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Adriana Carolina Forero Torres
Pediatra Endocrinóloga
Hospital San Vicente Fundación
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Sociedad Internacional de Diabetes del Niño y Adolescente
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TTOG. Glicemia plasmática.
AYUNO 2 HORAS POST CARGA 1,75 gr/Kg (75 gr)
Normal <100 <140
Intolerancia a la Glucosa (Prediabetes)
100-125 En ayuno (IFG)
140-200 (IGT)
Diabetes ≥126 ≥200
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International Diabetes Federation IDF Atlas. Seventh Edition, 2015
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Factores genéticos
+
Factores ambientales
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Anticuerpos de la diabetes tipo 1 A (más frecuente)
FASES:
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Anti Descarboxilasa ácido Glutámico
GAD 65
Antígeno Insulinoma similar a tirosin fosfatasa-2 IA2
(Anti islotes ICA 512)
Autoanticuerpos insulina
IAA
Anticuerpos Transportador del Zn en célula Beta
ZnT8
Fase I: Autoinmunidad Fase II: Autoinmunidad y prediabetes. Fase III: Autoinmunidad con diabetes sin síntomas Fase IV: Diabetes de Novo. Fase V: Diabetes establecida Fase VI: Diabetes con complicaciones.
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Susceptibilidad genética: Ciertas moléculas del HLA confieren el 50% del riesgo de DM.
300 500 150
400 50
Haplotipos de riesgo: -DRB1*03:01 - DQA1*05:01 - DQB1*02:01 (DR3) -DRB1*04 - DQA1*03:01 - DQB1*03:02 (DR4)
•Haplotipos protectores: -DRB1*15:01 - DQA1*01:02 - DQB1*06:02 -DRB1*14:01 - DQA1*01:01 - DQB1*05:03 -DRB1*07:01 - DQA1*02:01 - DQB1*03:03
Otros marcadores genéticos: Gen de la insulina INS Gen IL2 CD 25 IFIH1 IL 18 RAP PTPN 22
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
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RIESGO DE PROGRESIÓN:
Susceptibilidad genética:
HLA DR3/DR4
INS, Gen IL2, CD 25, IFIH1, IL 18 RAP Anticuerpos:
- 1 Rx de diabetes de 15% a 10 años
- 2 o más acpos 70% a 10 años
Test de tolerancia IV glucosa:
- TTIVG
- Alteración de la primera fase de insulina TTOG (Glicemia y péptido C).
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.
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FACTORES AMBIENTALES.
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.
Hipótesis de la higiene
Rubeola congénita
Enterovirus
Caseína, Cereales
Vitamina D.
Ganancia rápida de peso
Perinatales: Preeclampsia,
SDR, Ictericia ABO
PROTECTORES: Lactancia Materna
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http://www.diabetestrialnet.org/studies/
www.immunetolerance.org
Estudios de prevención
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SUPLEMENTOS DIETARIOS
FASE 1 FINDIA Finalizado Fórmula sin insulina Bovina
Retrasa Anticuerpos (3ª)
FASE 1 Baby Diet En cuso Retraso Gluten No beneficio…
FASE 2 TRIGR En curso (2017)
Caseína Hidrolizada
No beneficio…
FASE 2 NIDDK Finalizado Omega 3 No beneficio
FASE 1 CDA Finalizado Vitamina D No publicado
FASE 1 BABY DIAB Finalizado Gluten <3m, >6m. LM.
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
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ANTIGENOS
FASE 2 DPT-1 Finalizado Insulina oral o parenteral Insulina oral retarda?
FASE 3 NIDDK En curso Insulina oral
FASE 1 Pre Point En cuso Insulina oral
FASE 2 BDR Trial Finalizado Insulina subcutánea No beneficio
FASE 3 DIPP Finalizado Insulina intranasal No beneficio?
FASE 2 INIT II En cuso Insulina intranasal
FASE 2 DIAPREV-IT En cuso DIAMYD (GAD-Alum)
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
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COMBINACIÓN DIETA / ANTIGENOS
FASE 2 DIAPREV-IT 2 En cuso DIAMYD (GAD-Alum + Vit. D)
PREVENCION BASADA EN INMUNOTERAPIA
FASE 2 NIDDK, TN18 En cuso Abatacept (CTLA4-Ig)
FASE 2 NIDDK, TN10 En curso Teplizumab (Anti LT CD3)
TERAPIA CELULAR
FASE 1 CoRD (SYDNEY) En cuso Sangre de cordón umbilical
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
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BAJA DOSIS DE INTERLEUQUINA 2 (Incremento Treg)
FASE 1 y 2 DILT1D Finalizado Proleukin (IL-2) No publicado
FASE 1 y 2 DILfrecuency En curso Adesleukin (IL-2)
FASE 1 y 2 DF-IL2 Finalizado Adesleukin (IL-2)
FASE 2 DFIL2-Child En curso IL-2
FASE 2 DIABIL-2 En curso rhIL-2
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
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STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com
TERAPIA CELULAR
FASE 1 Gdansk En curso Treg policlonales
FASE 1 UCSF En curso Treg policlonales
FASE 1 Pittsburgh Finalizado Dendríticas Autólogas Seguridad
FASE 2 Pittsburgh En curso Dendríticas Autólogas
FASE 2 Uppsala En curso CM Mes y estromales
FASE 1 y2 Sao Paulo En curso CM Mes y estromales
FASE 1 y 2 Florida Finalizado Sangre de Cordón umbilical No efecto
FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical
FASE 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón
FASE 1 y 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón
FASE 1 y 2 Sao Paulo Finalizado Cél. Madre hematopoy. Aut. Mejora.
FASE 1 y 2 Northwestern En curso Cél. Madre hematopoy. Aut.
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Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
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CONTEO DE CARBOHIDRATOS
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Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
![Page 20: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/20.jpg)
AUTOMONITOREO:
Glucómetro de buena calidad. Memoria.
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Glucosa Intersticial: La misma reacción de Glucosa oxidasa pero en tejido intersticial.
Monitoreo contínuo de glucosa intersticial.
Calibración con glucometría capilar
Cánula
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![Page 23: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/23.jpg)
Glucometrías mg/dl / Hgb A1C
No diabético Optimo Subóptimo
Preprandiales 65-100 70 - 145 >145
Postprandiales 80 – 126 90 - 180 >180
Al acostarse 80 - 100 120 - 180 <75 o >162
Nocturnas 65 - 100 80 - 162 <75 o >162
Hgb A1C <6 <7,5 >7,5
Metas Hemoglobina Glicada (Hgb A1C): menores de 18 años
<7.5%
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Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
![Page 25: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/25.jpg)
Previamente los pacientes con diabetes eran sometidos a una dieta libre de carbohidratos que los llevaba a inanición
Desde 1887 se relacionó el pancreas con la diabetes. Estudios en Francia, Alemania, Rumania Sustancia “Pancreatina” y luego la denominaron Insulina.
1920 Banting , Best, Collip, Mc Leod (Toronto) Aislaron insulina.
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Majorie
Enero 1922 Se eligió Leonard Thompson como el primer Paciente para aplicar insulina
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Tratamiento convencional: - Ejm com 2 Dosis: 2/3 1/3R Des
2/3NPH Mer - Alm
1/3 1/2R Mer- Cen
1/2NPH Mer
Se requiere un tratamiento que sea más fisiológico.
Insulina Cristalina En medio ácido
Insulina NPH + Protamina Neutral. + Insulina Cristalina
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Tratamiento intensivo más fisiológico.
Otras insulinas
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Análogos de acción rápida
Insulina LISPRO (Lilly,
Humalog)
Lisina/prolina
Insulina ASPART (Novo,
Novorrapid)
Prolina/ Acido aspártico
Insulina Glulisina (Sanofi, Apidra)
Asparagina/ Lisina Lisina/ Acido Glutámico
INICIO PICO DURACION
LISPRO 15-35 m
(antes de comida)
1-3 H 3-5 H
Aspart
Glulisina
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Análogos de acción lenta.
Insulina Glargina (Sanofi, Lantus, Abasaglar, Lilly, Boeringer)
Prolina/glicina ++Arginina - Arginina
Insulina Detemir (Novo,
Levemir)
Acido graso 14 Carbonos (ácido mirístico)
Insulina Degludec (Novo, Tresiba) Treonina/acido graso 16C
Microprecipitado Multihexámeros
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Glargina 1 vez diaria U300.
Detemir 70% de las veces se requiere 2 dosis
Degludec Una vez al día. Puede mezclarse.
INICIO PICO DURACION
Glargina 2-4 H (8H) 24 H
Detemir 1-2 H (6-12H) 20-24 H
Degludec 30 – 90 m (6-12H) >24 H
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Finalizaron 280 pctes.
1 Vez al día
Degludec vs detemir
0,37 vs 0,4 u/Kg/d
Pediatric Diabetes 2015: 16: 164–176
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Int J. Pharm Investig. 2016 Jan-Mar; 6(1) 1-9
![Page 34: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/34.jpg)
2006: EEUU Pfizer Exubera.
2007
![Page 35: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/35.jpg)
2014 FDA Aprobó Afrezza (MannKind). Polvo para inhalar. Acción Ultrarrápida.
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Creación de un dispositivo para administración contínua de insulina.
1963 Kadish, Los Angeles.
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BOMBA DE INSULINA Infusión de insulina subcutánea, Ultrarrápida, LISPRO o ASPART
Libera microdosis de insulina cada 3 a 5 minutos
Acoplado a sensor de glucosa intersticial Se monitoriza Glc
Calculan bolus de corrección por hiperglicemia (índice de sensibilidad)
Calculan bolus wizard según glucometría y CHO (Indice CHO/I)
Apagado en hipoglicemia. PRECURSOR DEL PANCREAS ARTIFICIAL
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Omnipod / Medtronic.
Medtronic Paradigm / Minimed 640G. Predice hipoglucemias
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Sistemas de asa cerrada: Reemplazo de Células Beta
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1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Transplante de Páncreas
3. Transplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
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Algunos dispositivos requieren datos de cada comida, otros sólo aviso.
Unos dispositivos suspenden insulina por hipoglicemia y avisan, otros con glucagón. Se dividen en 2: Unihormonales o Bihormonales.
Algoritmo matemático
PANCREAS ARTIFICIAL
2008
102 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1311 (2014) 102–123 C 2014 New York Academy of Sciences.
![Page 42: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/42.jpg)
2012 Breton Utiliza algoritmos con modelos predictivos de hiper e hipoglicemia
Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.
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Con estos algoritmos (modelos predictivos) Universidad de Virginia, celular inteligente.
DiAs
Kovatchev, B.P. et al. 2013. Feasibility of outpatient fully integrated closed-loop control: first studies of wearable artificial pancreas. Diabetes Care 36: 1851–1858.
Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.
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2013 Phillip et al. Algoritmos con lógica difusa “Fuzzy Logic” Estudio en campamento (noches)
Phillip, M. et al. 2013. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp.
N. Engl. J. Med. 368: 824–833.
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Dispositivos bihormonales Dos grupos de estudio principales, Ward en Oregon Health Sciences University, Damiano en Boston University and the Massachusetts General Hospital (iLet).
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1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
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2 Eras: 90s.
Claramente indicado en pacientes con insuficiencia renal y diabetes T1: transplante riñón - páncreas. Mejoría .
Sólo Pancreas para DMT1 No es tan claro si mejora el pronóstico de vida. Hay estudios encontrados. Mejora calidad de vida.
Problemas: Qx, Aloinmunidad, Autoinmunidad , Insulinorresistencia
Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S
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Podría estar indicado en hipoglicemias asintomáticas y Diabetes de difícil control con complicaciones
Independencia prolongada a la insulina de 47% a 3 años (VS. 50% a 5 años en Islotes).
Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S
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1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
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Menos invasiva, poca morbimortalidad.
Aislamiento mediante el método de Ricordi: Digestión mediante colagenasa y la purificación (procesador).
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Mejoría de supervivencia con Protocolo de Edmonton, Ya es una alternativa terapéutica en Canadá,
Suiza e Inglaterra.
Vía portal Shapiro
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INCONVENIENTES:
Los del transplante de páncreas: Aloinmunidad (menor en islotes), Autoinmunidad, Inmunosupresión.
2 a 4 donantes por receptor. 1 o 2 Infusiones.
Sólo se obtiene un 30 – 50% de islotes en purificación.
Páncreas Transplante de riñón - páncreas.
Baja disponibilidad
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Xenotransplante de Islotes
Trasplante cerdo – simio
Los mismos inconvenientes + Inmunidad + Reacción local.
Nueva Zelanda
Mejoría sin independencia a insulina Inmunotolerancia
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Mesenquimales
Baja disponibilidad de islotes: Disminuir su destrucción.
Macroencapsulación Microencapsulación Alginato
Matriz extracelular: Sintética Xenoinjerto
Journal of Diabetes Science and Technology 2014, Vol. 8(1) 159–169
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1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
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Multipotentes
NEOGENESIS
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Células madre Embrionarias Pluripotentes
Células madre Adultas
Multipotentes.
Células madre Pluripotenciales
inducidas.
Tejido Pancreático: (Ductales, Acinares) Hígado Bazo Médula ósea Hematopoyéticas Cordón umbilical Células madre epiteliales Células madre neuronales CM mesenquimales.
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Reprogramación celular: Vectores Adición de sustratos en medio de cultivo.
Factores de Transcripción Endodermo: Foxa2 Célula Pancreática: PDX 1 Ngn 3 HNF6 Neuro D1 Pax4 Nkx2.2 Nkx6.1 MafA – Maf B
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1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
![Page 62: Adriana Carolina Forero Torres Pediatra Endocrinóloga ... · FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical ... Hgb A1C](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021520/5bb86bf909d3f2931b8be529/html5/thumbnails/62.jpg)
In Vivo:
- Tratamiento con Factores de crecimiento.
- Inyección de adenovirus que portan Factores de transcripción (Ngn 3, Pdx-1, MafA).
In Vitro:
- Generación de células beta a partir de células maduras pancreáticas ductales, centroacinares o acinares (transdiferenciación).
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Transplantation, February 2016, Volume 100 ■ Number 2S
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