Download - ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS
ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS
Taxus baccata, tisa
Taxus brevifolia,
Taxaceae,
tisa de Pacific
1955 - initierea unui program de screening al compusilor antitumorali de catre Institutul National al Cancerului din SUA1960 – colectarea de probe de origine vegetala de la circa 1000 specii/an1962 – colectarea de scoarte de Taxus brevifolia
1964 – demonstrarea actiunii citotoxice a extractului de Taxus brevifolia1964-1966 - fractionarea extractului de Taxus brevifolia si izolarea taxolului (Wall M.E, Wani M.C)
1967-publicarea rezultatelor
1971-publicarea structurii chimice a taxolului (paclitaxel)1979-stabilirea mecanismului de actiune1984-debutul fazei I de testare clinica1992-aprobarea FDA pentru utilizarea in cancerul ovarian refractar
1969: 1200 kg scoarta = 2 kg extract brut = 10 g taxol
O
O
NH OOAc O OH
OAcH
O
H5C6 O
H5C6
O
C6H5
OHOH
SRS
S SR
SR
SS
R
(-)-paclitaxel
1 23 4 5
67
8
9101112
13
14
15
16
17
1819
20
nucleu taxanic
Actiune paclitaxel
antimitotic prin stabilizarea microtubulilor - se leagă de subunitatea a heterodiamerului tubulină - previne depolimerizarea microtubulilor- blocarea diviziunii celulare in stadiul G2/M- induce formarea de ”șiruri” sau ”mănunchiuri” anormale pe tot parcursul ciclului celular, precum și multipli asteri de microtubuli în timpul mitozei.
spectru antineoplazic larg- cancer de sân și ovarian - cancer pulmonar și de prostată - sarcom Kaposi - melanom malign- tratament de primă linie în cancerul ovarian la pacientele în stadiu avansat sau cu boală reziduală- cancere metastazate de sân și ovariene, după eșecul terapiei standard
(dupa Grogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N, McCann A., Biochimica et Biophysica Acta, 2008; Jordan M.A., Wilson L., Nat. Rev. Cancer 4, 2004)
Loc de legare taxaniDomeniu de
legare alcaloizi din Vinca
Loc de legare colchicina
Paclitaxelinterior microtubul
Domeniu alcaloizi din Vinca
O
O
NH OOAc O OH
OAcH
O
H5C6 O
H5C6
O
C6H5
OHOH
1'2'3'
12
3 45
678910
111213
14
15
16
17A C
ciclu oxetanic
prezența ciclului oxetanic;
ciclurile A și C constituite din câte 6 atomi de carbon;
grupul aciloxi la C2;
grupul N-acil la C3 din catena laterală;
funcția hidroxil liberă din catena laterală (C2).
Elemente structurale importante
pentru activitatea antitumorala:
Reactii adverse
mielodepresie nevrite astenie tulburari cardiovasculare tulburari gastrointestinale tuse dificultati de inghitire alopecie artralgii
Contraindicatii
- sarcina- alaptare- neutropenie mai mica de 1500/mm3
- insuficienta hepatica- hipersensibilitate la paclitaxel sau cremophor EL
1967-1993 = cantitatea de paclitaxel necesara pietii farmaceutice s-a obtinut prin extractia din scoartele de Taxus brevifolia
Actual: obtinere prin semisinteza din precursori de tip 10-dezacetil baccatina III (Taxus baccata)
H
O
O R2 R1OR3
HO
R4 OH OCOC6H5OAc
10
13
10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH
Derivati de semisinteza
Docetaxel
- carcinom mamar avansat si metastazat rezistent- cancer ovarian- cancer de prostata- cancer cerebral avansat- cancer pulmonar
O
O
NH
O
(CH3)3CO O
H5C6
HO
OH OCOC6H5
HOAc
OHO
OH
H
Abraxan
- nanoparticule de paclitaxel stabilizate cu albumina- cancer de san, colon si ovarian
Produse farmaceutice
Abraxane, pulbere sterila liofilizata pentru suspensie perfuzabila (5 mg paclitaxel/1 ml suspensie)
Taxol, solutie perfuzabila cu paclitaxel in Cremophor EL
Taxotere contine docetaxel