A proposito di fattori di rischio:
Documento di consenso intersocietario. Colesterolo e rischio cardiovascolare:
percorso diagnostico-terapeutico in Italia
Federico Nardi
S.O.C. Cardiologia Osp. Castelli Verbania
Capitolo 1 Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
Capitolo 2 La Diagnosi Clinica delle Dislipidemie Familiari: Nota 13 AIFA e Algoritmi Clinici
Capitolo 3 Epidemiologia Clinica dell’Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote in Italia
Capitolo 4 Raccomandazioni per la Refertazione di Laboratorio dei Parametri Lipidici
Capitolo 5 Le Necessità Cliniche Insoddisfatte nella Gestione dell’Ipercolesterolemia
Capitolo 6 I Nuovi Farmaci per la Terapia delle Dislipidemie Capitolo 7 Eleggibilità alla Terapia con PCSK9i
Capitolo 8I Dati Emergenti di “Real World" in Italia sull’Uso di Farmaci Ipocolesterolemizzanti in Pazienti con Eventi Cardiovascolari Recenti
Capitolo 9Da Efficacia e Sicurezza a Efficienza Clinica. La Sfida degli Anticorpi Monoclonali alla Prevenzione CV Sostenibile: il Reimpiego dei Costi Risparmiati sulle Re-ospedalizzazioni
1. Ipercolesterolemia e Rischio CardiovascolareI target di C-LDL secondo le condizioni di rischio
Rischio Condizioni Target C-LDL
Basso Punteggio secondo le carte del rischio SCORE < 1% < 115 mg/dl
Moderato Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 1 e <5% < 115 mg/dl
Alto
Pazienti con dislipidemie familiari o con ipertensione severa, diabetici senza fattori di rischio cardiovascolare e senza danno d’organo e pazienti con insufficienza renale cronica moderata (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2)Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 5 e < 10%
< 100 mg/dlo una
riduzione di almeno il 50% se 100<C-
LDL<200 mg/dl
Molto alto
Pazienti con malattia cardiovascolare documentata (da coronarografia, ecocardiografia da stress, imaging con radionuclidi, evidenza ultrasonografica di placca carotidea), pregressa sindromecoronarica acuta, pregresso intervento di rivascolarizzazione coronarica (con bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica) o periferica, pregresso ictus ischemico e arteriopatie periferiche, diabetici con uno o più fattori di rischio cardiovascolare e/o marker di danno d’organo (come la microalbuminuria) e con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73m2)Punteggio secondo le carte del rischio SCORE > 10%
< 70 mg/dlo una
riduzione di almeno il
50% se 70<C-LDL<135
mg/dl
Da Perk J et al. Eur Heart J 2012;33:1635-701Da Catapano L.A. et al.Eur Heart J 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
SCORE CUORE< 1 < 51 5-102 10-14
3-4 15-205-9 20-30>10 >30
Da Donfrancesco C, et al. Eur J Cardiovascular Prevention 2010;17:403-9
Corrispondenza dei livelli di rischio tra carte SCORE e CUORE
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
Ridurre gli acidi grassi saturi a meno del 10% dell’apporto calorico
totale, mediante sostituzione con acidi grassi poliinsaturi
Acidi grassi trans-insaturi: eliminare o ridurre a quanto meno possibile
quelli di origine industriale, meno dell’1% se di origine naturale
Sale meno di 5gr/die
30-45 grammi di fibre al giorno
200 gr di frutta al giorno
200 gr di verdure al giorno
Pesce almeno due volte la settimana
Ridurre l’assunzione di alcool: non superare i due bicchieri di vino al
giorno per gli uomini ed un bicchiere per le donne
Le raccomandazioni delle linee guida ESC sull’alimentazione
L’attività fisica è in grado di migliorare il profilo lipidico
Incoraggiare tutti gli adulti a svolgere una attività fisica moderata,
raggiungendo una frequenza cardiaca compresa tra il 40 ed il 60% della
frequenza cardiaca massimale, per 30-40 minuti, cinque volte la settimana
Stimolare i soggetti sedentari ad avviare attività fisica
L’attività fisica è fortemente suggerita anche nei pazienti con pregressi eventi
cardiovascolari. L’intensità dell’esercizio, le modalità di esecuzione vanno
tarate sulle caratteristiche individuali del paziente e definite dopo una
valutazione cardiologica o un adeguato periodo di riabilitazione
cardiovascolare
Attività fisica e Colesterolo
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
Paziente in prevenzione cardiovascolare secondaria
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
Rischio cardiovascolare globale assoluto molto alto
Target lipidico: colesterolo-LDL <70 mg/dl (o riduzione di colesterolo-LDL ≥50%):necessaria statina ad alta intensità, cioè a dosi elevate e potente
Nota 13 AIFA:AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaLovastatinaPravastatina
Non raggiungimento del target o evidenza di effetti collaterali severinei primi 6 mesi di terapia con altre statine?
Rosuvastatina(nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi)
Statina + Ezetimibe(in associazione estemporanea o pre-costituita)
Paziente con diabete mellito
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
Nota 13 AIFA:AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaLovastatinaPravastatina
Diabete senza danno d’organo e senza altri fattori di rischio
cardiovascolare(fumo, ipertensione)
Diabete con danno d’organo (microalbuminuria, aterosclerosi asintomatica) e/o con altri fattori di rischio cardiovascolare
(fumo, ipertensione)
Target lipidico:colesterolo-LDL <100 mg/dl
Target lipidico come in prevenzione secondaria: colesterolo-LDL <70 mg/dl
o riduzione di colesterolo-LDL ≥50%
Rischio cardiovascolareglobale elevato
Rischio cardiovascolareglobale molto elevato
Statine non tollerate?Ezetimibe 10 mg/die
MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET:
Ezetimibe più statina (in associazione estemporanea o
precostituita)Rosuvastatina
(solo nei pz in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi in terapia con
altre statine)
MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET:
Rosuvastatina oEzetimibe più statina
(in associazione estemporaneao precostituita)
Paziente con insufficienza renale cronica
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
secondo Nota 13 à 1°scelta:per valori di C-LDL ≥130mg/dl
1. Ipercolesterolemia e Rischio CardiovascolarePaziente con dislipidemia familiare
Statine a diverse dosi
1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare
2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari:Nota 13 AIFA e algoritmi clinici
ScoreStoria Familiare
Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne)oParenti di primo grado con colesterolo >8 mmol/L (≥310 mg/dL) (o >95° percentile)
1
Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco cornealeoFigli <18 anni con colesterolo >6 mmol/L (≥230 mg/dL) (o >95° percentile)
2
Storia ClinicaSoggetto con CHD prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne) 2Soggetto con malattia vascolare cerebrale o periferica prematura (<55 anni negli uomini;<60 anni nelle donne) 1
Esame FisicoXantoma tendineo 6Arco corneale in un soggetto con <45 anni 4
Livelli ematici di LDL-colesterolo> 325 mg/dL 8251-325 mg/dL 5191-250 mg/dL 3155-190 mg/dL 1Mutazione causative nota nei geni 8
Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (1)
STRATIFICAZIONE Punteggio totale
Diagnosi FH certa ≥ 8
Diagnosi FH probabile 6 –7
Diagnosi FH possibile 3 – 5
Diagnosi FH improbabile 0 – 2
2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari:Nota 13 AIFA e algoritmi clinici
Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (2)
4. Raccomandazioni per la refertazione di laboratorio dei parametri lipidici
Sistema ComponenteUnità di misura
S.I.Unità di misura
tradizionali
Valore desiderabile nell’adulto
S-(siero)P-(plasma)
Colesterolo totale 5,05 mmol/L 195 mg/dL ≤190
S-(siero)P-(plasma)
Colesterolo LDL 2,59 mmol/L 100 mg/dL ≤115
S-(siero)P-(plasma)
Colesterolo non-HDL
3,50 mmol/L 135 mg/dL ≤145
S-(siero)P-(plasma)
Colesterolo HDL 1,55 mmol/L 60 mg/dL≥40 (maschi)
≥45 (femmine)S-(siero)
P-(plasma)Trigliceridi 0,84 mmo/L 75 mg/dL ≤150
S-(siero)P-(plasma)
ApolipoproteinaA-I
1,50 g/L 150 mg/dL ≥125
S-(siero)P-(plasma)
Apolipoproteina B 0,90 g/L 90 mg/dL ≤100
5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia
1. Incapacità di utilizzare le statine per ridurre il C-LDL e il rischiocardiovascolare in ragione della presenza di sintomi e/oalterazioni bioumorali che possono essere temporalmenteattribuite all’inizio o all’incremento di un trattamento con statine.La correlazione tra statine e disturbi può essere confermatadall’interruzione e dal successivo riavvio del trattamento(intervento di rechallenge).
2. L’IS può essere completa (intolleranza per qualsiasi statina aqualsiasi dose) o parziale (intolleranza per alcune statine o peralcuni dosaggi).
3. L’IS non è riconducibile a condizioni cliniche modificabili(ipotiroidismo, interazioni farmacologiche, patologieintercorrenti).
Intolleranza alle statine (1)
Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza muscolare
alle statine
5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia
Mialgia
Determinare CK
Aumento asintomatico del CK
• Aumento sintomatico del CK di entità lieve-moderata (<5xULN)
oppure• Dolori muscolari tollerabili con
aumento lieve-moderato del CPK (<5xULN)
Dolori muscolari tollerabili, ma CK>5xULN
• Marcata elevazione valori CK (>10xULN)
oppure• Rabdomiolisi
Escludere altre cause di miopatia
Dolori muscolari intollerabili con o
senza aumento del CPK
Interrompere la terapiaQuando i sintomi muscolari scompaiono:• Verificare livelli CK• Prescrivere nuovamente una statina
diversa a basso dosaggio (rechallenge)
• Interrompere la terapia• Considerare attentamente il
contesto clinico e valutare opportunità e necessità della terapia con statine
• Continuare la statina alla stessa dose o a dosaggio ridotto in rapporto a sintomi e livelli del CK
• Garantire un follow-up ravvicinato
• Valutare sintomi e livelli CK come guida per la prosecuzione del trattamento
Se i sintomi e le anomalie del CK ricompaiono considerare• Associazione ezetimibe con statina a più basso
dosaggio• Rosuvastatina a basso dosaggio (2.5-5 mg)• Rosuvastatina (5-10 mg) o atorvastatina (10-20 mg) a
giorni alterni o ogni 2 giorni
Se i sintomi muscolari ricorrono usare ezetimibe o fibrati (anche in associazione)
Se il paziente non è in grado di tollerare farmaci non-statinici, considerare nutraceutici (monacolina k 5-10 mg) o steroli vegetali, anche in combinazione
Correlazione tra riduzione dei livelli di Colesterolo-LDL e riduzione rischio relativo di eventi cardiovascolari di
natura ischemica
6. I nuovi farmaci per la terapia delle dislipidemie
• Lomitapide, per il trattamento di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote ha ottenuto l’autorizzazione dalla FDA nel dicembre 2012
• Mipomersen è un oligonucleotide antisenso di seconda generazione come trattamento ipolipemizzante aggiuntivo in pazienti già in trattamento per HoFH
• Gli inibitori della PCSK9− alirocumab− evolocumab− (bocucizumab) à ritirato dalla sperimentazione
o in pazienti affetti da “Ipercolesterolemia Primitiva” (familiare eterozigote o non-familiare) e “Dislipidemia Mista” che non raggiungono il target raccomandato di Colesterolo-LDL (C-LDL), nonostante l’uso della “massima dose tollerata di statina”
o nei pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano o hanno specifiche controindicazioni all’uso delle statine
LABE
L EM
A
2 Q A W 2 Q 1 2 w a Q 1 \ \
Sabatine M.S, et al. N Engl J Med, 2017
Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza epatica alle statine
5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia
Aumento delle transaminasi (ALT, AST)
< 3 xULN > 3 xULN
Continuare statina e controllare enzimi epatici
ogni 4-6 settimane
Sospendere la statina e ricontrollare enzimi dopo 6
settimane
Normalizzazione Persistenza della Ipertransaminasemia
Considerare altre cause di danno epatico (alcool, epatite,
interazione tra farmaci)
Verifica eventuali cause secondarie
Rechallenge con la stessa statina a dosaggio più basso o un’altra statina
con differente metabolismo
8. I dati emergenti di “Real World” in Italia sull’uso di farmaci ipocolesterolemizzanti in pazienti con eventi
cardiovascolari recenti
Popolazione totale assistibili: 2.989.512
Pazienti a rischio cardiovascolare molto alto
17.126 (0,56%)43,8% di sesso femminile
Pazienti con Sindrome
Coronarica Acuta (SCA): 6.226 (0,21%)
35,5% di sesso
femminile
Pazienti con ictus/TIA
9.939 (0,33%)50,6% di
sesso femminile
Pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica
(PAD): 1.048 (0,04%)
31,9% di sesso
femminile
Pazienti con CABG/PCI: 515 (0,02%)
19,0% di sesso
femminile
Confattoredirischio:Diabete4.810(28,09%)41,8%disessofemminile
Anno 2011
La coorte di pazienti a rischio cardiovascolare molto alto
Osservatorio ARNO (CINECA), Data Warehouseclinico, 32 ASL, 11 milioni abitanti
Ó CORE2015
La terapia con statine e/o ezetimibe
Pazienti ad alto rischio cardiovascolare dimessi viviN = 16.145
In trattamento con almeno una statina
nei 3 anni di follow-up n=10.214 (63,3%)
In trattamento con Ezetimibe, da solo o in
associazione a Simvastatina,
nei 3 anni di follow-upn= 861 (5,3%)
Statin prescriptions in patients with ACS with/without diabetes (69.9% vs 69.1%)