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Adriano da Silva CastroGuilherme Ribeiro Morisson
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Introdução
Modelagem
O Modelo da influenza
Dinâmicas dos Vírus Taxa de Expansão do Vírus
Preparando o Modelo
Resultados Preliminares
Extensões Propostas
Plataforma de Simulação
Conclusão
Referências
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3
– 5 milhões de infecções graves; 250.000 – 500.000
mortes por ano no mundo; (World Health Organization)
G
rande variedade de mutações do vírus; Grau de letalidade;
Formas de transmissão;
D
ificuldade no entendimento das variações;
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O
bservações em como o vírus afeta o sistema
respiratório têm papel importante na análise dos
resultados após a infecção;
T
axa de infecção nos tecidos respiratórios tem sido
controlada por Eficiência na entrada/saída dos vírus;
Ativação modulada da proteína viral NS-1;
Ordem das defesas naturais extra-celulares;
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Biologia molecular provê um entendimento detalhado do ciclo de replicação viral em células;
Porém, em humanos esse entendimento ainda é pequeno;
O que é preciso para melhorar
esse entendimento?
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Abordagem quantitativa na
contabilidade da cinética do sistema respiratório humano;
Explicação sobre como uma variação
pode iniciar a transmissão de pessoa para pessoa.
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O que será visto? O papel da modelagem
computacional integrado a experimentos in vitro;
Como? Através de modelos computacionais e análises in vitro: estudo dos primeiros efeitos
da infecção viral em humanos;(
células epiteliais do pulmão)
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Distribuição espacial de agentes: importante aspecto das dinâmicas da gripe;
Através de um agente, foi possível capturar essas dinâmicas através de modelos conhecidos como cellular automata.
Grid de células; Número Finito de estados; Exemplo: (on, off)
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C
élulas vivem em blocos de formato hexagonais;
In
teragem localmente com outras células;
Int
erações seguem um conjunto de regras pré-definidas;
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A abordagem da espacialidade explícita é
um método apropriado para o projeto... facilita a exploração de populações
heterogêneas de células.
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“Nosso modelo é extremamente simples.”
Modelagem das dinâmicas da influenza em uma monocamada de células epiteliais in vitro;
Monocamada: grade hexagonal bidimensional;
Cada hexagono representa uma célula epitelial;
A taxa de expansão da influenza é calculada inserindo vírus no modelo;
Vírus não são contados por unidade, mas por regiões de concentração (cada hexagono guarda essa informação);
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Concentrações são alteradas seguindo regras...
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Vírus não são estudados unitariamente...
...ao invés disso...
Rastreamento das concentrações de vírus obtidas
de uma variável de valor real armazenada em cada hexagono da monocamada.
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Equação da difusão contínua de vírus (V)
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Pode-se expressar a expressão anterior
como uma relação de recorrência (difference equation) nas coordenadas
hexagonais...
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Objetivo: simular a infecção dinâmica!
Queremos então que a difusão obedeça a
condições nas bordas dos locais na monocamada!
Logo...
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O quão rápido os vírus se espalham?
A Dv (Taxa de Expansão de Vírus) é um coeficiente
que responde a essa pergunta.
Através de simulações foi possível chegar a um
coeficiente que atende à uma relação anteriormente obtida por Stokes-Einstein no
plasma à temperatura corporal:
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Mais medidas...
Diâmetro das células epiteliais (Δx):
Δx = 11 μm
Duração de cada etapa (Δt):
Δt = 2 min
Taxa de Secreção de Vírus (gv);
Gv = 0.05 vírus por hora por célula
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Preparando o Modelo
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Aproximadamente 50.000 vírus em um inóculo são depositados equilibradamente na monocamada;
A solução demora em torno de 1 hora para infeccionar as células;
As células são então colhidas por um conta-gotas;
Nem todos os vírus são retirados: Muco; Alguns são deixados para trás;
A partir daí são realizados os experimentos com as células colhidas.
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Para evitar que todas as simulações comecem com valores zerados, alguns parâmetros foram definidos com base em outras observações realizadas.
Número de células epiteliais; Quantidade Inicial de Vírus por célula
epitelial; Fração de células inicialmente infectadas;
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Captura da simulação, tomada 18 horas após a colheita.
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Células epiteliais: população homogênea de células; não há distinção entre células ciliadas e Clara.
Inclusão de diferentes tipos de células: Valores dos parâmetros que controlam os
processos variariam de um tipo de célula para outro e de uma estirpe de vírus para outra.
Possibilidade de explorar diferenças da propagação da infecção entre uma amostra com 90% de células ciliadas e 10% de células Clara e uma amostra 50% / 50%;.
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Modelo atual: Parâmetro gv descreve a constante de velocidade
em que os vírus são liberados por células secretoras;
Futuro: Sub-modelo mais elaborado, que leva em conta
fatores como a cepa viral e o tipo de célula, de forma a precisar a descrição da dinâmica;
Agentes baseados em simulações ou equações diferenciais ordinárias, quando a distribuição espacial dos agentes envolvidos não é crítica.
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Parâmetro k;A susceptibilidade a um determinado tipo de
gripe varia de acordo com o tipo de célula;
Gripe Humana: (SA)-α-2,6-Gal Superfície de células epiteliais ciliadas do trato respiratório
superior;
Gripe aviária: (SA)-α-2,3-Gal Células caliciformes e em torno dos alvéolos;
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Eventualmente, o parâmetro para a taxa de absorção de vírus, por exemplo, poderia ser quebrado em um sub-modelo descrevendo os processos moleculares envolvidos na absorção dos vírus, o que poderia explicar em que cepas de vírus e de que maneira receptores celulares afetam o seu valor.
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Com o aprimoramento dos mecanismos de absorção e liberação viral, o ABM poderá ser calibrado para várias estirpes de gripe;
Isso proverá indicações sobre de que modo as características de cada tipo de gripe afetam estes mecanismos;
Capacidade de assumir uma nova estirpe de gripe, isoladamente, infectar o sistema in vitro, e encaixar o ABM com os resultados experimentais;
Fazer isso seria revelar o valor dos parâmetros que caracterizam essa estirpe em particular e revelar a letalidade e infectividade dessa estirpe.
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Facilita a visualização das simulações sem que seja necessária a implementação de uma interface gráfica;
Arquitetura cliente/servidor permite E/S e fornece serviços de fiscalização ao cliente de simulação do ABM.
![Page 36: Adriano da Silva Castro Guilherme Ribeiro Morisson](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081518/552fc11b497959413d8c98d2/html5/thumbnails/36.jpg)
Pacote MASyV:
masyv – interface gráfica ; logmasyv - linha de comando para execuções em lote
; ma_message - biblioteca de envio de mensagens,
para fazer a comunicação com o servidor;
Com o framework MASyV, um usuário pode escrever um simples programa cliente em C, criar as imagens desejadas de acompanhamento para os agentes com um editor de imagens e conectar o modelo na GUI usando o funções previstas na biblioteca de envio de mensagens.
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Suporte a serviços de registro de dados e visualização, gravação de simulações;
Utiliza widgets GTK+ e funções;
A tela que mostra a simulação do cliente
utiliza extensões do OpenGL que fornece
uma API adicional que permite o uso de GTK+ para processar rapidamente as cenas, utilizando as capacidades de aceleração gráfica do OpenGL;
Software Transcode permite a captação da simulação para um arquivo de vídeo;
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Ambiente com interface de linha de comando, para execução de execuções múltiplas;
Ex: varredura de parâmetros em grandes redes de computadores;
Requer que um compilador C esteja disponível, e elimina os custos de CPU efetuados pelos serviços gráficos;
A comunicação entre o programa servidor e a simulação do cliente é feita através de um fluxo de socket do domínio Unix.
![Page 39: Adriano da Silva Castro Guilherme Ribeiro Morisson](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081518/552fc11b497959413d8c98d2/html5/thumbnails/39.jpg)
Software Open Source, distribuído sob a licença GNU GPL, disponível para downloads no site http://masyv.sourceforge.net ;
Tutorial online;
Exemplos pré-programados:
ma_ants: colônia de formigas que segue trilhas de feromônio; ma_imune: infecção viral localizada;
O modelo apresentado no artigo foi derivado do ma_imune, e agora é distribuído com o MASyV sob o nome ma_virions.
![Page 40: Adriano da Silva Castro Guilherme Ribeiro Morisson](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081518/552fc11b497959413d8c98d2/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Adriano da Silva Castro Guilherme Ribeiro Morisson](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081518/552fc11b497959413d8c98d2/html5/thumbnails/41.jpg)
Foi descrita a implementação de um Agente Baseado em Simulação construído para reproduzir a dinâmica da infecção in vitro de uma monocamada de células epiteliais do pulmão com um virus da Influenza A;
Desenvolvimento do modelo em fase preliminar;
Execução com os valores dos parâmetros biologicamente realistas tiveram resultados razoáveis quando comparados com os dados experimentais atualmente disponíveis;
![Page 42: Adriano da Silva Castro Guilherme Ribeiro Morisson](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081518/552fc11b497959413d8c98d2/html5/thumbnails/42.jpg)
Recentes resultados dos experimentos in vitro revelaram que um grande número de vírions estavam sendo capturados pelo muco;
Novos resultados sugerem que a captura dos vírions pelo muco e absorção de partículas virais pelas células epiteliais sobre a infecção tem um papel crucial no controle da velocidade de propagação da infecção viral;
Caracterizar melhor o papel do muco nas armadilhas viral e seu efeito na infecção viral;
Esta evolução recente é um excelente exemplo de o quanto ainda precisa-se aprender sobre a infecção por influenza. Ela também mostra que a estratégia de combinação de ferramentas in vitro e in silico proverá uma ferramenta útil nesta busca.
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BEAUCHEMIN, Catherine, et. al. Modeling Influenza Viral Dynamics in Tissue;
Recurrence relation. Wikipedia. Disponível em http://en.wikipedia.org/wiki/Difference_equation;
WOLFRAM, Stephen. History of Cellular Automata. Disponível em http://www.wolframscience.com/reference/notes/876b;
MASyV - http://masyv.sourceforge.net/