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ALCALOIDI(“simile alle basi”)
DefinizioneGli alcaloidi sono basi organiche eterocicliche contenenti N instato di ossidazione ridotto, biologicamente attive e di origineprevalentemente vegetale.
RuoloPotrebbe essere un ruolo allelopatico di difesa contro ipredatori.Tossine
• Primo identificato - morfina (1806)
• ~ 12,000 isolati. Presenti in > del 20 % delle specie (mono/dicot)
• Strutture complesse
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Acetilcolina
2 tipi di recettore:
Muscarinici (GPCR)Nicotinici (Canale)
Il sistema colinergico
Neurotrasmettitore
Sistema Parasimpatico- solo colinergico
Sistema Simpatico- giunzione neuromuscolare
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Muscarina
OH
O
HO
N
Amanita muscaria
Acetylcholine
O
HO
N
(+) MuscarineN
O
O
OH
ca. 5Å
Agonista muscarinicaalcaloide
Muscarina
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Nicotina
OH
N
N
H
Nicotiana tabacum
Acetylcholine
NO
O
OH
ca. 5Å
N
N
Nicotine
Agonista
Nicotina
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MeO
O
HO
O
OH
OMe
N
R
Me
N
Me
Me
R=H: TubocurarinR=Me: Wrong struct.
N N
Strychnos toxifera e Chondodendron tomentosum
Strychnos toxiferaChondodendron tomentosumCuraro
Tubocurarina
Antagonista dei recettori nicotinici del muscoloNon-depolarizzante
Alcuronio
Liane - sud-america
Tossiferina
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Antagonisti nicotinici
Gangliare (NN): esametonio; trimetafano
ACh
Tra i primi farmacianti-ipertensivi
ACh
Depolarizzante Non-depolarizzanteAntagonista competitiva
AtracurioSintetico
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The Death Of SocratesJacques-Louis David (1748-1825)
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Umbelliferae
Chiamato anche Apiaceae
~ 300 generi, > 3000 specie
Achillea millefolium - Achillea
Apium graveolens - SedanoConium maculatum - CicutaCoriandrum sativum - Coriandolo
Cuminum cyminum - CuminoDaucus carota - CarotaFoeniculum vulgare - FinocchioPetroselinum crispum - PrezzemoloPimpinella anisum - Anice
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Coniina
Conium maculatumCicuta Maggiore
Apiaceae
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La cicuta, il veleno di SocrateCicuta maggioreSpecie botanica: Conium maculatum
Pianta erbacea velenosa annuale o bi-annuale, alta fino a 2 m e più, con fioridi colore bianco. Tutta la pianta, se tagliata o stropicciata, emano odoresgradevole, e anche i frutti hanno sapore amaro e odore cattivo.
La cicuta contiene nei frutti vari alcaloidi, tra cui la coniina, un alcaloidevolatile, che fu il primo alcaloide ottenuto sinteticamente, e la cui tossicità èassai elevata (6-8g di foglie possono essere letali).L’alcaloide agisce provocando la depressione del centro nervoso respiratorioe delle terminazioni nervose e non colpisce il cervello. L’intossicazione portaad una progressiva paralisi.
La coniina viene impiegata come sale sotto forma di cristalli incolori o dipolvere bianca. Quest’ ultima contiene circa il 61% di coniina e viene usataesternamente come anestetico locale ed internamente come antispastico esedativo.
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Cicuta virosa
Coniina Cicutossina
Cicuta virosaCicuta acquatica
Anthriscus sylvestrisCerfoglio selvatico
ApiaceaeUmbelliferae
Daucus carota
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ConiinaModo d’azione - simile al curaro (blocco dei recettori nicotinici)
La morte insorge per insufficienza respiratoria
Molto pericoloso per capre, mucche e maiali, che mostrano una dipendenza per la pianta che porta alla morte
Casi umani
Cacciatori di fringuelli
Anthriscus sylvestris
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Acetilcolinesterasibutilcolinesterasi
1 proteina puo’ idrolizzare 10,000molecole di Ach/sec
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La Fava del CalabarPhysostigmina venenosum
Fisostigmina (Eserina)
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Il tribunale
Giudice e giuria
Gli accusati dovevano mangiare 8 fave del Calabar
Gli innocenti mangiavano velocemente e vomitavano (effetto colinergico)I colpevoli mangiavano piu’ lentamente (perche’ erano ansiosi) e morivano
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Inibitori:Breve durata: edrofonio
Durata intermedia: neostigmina, fisostigmina,Lunga durata: yridostigmina
Irreversibili: Gas nervini (soman, sarin), insetticidi
Edrofonio: legame ionico facilmente dissociabileNeostigmina: substrato che rallenta la rigenerazione dell’enzimaOrganofostati: legame covalente
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Usi clinici
- Miastenia gravis- Glaucoma- Per antagonizzare gli effetti dei bloccanti non-depolarizzanti
dopo anestesia- Atonia del muscolo liscio intestinale
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Anti colinesterasi
Galantamina (licorinina)Reminyl®, Nivalin®
Blocca acetilcolinesterasiAumenta la quantità di AchFarmaco usato per l’Alzheimer
Deriva dalle Amarillidaceae:
Bucaneve (Galanthus nivalis, Galanthus woronwii)Narciso (Narcissus pseudonarcissus)Pancrazio/Giglio di Mare (Pancratium maritimum)
Tutte piante con il bulbo
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Galanthus nivalisNarcissus pseudonarcissus
Pancratiummaritimum
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Eryngium maritimumCalcetreppola marina
Sostituto per gli asparagiDiuretico, espettorante, afrodisiaco?
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Estrazione della galantamina:
Caro - in 1996, il farmaco estratto vendeva a $50.000/kg (solo 0.1 - 0.2% del peso secco della pianta)
10 protocolli per la sintesi totale
Stereochimica
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Pianta Farmaco Azione
Amanita muscaria Muscarina Agonista mAChRPilocarcus microphyllus Pilocarpina Agonista mAChRNicotiana tabacum Nicotina Agonista nAChRLobelia inflata Lobelina Agonista nAChR
Atropa belladonnaHyoscamus niger Atropina/iosciamina/ Antagonista mAChRDatura stramonium scopolaminaDuboisia hopwoodii scopolamina
Chondodendron tomentosum Curaro Antagonista nAChRStrychnos toxifera CuraroCicuta virosa Coniina Antagonista nAChRConium maculatum Coniina
Physostigmina velenosum Fisostigmina Antagonista ACEGalanthus nivalis Galantamina
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ADPH+
H+
H+
dopamina DA NADβH
ATPATP
ATPATP
α-metil-dopa
α-metil-dopamina mDA
mNA
reserpina
G
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Rauwolfia/Serpentina Indiana Rauwolfia serpentina
Reserpina
Deplezione di NA, serotonina e dopaminaAntiipertensivoProvoca depressione
RadiceCorteccia
R. serpentina adesso cosi raro che si usa R. vomitoria e R. tetraphylla
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Neuronepostsinaptico
antidepressivicocaina
amfetamina
MAO
recettori
Uptake 1
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Cocaina
• Inibitore della ricaptazione della NA (aumento dei livelli)Potenzia la trasmissione simpatica (Tachicardia/aumento della pressione arteriosa)
• Anestetico locale (blocco dei canali di sodio)
• Sostanza d’abusoInibisce la ricaptazione della dopamina/serotonina causando euforia, un aumento dell’attività motoria e un’esagerazione del piacere (come l’amfetamina)Non causa dipendenza
Erythroxylum coca
Alcaloide tropanico
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Cocaina
Anestetico locale
Blocca il potenziale d’azione legandosi al canale del sodiovoltaggio dipendente. Si lega quando il canale è aperto (use-dependent)
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Cocaina
Sud America
Migliorava la capacità di lavoro a grandi altezze senza faticaUsata anche come anesteticoMasticavano le foglie o facevano un infusione in acqua calda
Europa (1500)
Varie infusioni (vini, tisane…… Coca-cola)Sostanza d’abuso
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Catha edulisCatha
Africa e Medio Oriente
Masticato60 % di adulti nello Yemen61 % Somalia
Effetti come amfetaminaRiduzione del appetitoEuforia blanda
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Catha edulisCatha
Cathionone
Amfetamina
CathinaD-norpseudoefedrina
FenilpropanolaminaRiduzione del appetito
Isomeri
Efedrina Adrenalina
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Mesembrina
Sceletium tortuosum
SSRI - antidepressivo, riduzione dell’appetitoBlocca PDE-4Non allucinogeno - non causa dipendenza?
Sud africa -medicina tradizionalePastori8 specie
Foglie
“Kanna”Roba da masticare
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EfedrinaMa huang
Simpatomimetico/agonista debole dei recettori α e βSpiazza NA (dopamina, serotonina) delle vescicole Broncodilatazione e decongestionante nasale (asma)Vasocostrizione e aumento del metabolismoPerdita di peso
EfedraEphedra sinica
Pseudoalcaloide
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Efedrina Pseudoefedrina
Simpatomimetico/agonista debole dei recettori α e βSpiazza NA (dopamina, serotonina) delle vescicole Broncodilatazione e decongestionante nasale (asma)Vasocostrizione e aumento del metabolismoPerdita di peso
Sudafed: Decongestionante (pseudoefedrina con unantiistaminico e un antiinfiammatorio)
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Ephedraceae
E. nebrodensisMediterraneoContiene efedrina
E. majorSardegnaNon contiene efedrina
Anche E. equisetina, E. distachya,E. intermedia, E. shennungiana
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Pausinystalia yohimbe - Yohimbe
Cortecchia
ioimbina
Antagonista α2Vasodilatazione….
Inibitori della fosfodiesterase fanno la stessa cosa
Africa occidentale
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Passiflora incarnata
Frutto della passione
> 500 specie
Tutto il mondo tranne Europa
Passiflora edulis
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PassifloraSpecie botanica: Passiflora incarnata
Pianta erbacea perenne, con fusti rampicanti ricoperti di minuta peluria quasiinvisibile, lunghi fino a 6-7 m. Foglie alterne, ovali, cuoriformi, etc. Di coloreverde scuro. I fiori solitari con peduncolo lungo fino a 8 cm, grandi , bellicolorati e complessi. Il frutto è una bacca carnosa, ovale di colore rosso-brunastro, contenente numerosi semi appiattiti.
Le foglie raccolte in maggio-giugno, ed i fiori secchi sono usati in infuso perl’azione sedativa e antispasmodica. E’ utilizzata quindi come calmante ,antinevrotico, contro l’insonnia, i disturbi della menopausa e nevralgie varie.E’ una droga ben tollerata ed utilizzata anche in omeopatia.
Gli alcaloidi presenti sono del tipo dell’armano: armano, armino, armolo,armanolo.
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β-carbolina
Inibitori MAO
SerotoninaSerotonina Dopamina
Armina(Harmine)
Armalina
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CRISI IPERTENSIVA INDOTTA DA iMAO(cheese effect)
intestino
fegato
terminalenervoso
cibo
MAO
MAO
MAO
Tiramina• Presente nel cibo• Livelli alti nel formaggio• Normalmente metabolizzato dal MAO• Inibizione del MAO - tiramina• Effetti collaterali
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β-carbolina
Armina(Harmine)
Armalina
Alcaloidi dell’armala(Harmala alkaloids)
Peganum harmalaArmala
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dimetiltriptaminaAnalogo del 5-HT
Psychotria viridis
Ayahuasca
AntelminticoParassitiVomito/diarrea
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Alcaloidi Xantinici
Teofillina
Sempre alcaloidiSintesi dalle purine (ATP)
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Caffeina
• Stimolante• La “droga” più usata nel mondo (90% degli adulti negli Stati Uniti consumano caffeina ogni giorno)• Insetticida naturale
Coffea arabica (Coffea)
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Le altre specie:
• Trovato in più di 60 specie di pianta (frutti, semi e foglie) (Tè, Cacao, Caffe, Matè, Guaranà, Kola)
• Chiamata anche teina, guaranina o mateina
Tè = Thea sinesis (Camellia sinesis)Cacao = Theobroma cacaoKola = Cola nitida, C. acuminata, C. verticillataGuaranà = Paullinia cupana var. sorbilisMatè (Yerba Mate) = Ilex paraguayensis
C. robusta (Congo) più ricca di caffeinaC. liberica (Africa occidentale) povera di caffeina
Contengono vari alcaloidi xantinici
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Theobroma cacao
Paullinia cupana var. sorbilis
Ilex paraguayensis
Cola nitida
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Item Item Size Caffeine Content (mg)Coffee 150 ml (5 oz) 60-150Coffee, decaf 150 ml (5 oz) 2-5Tea 150 ml (5 oz) 40-80Hot Cocoa 150 ml (5 oz) 1-8Chocolate Milk 225 ml 2-7Jolt Cola 12 oz 71Coca Cola 12 oz 45Dr. Pepper 12 oz 40Pepsi Cola 12 oz 38Bittersweet Chocolate 1 oz 5-35Milk Chocolate 1 oz 1-15
Dose letale = 10 g (>50 tazze di caffe)“Caffeinismo” da 0.5 - 1 g al giorno……..120000 tonnellate consumate al anno
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Azioni:
Antagonista dei recettori per l’adenosina - Aumento del attività della dopamina, serotonina e adrenalina - Vasodilatazione (aumento della velocità di filtrazione renale) - Vasodilatazione (incluso nelle preparazioni per l’emicrania e mal di testa - aumenta del 40% l’effetto)
Bloccante dei fosfodiesterasi - prolungazione del effetto (adrenalina)
Stimolante del recettore della rianodina - aumento della sensibilità al Ca2+
- aumento del battito cardiaco - tachicardia
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Metabolismo
Nel fegato
paraxantina (84%) teobromina (12%)teofillina (4%)
Teobromina - da Theobroma cacao - vasodilatatoria, diureticoStimolante cardiaco
Teofillina - Broncodilatatoria - Asma…….
teobromina
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TeofillinaThea sinesis/Camellia sinesis
Thea sinesis/Camellia sinesisTè
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Trovato in molte specie ma sopratutto il Tè
Tè neroTè verde
Meccanismo d’azione:
Antagonista dei recettori per l’adenosina?Bloccante dei fosfodiesterasi
Uso:
Asma bronchiale
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ASMAPRINCIPI GENERALI DI TERAPIA
• CORTICOSTEROIDI
• β2 – AGONISTI
• ANTICOLINERGICI
• CROMONI
• METILXANTINE
• ANTISTAMINICI
• ANTAGONISTI DEI LEUCOTRIENI
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Variazione dellaprevalenza deisintomi asmaticinel mondoInternational Study ofAsthma and Allergies inChildren (ISAAC)
Differente prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczemaatopico nel mondo
500000 bambini tra 13-14 anni
155 centri, 56 nazioniLancet 1998;351:1225
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Xantine
Le metilxantine naturali sono la CAFFEINA (1,7), TEOFILLINA (1,3) e TEOBROMINA (3,7)Solo la teofillina è usata in clinica come farmaco di seconda scelta
Effetti farmacologici:• antagonismo a livello dei recettori purinerigici (adenosina,ATP, ADP) • inibizione dell’enzima fosfodiesterasi con conseguente aumento dei livelli di cAMP intracellulari• effetti diretti sulla concentrazione di Ca++
Effetti collaterali• effetti indesiderati: nausea e vomiti, nervosismo e tremore, aritmie
N
N
N
N
O7
3
1
O
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10 30 40 5020
5
3
3040
20
10
aumento VEMS (%)
per asmamoderata
per asmagrave
tossico
terapeutico alto
terapeutico
insufficiente
teofillineamia µg/ml
convulsioni, aritmie, eccitazioneneurologica, nausea, vomito,
insonnia, nausea e vomito
occasionali disturbi intestinali
Tossicita’ della teofillinaIndice terapeutico basso: dose terapeutico tra 30 e 100µmol/l con effetti sfavorevolia 110µmol/l
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M1
M2M3
costrizioneNervo vago
bronco
GhiandolaSurrenale
circolazionedilatazione
β2
AChVIPNOATP
M3VIPRGuanilato ciclasi
+costrittore
dilatatoredilatatore
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Teofillina ha un’azione broncodilatatoria Trattamento dei simtomi
Il blocco del PDE aumenta i livelli del cAMP come stimolazioneadrenergica. (β2 agonisti)
Rilassa il muscolo liscio
Ephedra
Indice terapeutico bassoInterazioni con altri farmaci
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FARMACI ANTIASMATICI
Agonisti β2-adrenergici:
Vengono somministrati per inalazione di aerosol, polveri o soluzioni nebulizzate.
Si usano due differenti categorie di β-adrenergici:• ad attività breve quali SALBUTAMOLO e TERBUTALINA: effetto massimo in 30’ durata d’azione 4-6 ore; sono usati al bisogno• ad azione prolungata quali SALMETEROLO: durata d’azione circa 12 ore e vengono somministrati 2 volte al giorno come terapia aggiuntiva
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Pianta Farmaco Azione
Rauwolfia serpentina Reserpina Blocca l’accumulo dei NT
Erythroxylum coca Cocaina Tanti (Simpatomimetico)
Catha edulis Cathina “
Passiflora incarnata Alcaloidi iMAOPeganum harmala dell’armalaPausinystalia yohimbe Yohimbina Antagonista α2
Ephedra sinica Efedrina Simpatomimetico
Coffea arabicaTheobroma cacaoThea sinensis Caffeina StimolanteIlex paraguayensis Teobromina StimolantePaullinia cupana Teofillina BroncodilatatoreCola nitida