![Page 1: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/1.jpg)
Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella
diagnosi–gestione delle
EPATITI CRONICHE
e delle principali PATOLOGIE GASTRICHE
per il Medico di Assistenza Primaria”
Dr Stefano Fagiuoli
Drssa Giuliana Cologni
Drssa Giulia Magini
Drssa Maria Grazia Luca’
Drssa Luisa Pasulo
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HCV: Progressione di malattia
% C
IRR
OS
I%
CIR
RO
SI
Fib
rosi
molt
o r
apid
a
cirr
osi
in
11
ann
i
Fibro
si In
term
edia
cirro
si in
30 an
ni
Fibrosi molto lenta
Cirrosi in 50 anni
MaschioMaschio
> 50 anni> 50 anni
Alcool > 50 g/Alcool > 50 g/diedie
��BMIBMI
DiabeteDiabete
FemminaFemmina
< 40 anni< 40 anni
Alcool < 50 g/Alcool < 50 g/ddieddie
NormopesoNormopeso
No diabeteNo diabete
(Poynard et al Lancet 1997;349:825-832)
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PAZIENTEPAZIENTE TRATTAMENTOTRATTAMENTO
MALATTIA DI FEGATOMALATTIA DI FEGATO
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EFFICACIA
EFFETTI COLLATERALI
SELEZIONE DI VARIANTI
RESISTENTI
NUOVI FARMACI
EFFICACIA
EFFETTI COLLATERALI
SELEZIONE DI VARIANTI
RESISTENTI
NUOVI FARMACI
STADIO DI MALATTIA
RISCHIO DI
PROGRESSIONE
STADIO DI MALATTIA
RISCHIO DI
PROGRESSIONEETA’ ALL’INFEZIONE
DURATA DELL’INFEZIONE
CARICA VIRALE
GENOTIPO
ETA’ ALL’INFEZIONE
DURATA DELL’INFEZIONE
CARICA VIRALE
GENOTIPO
ETA’
GENETICA
PRECEDENTI TRATTAMENTI
COMORBIDITA’
ESIGENZE PERSONALI
ETA’
GENETICA
PRECEDENTI TRATTAMENTI
COMORBIDITA’
ESIGENZE PERSONALI
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FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTOFATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO
Caratteristiche Facili di trattare Difficili da trattare
HCV genotipo 2 3 4 1b 1a
Polimorfismo IL28-B CC CT TT
Fibrosi F0–F2 F3 F4 Scompensata
Storia dei Trattamenti NaivePrecedenti Fallimenti
con Peg-IFN/RBV
Fallimento con
DAA
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IDEAL
study
SVR rates IL28b Genotype
CC CT TT
Overall 69% 33% 27%
HCV RNA ≤600,000 / METAVIR F0-2 86% 63% 52%
HCV RNA ≤600,000 / METAVIR F3-4 63% 25% 0%
HCV RNA >600,000 / METAVIR F0-2 70% 29% 23%
HCV RNA >600,000 / METAVIR F3-4 37% 21% 12%
Gastroenterology 2010;139:120-9
IL 28 e Ottimizzazione della terapia
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Genotipo 1, 4: 48 settimane
Genotipo 2, 3: 24 settimane*
Peginterferon alfa-2a2a 180 mcg/set
Ribavirina 15 mg/Kg
1,000 – 1.200mg (± 75 kg)
Peginterferon alfa-2b2b 1.5 mcg/kg sc/set
Ribavirina 15 mg/Kg
1,000 – 1.200mg (± 75 kg)
Standard of Care della Terapia PEGStandard of Care della Terapia PEG--Interferone e Interferone e RibavirinaRibavirina
* Se cirrosi 48 settimane
FINO a POCHI MESI FA….
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Jurchis AR et al. EASL 2012, Poster 1123 (S442)
NUOVI FARMACI:NUOVI FARMACI:
CHANCE di CHANCE di curacura per HCV per HCV
Inibitori delle Proteasi
Boceprevir Telaprevir
NB: da aggiungere a interferone Peghilato e Ribavirina;
Durata della Terapia 24/48 settimane
ORA:
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GT1-naiveIL28B non-CC
GT1 non-responders
TRIPLICE TERAPIA
Opzioni di trattamento per le differenti popolazioni di pazienti
GT2, GT3, GT4* eGT1 con IL28B CC
DUPLICE TERAPIADUPLICE TERAPIA
* Until DAAs active against GT2, GT3 and GT4 are licensed* Until DAAs active against GT2, GT3 and GT4 are licensed
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La fibrosi al centro della decisione La fibrosi al centro della decisione
• I pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi (F3 – F4)
sono i principali candidati al trattamento
• Nei pazienti con fibrosi lieve-moderata (F0-F2)
l’indicazione alla triplice terapia va valutata
individualmente
Position paper AISF 2013 – www.webaisf.org
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40%40%
70%70%
+30%+30%
PEG+RBVPEG+RBV
+DAAs
SV
R
Maggior efficacia della Triplice terapia nei pazienti
con epatite cronica C Genotipo 1
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Principali effetti collaterali di
Boceprevir
•
• Anemia 49%
• Disgeusia 37%
• Neutropenia 29%
• Anemia 43-46%
• Affaticamento 53-57%
• Nausea 43-48%
• Mal di testa 46%
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Principali effetti collaterali di
Telaprevir
• Reazioni cutanee 56%
• Stanchezza 56%
• Prurito 47%
• Nausea 39%
• Anemia 36%
• Vomito 13%
• Disturbi ano-rettali
(emorroidi/fastidio/bruciore, prurito 29%
• Disgeusia 10%
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NUMEROSE
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE !!!!
Con farmaci di diverse categorie:
• sedativi
• antibatterici
• analgesici
• antidepressivi
• antipertensivi
• antiaritmici
• antifungini
• anticoagulanti
• immunosopressori
• antistaminici
• contracettivi orali
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Un’occhiata al futuro…
![Page 16: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/16.jpg)
Jaroszewicz et al. Liver International (2013)
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Decisione valutataDecisione valutata
sul singolo pazientesul singolo paziente
Attesa di nuoviAttesa di nuovi
farmacifarmaci
ProbabilitProbabilitàà di di
SuccessoSuccesso SeveritSeveritàà della della
MalattiaMalattia
Manifestazioni Manifestazioni
ExtraExtra--epaticheepatiche
TollerabilitTollerabilitàà
previstaprevistaComorbiditComorbiditàà
Pianificazione Pianificazione
personalepersonale
Trattare o Aspettare?Trattare o Aspettare?
![Page 18: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/18.jpg)
HBeAgHBeAg(+)(+) HBeAgHBeAg((--) / anti) / anti--HBeHBe(+)(+)
ALT
HBV DNA
Epatite Cronica
Minima
Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemissione
Cirrhosis
Fase di
immunotolleranza
Fase di
Immuno-attività
Fase di Inattività
Bassa replicazioneFase di
Riattivazione
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Cirrosi Inattiva
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis 2003
TrattamentoTrattamento indicatoindicato TrattamentoTrattamento indicatoindicato
HBsAgInfezione Occulta
StoriaStoria naturalenaturale delldell‘‘EpatiteEpatite BB
Da moderata a Severa Da moderata a Severa
Cirrosi Cirrosi
![Page 19: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/19.jpg)
Farmaci disponibili
Tempo Definito
• IFN
• PEG-IFN
Tempo DefinitoTempo Definito
• IFN
• PEG-IFN
Life Long
• Nucleosidi
– Lamivudina
– Entecavir
– Telbivudina
• Nucleotidi
– Adefovir
– Tenofovir
Life LongLife Long
• Nucleosidi
– Lamivudina
– Entecavir
– Telbivudina
• Nucleotidi
– Adefovir
– Tenofovir
![Page 20: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/20.jpg)
Stratificazione del rischio di Riattivazione dell’HBV
Alto rischio con terapieAlto rischio con terapie
immunosoppressive combinateimmunosoppressive combinate
RituximabRituximab
HIG
HH
IGH
NU
LLN
ULL
HydroxychlorochineHydroxychlorochine
Basse dosi di prednisone (<7.5 mg/dieBasse dosi di prednisone (<7.5 mg/die))
SulfasalazineSulfasalazine
RIS
KR
ISK
ME
DIU
MM
ED
IUM
Medium/highMedium/high--dosedose prednisoneprednisone(>7.5 mg/(>7.5 mg/diedie))
CyclophosfamideCyclophosfamide
LeflunomideLeflunomide
TNFaTNFa--inhibitors inhibitors
Alter terapie BiologicheAlter terapie Biologiche
MethotrexateMethotrexate
Combination Combination therapiestherapiesLO
WLO
W
Inibitori della Inibitori della calcineurinacalcineurina
AzathioprineAzathioprine 66--mercaptopurinemercaptopurine
![Page 21: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/21.jpg)
Profilassi e terapia nel paziente
Immunocompromesso
Portatore Attivo Portatore inattivo Anti-core
Ematologia Terapia Profilassi
Universale
Profilassi Universale
Oncologia Terapia ProfilassiUniversale
Monitoraggio
Nefrologia Terapia Monitoraggio Monitoraggio
Trapianto di
organi solidi
Terapia Profilassi
Universale
Monitoraggio
Trapianto di Fegato
Terapia ProfilassiUniversale
Monitoraggio
Reumatologia Terapia Profilassi
Universal oMonitoraggio
Monitoraggio
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FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI ALLA NAFLD
a. ELEVATO BMI
b. OBESITA’ VISCERALE
c. DIABETE MELLITO DI TIPO 2
d. DISLIPIDEMIA
DIVERSA PREVALENZA IN BASE A:
� ETA’
� SESSO
� ETNIA
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NAFLD Cirrosi
NASH + Fibrosi Cirrosi
NAFLD NAFLD Cirrosi Cirrosi
NASH + Fibrosi CirroNASH + Fibrosi Cirrosisi
3% in > 10 anni3% in > 10 anni
30% in 5-10 anni30% in 5-10 anni
NASH NASH ±±±±±±±± fibrosi. Implicazionifibrosi. Implicazioni prognosticheprognostiche..
1. Progressione in cirrosi più rapida rispetto a NAFLD.1. Progressione in cirrosi più rapida rispetto a NAFLD.
Matteoni et al. Gastroenterology 1999
![Page 24: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/24.jpg)
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
NonNon--Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
AASLD practice guideline, Hepatology 20012
(>21 drinks /week in men; >14 in women over a 2-year period prior
to baseline liver histology)
![Page 25: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/25.jpg)
COSA FARE?
Incremento dell’attività fisica
Restrizione dietetica
Ottenere calo ponderale
Limitazione dell’uso di alcol
Per ridurre la steastosi è necessaria una perdita di a lmeno il 3-5% del PC Per migliorare la NECROINFIAMMAZIONE, è necessaria u na perdita di almeno il 10%
AASLD practice guideline, Hepatology 20012
![Page 26: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/26.jpg)
ELASTOMETRIA EPATICA AD IMPULSI - Fibroscan®
![Page 27: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/27.jpg)
Fibroscan
Stiffness
![Page 28: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/28.jpg)
Fibroscan - Pro
� Rapido e non invasivo
� Facilmente riproducibile
� Non operatore-dipendente
Boursier et al. Eur J Gastroenterol hepatol 2008: 693-701
Fraquelli et al. Hepatology 2002: 693-701.
![Page 29: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/29.jpg)
Fibroscan - Contro
� Validato per HCV
� Sovrastima con elevata attività
necroinfiammatoria/ipetransaminasemia
� Sovrastima con iperferritinemia
� Poco attendibile in caso di steatosi
� Difficile esecuzione in caso di obesità o spazi
intercostali ridotti
� Valori di riferimento non standardizzati
Boursier et al. Eur J Gastroenterol hepatol 2008: 693-701
Vispo et al. Antiviral Ther 2009: 187-193
Arena et al. Gut 2008:1288-1293
![Page 30: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/30.jpg)
Fibroscan cut-offs
Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008: 960-972
![Page 31: Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella diagnosi ... · Immuno-attività FasediInattività Bassa replicazione Fasedi Riattivazione Cirrhosis 10 9-10 12 IU/mL >2000-](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011911/5f8dbb6acf8758401f6fed14/html5/thumbnails/31.jpg)
Fibroscan
<7 KPa 7-13 KPa >13,5 KPa
“zona grigia” cirrosiFibrosi non
significativa
Valutare BiopsiaNon biopsia Non biopsia
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Trapianto di Fegato
1. Evidenza di disfunzione epatica (Child >7 / MELD > 10)
e/o
2. Prima complicanza maggiore(Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici,
Encefalopatia, HCC)
1.1. Evidenza di disfunzione epatica Evidenza di disfunzione epatica
(Child >7 / MELD > 10)(Child >7 / MELD > 10)
e/oe/o
2.2. Prima complicanza maggiorePrima complicanza maggiore(Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici, (Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici,
Encefalopatia, HCC)Encefalopatia, HCC)
I pazienti affetti da cirrosi dovrebbero essere considerati per un trapianto quando sviluppano:
NB: per il CNT minimo Listing Score:
MELD ≥10
NB: per il CNT minimo Listing Score: NB: per il CNT minimo Listing Score:
MELD MELD ≥≥1010
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CTPCTPCTP>7= Rischio di morte >10% a 1 anno CTP>7= Rischio di morte >10% a 1 anno
CTP scoreCTP score
Criterio minimo di trapiantabilità
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Sopravvivenza a 1 e 2 anni: classe di Child-Pugh
D’Amico et al, J Hepatol, 2006
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MELD score:
The MELD Model, UNOS Modification
In the following model, survival probability of a patient with end stage liver disease is estimated based on the following variables.
Please enter data in the corresponding boxes.
What is the INR?
What is the bilirubin? (mg/dl)
What is the creatinine? (mg/dl)
Has the patient had dialysis at least twice in the past week?
NoYes
http://www.http://www.mayoclinicmayoclinic..orgorg/gi/gi--rstrst//mayomodelmayomodel..htmlhtml
Compute
R e s e t
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The MELD Model, UNOS The MELD Model, UNOS ModificationModification
MeldMeld MortalitMortalit àà (%)(%)
≤≤≤≤≤≤≤≤ 99 22
1010--1919 1111
2020--2929 3434
3030--3939 7373
≥≥≥≥≥≥≥≥ 4040 8080
Kim AST Chicago 2001;589A
Criteri PrognosticiMELD MELD
applicato prospetticamente per valutare la applicato prospetticamente per valutare la
mortalitmortalitàà a 3 mesi in candidati adulti a trapiantoa 3 mesi in candidati adulti a trapianto
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Anziani e Trapianto
1. Inizio anni ’80: > 50 anni
2. Fino a fine anni ‘80: > 55 anni
3. Fino al 2004: > 60 anni
4. Dal 2004: > 65 anni
5. Nel 2013:>70 anni
1.1. Inizio anni Inizio anni ’’80: 80: > 50 anni> 50 anni
2.2. Fino a fine anni Fino a fine anni ‘‘80: 80: > 55 anni > 55 anni
3.3. Fino al 2004: Fino al 2004: > 60 anni> 60 anni
4.4. Dal 2004: Dal 2004: > 65 anni> 65 anni
5.5. Nel 2013:>70 anni Nel 2013:>70 anni
Chi Chi èè Anziano in OLT?Anziano in OLT?
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Anziani e TrapiantoSopravvivenza Sopravvivenza (Vecchi vs Giovani) in trapianto(Vecchi vs Giovani) in trapianto
00--5959
6060--6464
>65>65
LevyLevy MF.MF. AnnAnn.. SurgSurg. 2001. 2001
00--5959
6060--6464
>65>65
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La definizione di NAFLD richiede:
•Evidenza di steatosi epatica (all’imaging o all’istologia)
•Esclusione di cause secondarie che possano dare accumulodi grasso
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
NonNon--Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
AASLD practice guideline, Hepatology 20012
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EFFICACIA della TRIPLICE TERAPIA
nei pazienti già trattati con la Duplice
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Storia Naturale dell’Epatite BInfezione acuta
Infezione cronica
Immunotolleranza
Epatite cronica
Portatore inattivo
Infezione risolta5%5% neonatineonati
90%90% adultiadulti
Wild type virus HBeAg+Pre-core mutant HBeAg-
Cirrosi
Carcinoma epatocellulare
Riattivazione
30-50 anniSeeger, Zoulim, Mason; Fields Virology; 2007
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WhileWhile onon Chemotherapy ImmunosuppressionChemotherapy ImmunosuppressionDecreased immune recognition
of HBV-infected hepatocytes
Decreased immune recognition
of HBV-infected hepatocytes
IncreasedIncreased HBVHBV replicationreplication
� Serum HBV DNA
� Intrahepatic HBcAg
� Number of productively HBV-infected hepatocytes (FCH-like)
AfterAfter restoredrestored TT--cell functioncell function
upon Immunosuppression upon Immunosuppression
WithdrawalWithdrawal (+++)(+++)
HBVHBV carriercarrier
Hepatitis FlareHepatitis Flare**
ReboundRebound immuneimmune RecognitionRecognition
of HBVof HBV--infected Hepatocytesinfected Hepatocytes
*Severity according with pre-existing liver disease
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Thompson A et al. Gastroenterology, 2010.
Virologic responses on treatment according to IL-28B genotype in caucasian
G1 hepatitis C infected patients
LLOD: 27 IU/mL
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TRATTAMENTO NEI PAZIENTI NAIVE
Poordad et al , NEJM 2011 Pawlotsky JM, Gastro 2011