A természetes immunválasz.Immungenetika/genomika
Az MHC.
A természetes immunválasz.Immungenetika/genomika
Az MHC.
„„Az immunológia alapjai” előadásAz immunológia alapjai” előadásorvostanhallgatók részéreorvostanhallgatók részére
2006. február 13.2006. február 13.
Dr. Falus András Dr. Falus András egyetemi tanáregyetemi tanár
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai IntézetIntézet
Semmelweis EgyetemSemmelweis EgyetemÁltalános Orvostudományi KarÁltalános Orvostudományi Kar
Elsődleges védelmi vonal nincs latencia, azonnali hatás
multivalens funkció
sejtes-szolubilis védelem
Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás
között
Nyál, könny és egyéb szekrétumok (pl. lizozim)
Gyomornedv (HCl) savas pH (de: Helicobacter)
Vérlemezkék
Lokális komlement aktiváció (proteolitikus kaszkád)
Fagocitózis (komplement, vérlemezkék által is serkentve
Elsődleges barrierek:
PAMP PRR
mintázat mintázat felismerés
pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors
„Veszély (danger) modell”
Az APC-ket a patogén, toxin, mechanikai ártalom, stb. következtében sérült sejtekből származó „veszély (alarm) jelek” aktiválják
A „veszély jelek” jellemzői:
nem ép vagy fiziológiásan pusztuló (nekrotizáló, de nem apoptotikus) sejtek szolgáltatják
konstitutívak vagy indukálhatók
intracellulárisak vagy szecernáltak
származhatnak az extracelluláris matrixból is
Tehát
nem a patogén „idegen” volta a választ kiváltó tényezőa „saját” nem egyedüli feltétele a toleranciának
KONZERVATÍV SZERKEZET: TOLL RECEPTOROK
in sepsis, GI tract, wound healing, vascular surgery and oncology
drosophila human
Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel
Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel
1883 Fagocitózis, a vakcináció sejtes teóriájaMecsnyikov
1845-1916
fagocitózis
O O
NADPH NADP
2
-
2
.
e -
O + 2H2
.- +H O
2 2
Cl + H O2 2
MPOClO + H O
2--
MPO: mieloperoxidáz(neutrophil granulocyta)
Killing reaktív oxigén gyökökkel (intracelluláris paraziták ellen)
makrofág neutrofil
Genetikai hiány: CGD
Features of immune defence genes:
PolygenicPolymorphic
Associated with diseaseEvolve rapidly
ClusteredForm repertoires
Networked
Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003
The genome’s investment in defence?
1,37525,000
= 5.5%
Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004
MHC (major histocompatibility complex,
fő szöveti összeférhetőségi komplex)
MHC (major histocompatibility complex,
fő szöveti összeférhetőségi komplex)
sejtfelszíni fehérje
genetika
funkció
TRANSZPLANTÁCIÓ IMMUNOLÓGIÁJA
1. fő HLA antigének
2. Minor H (histocompatibility) antigének (H-Y)
marker: immunrendszer felismeri a sajátot és a nem sajátot
A potenciális szervdonor teljesen megegyezhet a recipiens fő MHC-ivel, de a szervkilökődés veszélye
fennállhat a nem egyező minor antigének miatt.
Két molekulakészlet:
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
genetikaikülünbség
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
memória!
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
T sejt függőreakció
MHC I MHC II
ß1
ß2m
ß lánc
ß2
lánclánc
1
2
2
3
1
44 kD 34 kD 28 kD
COOHCOOHCOOH
12 kD
plazmamembrán
NH2
NH2 NH2
Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén
Minden magvas sejt felszínén
Nem-kovalens heterodimerek
MHC I MHC II
ß1
ß2m
ß lánc
ß2
lánclánc
1
2
2
3
1
44 kD 34 kD 28 kD
COOHCOOHCOOH
12 kD
plazmamembrán
NH2
NH2 NH2
Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén
minden sejt felszínén egyes sejtek felszínén
Szövet MHCI MHCII
LymphoidT sejt +++ +B sejt +++ +++Macrophag +++ ++ (ind)Dendritikus sejt +++ +++thymus epithel + +++
Más magvas sejtneutrophil +++ -hepatocyta + -vese + -agy
Nem magvas sejtvörösvértest - -
MHC
1. Polimorf ( populációs szinten)
2. Poligénes
3. Kodominánsan öröklött
MHC I MHC II
ß1
ß2m
ß lánc
ß2
lánclánc
1
2
2
3
1
44 kD 34 kD 28 kD
COOHCOOHCOOH
12 kD
plazmamembrán
NH2
NH2 NH2
MHC-I (HLA-A, B or C)
„zárt” gödör
8-9 aminosav
MHC-II (HLA DR, PD or DQ)
„nyitott gödör”
11-20 aminosav
MHC
1. Polimorf (populációs szinten)
2. Poligénes
3. Kodominánsan öröklött
HLA-A3
HLA-A1
HLA-B27HLA-B12 HLA-C3
HLA-C1
HLA-DR2
HLA-DR4
HLA-DP3 HLA-DP4
HLA-DQ2
HLA-DQ3
B-LIMFOCITA
Nagyfokú heterogenitás (exon szintű polimorfizmusok!)
kodomináns öröklésmenet
HLA-A, B, C
HLA DR, DP, DQ
poligénia!
MHC génkomplex
MHC I
emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)
HLA
B CHLA
X E
H L AA H G F
MHC gének
~1700 kb
emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)
R 12K DP
b2a2b1a1 R 12 4 10 11DQ
b2a2b3DQ
b1 a1
DRb
DRa
~850 kb
MHC II
nem MHC- MHC gének
MHC III
emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)
C4B21A
C4A21B
Bf C2 Hsp70
TNFa b BAT1
MHCnem MHC- gének
~680 kb
MHC I
MHC II
MHC II
5'
5'
5'
3'
3'
3'
W(H) X Y
1 2 3
1 2
1 2ß ßß
szabályozó szignal exonok transzmembrán nem-transzlálódós z a k a s z o k
Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek
megfelelő recipienst
HLA A, B, DR
allotipus egyezést keresnek először
A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció
EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT
MHC I
MHC II
Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja
Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál
Lehetséges magyarázatok:
peptid preferencia
kapcsoltság betegséggénekkel
molekuláris mimikri
Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk
Autoimmune chronic hepatitis DR3 14Addison's disease DR3 9Ankylosing spondylities B27 100Birdshot chorioretinopathy A29 100Celiac mdisease DQ2 30Diabetes Mellitus, type I DQ6 10Graves disease DR3 4Hemochromatosis HFE (A3) -Multiple sclerosis DR3 10Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100Postinfectious arthridites B27 10-20Rheumatoid arthritis DR1, 4 7Posirasis vulgaris Cw6 5Reiter's disease B27 35
Miért vagyunk ennyire sokfélék??
Nincs válasz az egyed szintjén !
Populációs előny!
Mindenki másképp egyforma(Mérő László)
A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.
HLA-G (a trofoblaszt sejteken)
MHC
1. Polimorf ( populációs szinten)
2. Poligénes
3. Kodominánsan öröklött
