![Page 1: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/1.jpg)
Farmakokinetični
modeli
Aleš
Mrhar
![Page 2: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/2.jpg)
Enak odmerek zdravila?
![Page 3: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/3.jpg)
Cefaklor
![Page 4: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/4.jpg)
Volumen porazdelitve
![Page 5: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/6.jpg)
Gentamicin
![Page 7: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/7.jpg)
Očistek
![Page 8: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/8.jpg)
Od strukture do učinka
![Page 9: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/9.jpg)
Farmakokinetika:Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu
1.
Difuzija2.
Konvekcija
Biofaza (Tarče)
Farmakodinamika:Interakcije med učinkovinami in tarčami
1.
Receptorji2.
Encimi3.
Ionski kanali4.
Prenašalci
Farmakokinetika/Farmakodinamika
![Page 10: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/10.jpg)
Farmakologija
farmakodinamika
farmakokinetika
![Page 11: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/11.jpg)
Farmakokinetika/Farmakodinamika
![Page 12: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/12.jpg)
Farmakokinetični parametri
Očistek (Cl)Volumen porazdelitve (Vd)Biološka razpolovna doba (t1/2)Vezava na plazemske proteine (fu)Biološka uporabnost (ka, F)... ... ...
![Page 13: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/13.jpg)
Kako različni dejavniki (pretok krvi skozi organ, encimska aktivnost, vezava na plazemske proteine) vplivajo na plazemsko koncentracijo učinkovine?Kako velikost odmerka, interval odmerjanja, način aplikacije in vrsta farmacevtske oblike vplivajo na časovni potek koncentracije učinkovine? Kako te prilagoditi posameznemu bolniku?Kakšne so prednosti farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem učinkovine?Kaj se lahko zgodi pri sočasnem zdravljenju z večzdravili?
![Page 14: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/14.jpg)
Očistek
Določa hitrost izločanja učinkovine iz telesa.Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti učinkovine (l/h, ml/min).Je odvisen od fiz.-kem. lastnosti učinkovine in fiziol. stanja bolnika. Pri posamezniku je običajno konstanten.
![Page 15: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/15.jpg)
Osnovna farmakokinetična enačba
( )tCCldtdX
=
Celokupna hitrost izločanja učinkovine v mg/h
Plazemska koncentracija učinkovine v času t (mg/l)
Celokupni plazemski
očistek v l/h (Clp
)
![Page 16: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/16.jpg)
dtdX
Hitrost izločanja skozi ledvica RCl Renalni očistek
dtdX
Hitrost izločanja skozi jetra HCl Hepatični očistek
..........................................
HRP ClCLCl +=
![Page 17: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/17.jpg)
( )tCCldtdX
P=
( )∫∫∞∞
==0
P0
0 dttCClXdX
Površina pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost plazemske koncentracije od časa AUC
Celotna količina učinkovine, ki se je izločila iz telesa.
![Page 18: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/18.jpg)
iv
ivP AUC
DCl =
po
po
P AUCDF
Cl =
Intravenski odmerek
Neintravenski odmerekBiološka uporabnost Obseg absorpcije
Predstavlja delež
odmerka ki pride v centralni krvni obtok
1F0 ≤≤ Predsistemski metabolizem, nepopolna absorpcija, razgradnja učinkovine na mestu aplikacije
![Page 19: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/19.jpg)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l) iv
po
![Page 20: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/20.jpg)
Določanje AUC
( )12212
1 tt2
CpCpAUC −+
=β
+=∞ lastlast
00
CpAUCAUC
β
naklon termialnega dela krivulje
![Page 21: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/21.jpg)
Očistek
Je najpomembnejši farmakokinetični parameterPrimarni farmakokinetični parameterJe neodvisen od volumna porazdelitve, biološke uporabnosti in biološke razpolovne dobe
![Page 22: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/22.jpg)
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
∞
0AUC τAUC
Css
∞
0AUC τ== τ ssCAUCInterval odmerjanja
Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah
![Page 23: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/23.jpg)
Klinični pomen
Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju.
]h/l[Cl]l/mg[C]h/mg[D ssm =
Vzdrževalni odmerek
Željena koncentracija v stacionarnem stanju
![Page 24: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/24.jpg)
Volumen porazdelitve
Gentamicin (ECF) 0,25 l/kgFenazon (TBW) 0,6 l/kgCiprofloksacin 1,8 l/kgAzitromicin 31 l/kg
![Page 25: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/25.jpg)
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
Css
Od Vd
je odvisno nihanje koncentracije v stacionarnem stanju
![Page 26: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/26.jpg)
Klinični pomen
V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi.
][]/[][ lVlmgCmgD di =
Polnilni odmerek
Željena koncentracija
![Page 27: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/27.jpg)
Hitrostna konstanta in biološka razpolovna doba
Kinetika prvega reda
( )tCCldtdX 1=
( ) ( ) ( )tCktCVCl
dttdC
el
d
==
![Page 28: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/28.jpg)
( ) ( )tCkdt
tdCel=
( ) telk
0 eCtC −=
( )2/1
el t2lnk =
Biološka razpolovna doba
![Page 29: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/29.jpg)
Kvantitativna farmakologija
farmakometrika
![Page 30: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/30.jpg)
Matematični
modeldx
= k.x
+m.y
dy
= f.x
![Page 31: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/31.jpg)
PLAZMA
Vnos zdravila
A
C B
D
++
-
VZORCIPLAZME
ČAS
Cilj: Opis procesov, ki niso neposredno merljivi. Napovedovanje koncentracijskih profilov/kliničnih učinkov za različne režime
odmerjanja s pomočjo farmakokinetičnih parametrov.
BIOFAZA meritve niso možne Lahko merimo
Farmakokinetični modeli
KLINIČNI UČINKI
![Page 32: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/32.jpg)
Matematično modeliranje dinamičnih sistemov
REALNISISTEM
SIMULACIJSKOORODJE
MATEMATIČNIMODEL
SIMULACIJA
VREDNOTENJE MODELIRANJE
enačbe
podatkičasovni odzivi
![Page 33: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/33.jpg)
Farmakokinetična
analiza
FK študijaObnašanje FO/ZU v telesuHitrost, obseg LADME procesov
Rezultat FK študijeČasovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah (kri, urin)
Cilj FK študijeRazvoj FK modela (modeliranje: določitev strukture in parametrov)Uporaba FK modela (simulacija: vpliv sprememb strukture in parametrov modela na časovne poteke koncentracij )
![Page 34: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/34.jpg)
F=0,9Ka=0,7h-1
Vd=33LKel=0.6h-1
(1.2h)D=500mg/12 ur
Vd=33LKel=0,6h-1
(1,2h)D=250mg/6ur
Ampicilin
IV bolus
injekcija
─
Amoksicilin per osPl
azem
ska
konc
entr
acija
[mg/
L]
MIK=2mg/L
![Page 35: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/35.jpg)
Čas nad MIK tekom 12 ur:- za amoksicilin
per
os: t3
=4,9h (41%)- za ampicilin
IV bolus: t1
+t2
=4,8h (40%)
2,4h2,4h
4,9h
Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK
![Page 36: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/36.jpg)
Farmakokinetični
modeli
Model je definiran z:- STRUKTURO: definira odvisnost med spremenljivkami v modelu (c=f(t))- PARAMETRI: koeficienti enačb
FIZIKALNI MODEL (realen sistem, npr. LADME)
FARMAKOKINETIČNI MODEL
MATEMATIČNI MODELspreminjamo strukturo in parametre modela = simulacija
rešitev(ČASOVNI) ODZIV MODELA
PROSTORNIFIZIOLOŠKI
![Page 37: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/37.jpg)
Delitev modelov
Empirični: reducirajo informacijo podatkovEksplikativni: zanimajo nas tudi mehanizmi in notranja struktura
Statični: časovno neodvisni sistemi (ravnotežja)Dinamični: čas je neodvisna spremenljivka
Deterministični: veličine modela so enolično določeneStohastični: spremenljivost parametrov zaradi inter-, intrasubjektnevariabilnosti, eksperimentalnih napak
Linearni: vrednosti in število parametrov se s časom ne spreminjajoNelinearni: spremenljivi parametri
![Page 38: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/38.jpg)
Prostorni in fiziološki modeli
Prostorni1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori nimajo definirane anatomske sestave; prostori so povezani med seboj in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne izginjajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so največkrat prvega reda z izjemami na vhodu in izhodudX/dt
= -kX
(mg/h)
Cl
= kV (l/h)
![Page 39: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/39.jpg)
Kinetika procesov
Ničti (dC/dt = konst.)Prvi (dC/dT = k C1)Michaelis Menten
![Page 40: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/40.jpg)
Encimska kinetika
1.red
0.red
![Page 41: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/41.jpg)
Ugit Uplazma
Utkiva
absorpcija izločanje
porazdeljevanje
d
plazmaplazma
tkivotpplazmapttkivo
plazmaetkivotpplazmaptgitaplazma
gitgitagit
VU
C
UkUkdt
dU
UkUkUkUkdt
dU
DtUUkdt
dU
=
−=
−+−=
==−= )0(;
![Page 42: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/42.jpg)
■
plazma ▲ mišice ●
pljuča(A) injekcija 10 mg/kg; (B) injekcija 20 mg/kg
ee tt baCPβα −− ⋅+⋅=
ee ttbaffC UTT
βα
αβαβ −− −⋅
−+⋅⋅
=)(
)(
![Page 43: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/43.jpg)
Prostorni in fiziološki modeli
Fiziološki1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori imajo definirano anatomsko sestavo; prostori so povezani med seboj in z zunanjostjo; v prostorih lahko snovi izginjajo in nastajajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so odvisne od hitrosti pretoka krvi skozi organdX/dt
= QC (mg/h)
Cl
= QE (l/h)
![Page 44: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/46.jpg)
Prostorni modeli
Predpostavke:prostorov je več in so povezani med seboj in zunanjostjoprostori so homogeni
i jkij
kji
k0i k0j
ki0 kj0 tni
ti
ti
iiii
n
iijj
n
iji
i
neAeAeAtm
tmxkxkxkdt
dm
⋅−⋅−⋅−
==
⋅++⋅+⋅=
+⋅−⋅−⋅= ∑∑
λλλ ...)(
)(
21211
011
Matematični model:
Rešitev:
![Page 47: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/47.jpg)
Prostorni modeli
.....
...)(
)()(
,)ln())(ln()(
......)(
121
321
121
*321
321
tn
ttrp
tnp
rp
nnnnp
tnp
n
tn
tttp
n
n
n
n
eAeAeAtc
eAtctc
AtAtceAtc
tt
eAeAeAeAtc
⋅−−
⋅−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅−⋅−⋅−
−⋅++⋅+⋅=
⋅−=
⇒⋅−=⋅=
⇒>
>>>>⋅++⋅+⋅+⋅=
λλλ
λ
λ
λλλλ
λλ
λλλλ
![Page 48: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/48.jpg)
Intravenska
injekcija –
plazma Enoprostorni
model
Up
, CpVp
kel
t
lnCp
kel
tkpp
elpp
pelp
eleCC
tkCC
Ukdt
dU
⋅−⋅=
⋅−=
⋅−=
0
0lnln
![Page 49: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/49.jpg)
Intravenska
injekcija –
plazma Dvoprostorni
model
tBtc
eBeAtc
eAeAtc
p
ttp
ttp
⋅−=>
==
⋅+⋅=
⋅+⋅=⋅−⋅−
⋅−⋅−
ββα
λβλα
βα
λλ
ln))(ln(
)(
)(
2
1
2121
t
lnCp
αβ
α
–
distributivna fazaβ
–
eliminativna
faza
kel
Us
kd k-d
Uc
, CcVc
B
A+B
![Page 50: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/50.jpg)
t (h)Cp(mg/l)
0,5 244
1 203
2 102
3 70
4 48
6 28
8 23
10 23
12 19
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
lmgA
htt
cc
/36
/049,0)(
)ln()ln(
2
12
122
=
≅−−
=λ
![Page 51: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/51.jpg)
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
t (h)rezidualCr (mg/l)
0,5 209
1 169
2 69
3 39
4 18
6 /
8 /
10 /
12 /
lmgA
htt
cc rr
/300
/66,0)(
)ln()ln(
1
12
121
=
≅−−
=λ
xx
x
x
x
![Page 52: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/52.jpg)
Peroralna
aplikacija –
plazma Enoprostorni
model
Navadno: ka>>kel
)(
)(
)(
2
1
2121
elad
a
el
a
tktkp
ttp
pelgitap
gitgit
kkVkDFBA
kk
eAeBtc
eAeAtc
UkUkFdt
dU
Ukadt
dU
ael
−⋅⋅⋅
==
=λ=λ
⋅−⋅=
⋅+⋅=
⋅−⋅⋅=
⋅−=
⋅−⋅−
⋅λ−⋅λ−
Up
, CpVp
kelFkaUgitD
t
lnCp
kel
ka
A=B
![Page 53: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/53.jpg)
ttlag
lnCp
kel
ka
AB
2.
Zakasnitveni čas (tlag
); A≠B
A*=B*
)(*)(*
*
*
)(
ln
lagalagel
laga
lagel
ttkttkp
tk
tkela
lag
eAeBtc
eAA
eBB
kkBA
t
−⋅−−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅=
⋅=
⋅=
−=
1.
Flip-flop
Posebnosti:
a
el
tktkp
ael
kk
eBeAtc
kkela
==
⋅−⋅=
>>⋅−⋅−
2
1
)(
λλ
![Page 54: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/54.jpg)
Peroralna
aplikacija –
plazma Dvoprostorni
model
t
lnCp
abs.
distr.
elim.
kelFkaUgitD
Us
Uc
kd k-d
βλαλ
λ
βα
αβ
===
>>=+
⋅−⋅+⋅=
⋅+⋅−⋅−⋅⋅=
⋅−⋅−⋅−
−
3
2
1
)(
a
a
tkttp
sdcdcelgitac
k
kCBA
eCeAeBtc
UkUkUkUkFdt
dU
a
![Page 55: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/55.jpg)
Intravenska
injekcija –
urin Enoprostorni
model
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
tkUUU eleuteueu ⋅−=− ∞∞ ln)ln(
Up
, CpVp
keuUeu
keokeu(nes)
kel
![Page 56: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/56.jpg)
Peroralna
aplikacija –
urin Enoprostorni
model
Navadno: ka>>kel
BAUt
kkDU
kk
eBeAUU
ekekkk
UUU
eu
el
eueu
el
a
tktkteueu
tkel
tka
ela
euteueu
ael
ael
−=⇒=
⋅=
==
⋅−⋅=−
⋅−⋅⋅−
=−
∞
∞
⋅−⋅−∞
⋅−⋅−∞
∞
0
)()(
2
1
λλ
Up
, CpVp
keuFkaUgitD Ueu
keo
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
![Page 57: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/57.jpg)
Cilji
Ugotavljanje kinetike in mehanizmov procesov LADMEDoločevanje parametrov modelaNapovedovanje Cp, Ueu glede na različni režime odmerjanja (farmacevtska oblika/način aplikacije, odmerek, interval odmerjanja, funkcija ledvic/jeter)
![Page 58: Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model simulacija vrednotenje modeliranje ena](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020411/5a9853a57f8b9a8b5d8dcea2/html5/thumbnails/58.jpg)
Farmakokinetični
prostorni modeli
Enkratno odmerjanje
Večkratno odmerjanje
I. Enoprostorni model I. Enoprostorni model1. Intravaskularna
aplikacija
1. Intravaskularna
aplikacija1.1.Intravenska
injekcija
1.1.Intravenska
injekcija1.1.1.Plazemski
koncentracijski profil 1.1.1. Plazemski koncentracijski
profil1.1.2.Urinski
kumulativni količinski profil 1.2. Kratkotrajna intravenska
infuzija1.2.Intravenska
infuzija
1.2.1. Plazemski koncentracijski profil1.2.1.Plazemski
koncentracijski profil 2. Ekstravaskularna
aplikacija2. Ekstravaskularna
aplikacija
2.1. Plazemski koncentracijski profil2.1.Plazemski
koncentracijski profil2.2.Urinski
kumulativni količinski profil2.3.Določevanje
kinetike absorpcije
II. Dvoprostorni model1. Intravaskularna
aplikacija1.1. Intravenska
injekcija1.1.1. Plazemski koncentracijski profil
2. Ekstravaskularna
aplikacija2.1. Plazemski koncentracijski profil