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
Temperature (°C)
Bicalutamide quench cooledBicalutamide Form IIBicalutamide Form I
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
180 185 190 195 200180 185 190 195 200180 185 190 195 200
![Page 7: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/7.jpg)
Az amorf bikalutamid DSC Az amorf bikalutamid DSC felvfelvéételeitelei
-11
-9
-7
-5
-3
-1
1
Hea
t Flo
w (
W/g
)
80 100 120 140 160 180 200
Temperature (°C)
Bicalutamide qc scratchedBicalutamide qc bulkBicalutamide qc bulk ground 1'
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
150 160 170 180 190 200
165.99°C
152.59°C7.8J/g
150 160 170 180 190 200150 160 170 180 190 200
![Page 8: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/8.jpg)
AA porított porított II-es m II-es módosulat ódosulat DSC DSC felvfelvéételetele
-9
-7
-5
-3
-1
1
Hea
t Flo
w (
W/g
)
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
Temperature (°C)
Sample: Bicalutamide Form II ground 3'Size: 1.7080 mgMethod: Ramp 10 K/minComment: 10 K/min 50 ml/min N2 crimped
DSCFile: AAKO 11665 00316Operator: németRun Date: 18-Dec-2006 20:13Instrument: DSC Q1000 V9.7 Build 291
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
40 60 80 100 120 140 160 180
72.02°C
12.0J/g
176.45°C
153.42°C6.8J/g
![Page 9: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/9.jpg)
AA porított II-es forma HS-XRPD porított II-es forma HS-XRPD felvfelvéételetele
10 15 20 25 30 352Theta (°)
2000
4000
6000
8000
10000
12000
Inte
nsi
ty (
cou
nts
)
25 oC Form II
25 oC
90 oC
140 oC
150 oC
160 oC
170 oC
180 oC
Form I
![Page 10: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/10.jpg)
AA mmódosulat-keverékek ódosulat-keverékek DSC DSC felvfelvéételeteleii
-18
-13
-8
-3
2
Hea
t Flo
w (
W/g
)
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
Temperature (°C)
Form II+ 10% I 50 K/minForm II+ 10% I 20 K/minForm II+ 10% I 2 K/min
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
180 185 190 195 200180 185 190 195 200180 185 190 195 200
![Page 11: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/11.jpg)
25 oC 140 oC 160 oC
AA porított II-es forma fűthető porított II-es forma fűthető tárgyasztalú mikroszkópostárgyasztalú mikroszkópos
felvfelvéételeteleii
170 oC 180 oC 188 oC
190 oC 193 oC 195 oC
![Page 12: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/12.jpg)
AAz amorf stabilitását mutató z amorf stabilitását mutató mikroszkóposmikroszkópos felv felvéételetelekk
4 nap 19 nap
1 nap 19 nap
két üveglap között
üveglap felszínén
39 nap
![Page 13: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/13.jpg)
AA hűtőben tárolt amorf DSC hűtőben tárolt amorf DSC felvfelvéételtelee
108.76°C
99.04°C67.3J/g
194.37°C
193.10°C111.7J/g
108.51°C
97.96°C72.4J/g
194.17°C
193.09°C113.0J/g
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
Hea
t Flo
w (
W/g
)
10 60 110 160 210
Temperature (°C)
Bicalutamide qc bulkBicalutamide qc bulk 6 weeks
Exo Up Universal V4.3A TA Instruments
160 170 180 190 200
191.13°C
160 170 180 190 200
191.09°C
![Page 14: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/14.jpg)
Az átalakulás Az átalakulás mechanizmusamechanizmusa
Bikalutamid
I-es módosulat
amorf
Bikalutamid
Bikalutamid
II-es módosulat
100
o C5oC szárazon > 6 hét
25oC szárazon > 4 nap
25oC 60% RH 12 óra
mechanikai
aktiválás
mechanikai
aktiválás
(gócképzés)
kristálynövekedés olvadékból
![Page 15: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/15.jpg)
ÖsszefoglalásÖsszefoglalás• Rosszul oldódó hatóanyag amorf formájának Rosszul oldódó hatóanyag amorf formájának fejlesztése előnyös lehetfejlesztése előnyös lehet
• Az Az amorf bikalutamidamorf bikalutamid rendkívül instabil, könnyen rendkívül instabil, könnyen kristályosodikkristályosodik
• Mechanikai behatásra a metastabil Mechanikai behatásra a metastabil II-es II-es módosulatmódosulat amorfizálódhat, majd ezt követően a amorfizálódhat, majd ezt követően a stabil stabil I-es módosulatI-es módosulattá átalakulhattá átalakulhat
• Az átalakulást a kísérleti körülmények alapvetően Az átalakulást a kísérleti körülmények alapvetően befolyásoljákbefolyásolják
• Az amorf fizikai és kémiai stabilitásának ismerete Az amorf fizikai és kémiai stabilitásának ismerete alapvető a fejlesztést megelőzően!alapvető a fejlesztést megelőzően!
![Page 16: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/16.jpg)
KöszönetnyilvánításKöszönetnyilvánítás
Richter Gedeon Nyrt., Hatóanyag Morfológiai OsztályRichter Gedeon Nyrt., Hatóanyag Morfológiai Osztály
Kazsu ZoltánKazsu Zoltán
Varga ZoltánVarga Zoltán
Dr. Hegedűs BélaDr. Hegedűs Béla
BME Szervetlen és Analitikai Kémia TanszékBME Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék
Dr. Pokol GyörgyDr. Pokol György
Tóth LászlónéTóth Lászlóné
SSági Kiss Virágági Kiss Virág
![Page 17: A bikalutamid polimorf m ódosulatváltozásainak vizsgálata](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/568147dc550346895db5124b/html5/thumbnails/17.jpg)
Köszönöm a Köszönöm a figyelmet!figyelmet!
háttér Yves Klein: Kék