AGAH Study Nurse AkademieQualifizierungstag für Study Nurses
31. Mai 2013
Dr. med. Katharina Erb-ZoharKlinische Pharmakologin & CoachPlanstraße 8, D-63454 [email protected] | www.clinphase.de
Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung Progressive Designs
Klinische Entwicklung von Arzneimitteln Besonderheiten der frühen Entwicklung Progressive Designs
Inhalt
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Arzneistoff (=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff
Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz).
Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht (§21 Arzneimittelgesetz).
Um eine Zulassung zu erlangen, müssenQualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden.
Was ist ein Arzneimittel?
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Entwicklung neuer Arzneimittel („NCEs“: new chemical entities)
Verbesserung und Produktpflege schon verfügbarer Arzneimittel
GenerikaBereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes
Arzneimittelentwicklung
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Bei der Neuentwicklung eines Arzneimittels werden verschiedene Phasen der klinischenEntwicklung - zum Teil hintereinander geschaltet, zum Teil auch gleichzeitig - durchlaufen:
Phase Aufgabenstellung Teilnehmer
I Erstanwendung amMenschen, Bearbeitung allernicht-therapeutischenFragestellungen(“Humanpharmakologie”)
100-200* gesunde männlicheund weibliche Probanden
II gezielte therapeutischeAnwendung
50-200* Patienten, die nur ander Erkrankung, die behandeltwerden soll, erkrankt sind
III umfangreiche klinischeErprobung
500-2000* Patienten
IV Studien nach erfolgterZulassung
unterschiedlich
* Zahlen nur Beispiele
Phasen der klinischen Entwicklung
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Pharmakokinetik (ADME)- Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe- Urindaten- Nicht-kompartimentelle Auswertung (Cmax, tmax, AUC, t1/2)
Pharmakodynamik & PK/PD
Sicherheit und Verträglichkeit - Sicherheit
• klinisches Labor• Vitalzeichen• EKG
- Verträglichkeit
Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie)
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Relevanten Dosisbereich identifizieren- Erste Dosis festlegen und begründen- Maximum tolerated dose / minimum intolerated dose- Dosis Exposition (AUC, Cmax)
- Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren- Expositions-‘puffer‘ für möglich Arzneimittelwechselwirkungen
Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie)
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Bioverfügbarkeit- Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege
(z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette)- Vergleich verschiedener Formulierungen
(z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette REFERENZ); Bioäquivalenz
Einfluss auf QT/QTc (TQT)
Einfluss auf PK durch äußere Faktoren- Nahrung („drug-food“)- Arzneimittel („drug-drug“)
Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie)
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Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie)
Einfluss durch ‚innere‘ Faktoren- Geschlecht- Alter
o Postmenopausale Fraueno Ältere („elderly“, >65 Jahre)o Kinder
- Eliminationskapazitäto Eingeschränkte Nierenfunktiono Eingeschränkte Leberfunktion
- Ethnische Zugehörigkeit- Genetik
o Polymorphismus metabolisierender Enzymeo Polymorphismus von Transportern
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Erste Erkenntnisse zur Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation
Dosisfindung
Dosierungsschema- Wirkungseintritt- Wirkungsdauer
Sicherheit und Verträglichkeit
Fragestellungen Phase II
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Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete
Festlegung des Patientenkollektives(Erwachsene, Jugendliche, Kinder)
Aufzeigen der Wirksamkeit- z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle
oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo- 2 pivotale Studien
Sicherheit und Verträglichkeit
Vergleich zu Mitbewerbern
Fragestellungen Phase III
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Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Überdosierung
Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen
Fragestellungen, die nicht in klinischen Prüfungen untersucht werden können
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Gesunde/ symptomatische Probanden
- Safetyo „paramount consideration“
o Fach- und Notfallkompetenz des Personals
o Geeignete Einrichtung
o Empfängnisverhütung- Variabilität
o Begleiterkrankungeno Begleitmedikationen
Management- Zeitdruck- Hospitalisierung- Viele/ komplexe Methoden
Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl)
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Fragestellungen- PD, Biomarker- PK
o Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD)o Wann wird steady-state erreicht?o Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente,
verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren- Dosis
o Dosisintervallo Verträglich? (Dosiseskalation)o Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam?
(POC, Dosisfindung)
Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl)
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Bedeutung „progressiv“*1. Fortschrittlich
2. Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd
Übersetzt in Studiendesigns→ Ressourcen intelligent einsetzen→ Ansteigende/ mehrere Dosierungen→ Adaptiv
Progressive Designs
* Quelle: www.duden.de
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Adaptive Designs
Prüfplan(prospektiv)
•Wann wird von wem was entschieden?
•Welche akkumulierten Studiendaten sind für die Entscheidung notwendig?
•Wie wird die Entscheidung dokumentiert und autorisiert?
Entscheidung
s-
Punkt
•Zusammenstellung der (QC‘ten) Daten
•Zwischenauswertungen
•Evaluation durch studienspezifisches Komitee
•Entblindung?
Umsetzung
(Beispiele)
•Anpassung der Behandlung
•Anpassung von Studienprozeduren
•Veränderung des Stichprobenumfangs
•„early termination“
FDA Draft Guidance Feb2010 = nicht adaptiv, wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss
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Wirksamkeitsstudien
Beispiele geplanter Adaptationen- Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor
der beabsichtigten Behandlung
- Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten) Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt auch festgestellt werden kann
- Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten
→ Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen
→ Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit
Typische Anwendungen adaptiver Designs
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Dosiseskalationsstudie- Prüfplan legt Möglichkeiten der Modifikation fest- Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe
anhand der kumulierten Studiendaten
Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion- Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest- Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten
Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden
Beispiele adaptiver Elemente in klinischen Studien der frühen Entwicklung
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Dosiseskalationsstudie
Bereich Geplante Adaptationsmöglichkeit
Festgelegt
Dosis • Dosisschritte• Verabreichungshäufigkeit
•Start- und Maximaldosis•Dosiszunahme•Maximale Anzahl Dosisschritte•Expositionsgrenze•„stopping rules“
Studien-prozeduren
•Anzahl/Zeitpunkte PK-Proben•Anzahl/Zeitpunkte Messungen•Zusätzliche Messungen/ Analysen
•Gesamtblutmenge, die nicht überschritten werden darf
Probanden •Anzahl pro Kohorte•Anzahl der Kohorten
Maximale Anzahl
Integration mehrerer Teile
•Zeitpunkt Start•MD: Dauer der Behandlung•Food: Art des Frühstücks
•SD/MD•PO/IV•+ food/+elderly/+DDI
In Betracht ziehen: • Studie nicht überladen• „approval CA“• „substantial amendments“
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DEK
DEK
DEK
Startdosis
Dosis 2
Dosis 3
Dosis 4
Teil 1: Ansteigende Einzeldosen
Teil 2: SD/MD
DEK Day -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
PK PK
SCR FE
Sicherheit & Verträglichkeit
DEK: Dosis-Eskalations-KomiteeSCR: ScreeningFE: AbschlussuntersuchungPK: Pharmakokinetik
DEK
Optional
Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie
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