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Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto
Laboratorio Immunopatologia Renale Ospedale Regina Margherita - Torino
Danno renale acuto nel bambino e conseguenze a distanza
Giorgio TrioloFilippo Mariano et al
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Ma facciamo ordine………
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Cause di AKI nel paziente pediatricocon particolare riguardo all’età neonatale
Cause più frequenti Conseguenze immmediate
Conseguenze a distanzaIn età giovane adulta
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Cause più frequenti di AKI nei bambini
Interventi di cardiochirurgia con by-pass cardiopolmonare
MOF
Sepsi
Tossicità da farmaci e mezzi contrasto
Sindrome da lisi tumorale (fosforo, urico)
Complicanze trapianto midollo
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Identificazione AKI: criteri RIFLE e AKIN
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Criteri AKIN
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![Page 8: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/8.jpg)
Meccanismi patogeneticiresponsabili di AKI
Riassumendo: carenza di ossigeno (ischemia/riperfusione)
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Meccanismi patogeneticiResponsabili di AKI
Fattoriemodinamici
Fattoritossici
Carenza ossigenoApoptosi e Necrosi
Rilascio di DAPMS e PAMPS
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Carenza di O2 induce alterata ossidazionenei mitocondri
e-
e-e-
e-
O2H2O
H2O
La citocromo C ossidasi metabolizza circa il 90% dell’O2
Complesso I-IV ossidoriduttivo
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Carenza di O2 risulta in produzione mitocondriale di ROS
1-2% dell’02 sfugge a questa reazione e induceLa formazione di radicali liberi
e-
e- e- e-
Coenzime QO2
.
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www. Danno tubulare ischemico-tossico ……..link……
www.sequele a distanza/danno vascolare.com
Stress sensitive pathways
NF-kB p38 MAPK JNK/SAPK
ROS
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p65 p50IkB
InactiveNFkB
p65 p50
IkB phosphorylation
p65 p50
nucleusActive NFkB
CYTOKINESCHEMOKINES
IL1, IL6, IL8TNF
MCP-1
PROCOAGULANTSthrombomodulin
tPAPAI-I
VASOCONSTRICTORSEndothelin 1tromboxane
ADHESIONMOLECULES
VCAM-1ICAM-1
E-selectin
PIKKa
U UU 26S proteasome
degradation
IKKßNEMO
Transcriptional activation of genes for Inflammation,
Cell proliferation /apoptosis
NFkB Activation
IkB IkB
iNOS
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ROS e danno tubulare
C Tubulare
ROS
ROSNPDH-ox
NF-kBDanno membrana
Perdita polarità
Necrosi
Perdita Fenotipo e funzione tubulo
Apoptosi
p53
NTA e AKI
Ang II Sclerosi e Fattori flogosiTGFβSmad-7
IR esclerosi
Danno tubulare da carenza O2
o tossici
Ca++
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Il calcio stimola la sintesi di renina e prorenina nell’apparto iuxtaglomerulare
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Am J Physiol Renal Physiol. 2010 January; 298(1): F1–F11. The role of calcium in the regulation of renin secretion
William H. Beierwaltes
Vacocostrizione e loop di amplificazione diriduzione del GFR
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Molti dei stimoli che agiscono sulle cellule tubulari aumentanoIl Ca++ intracellulare con effetti regolatori sul citoscheletro,
sulla polarità espesso induzione di infiammazione
Ca++
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Effetti tossici legati ad un aumento del calcio intracellulare
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Furosemide
L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcioin cellule tubulari già alterate nella propria funzione
In un tubulo infiammatoil calcio si deposita
CalcificazioniDistrofiche
Sequela a distanza!!!!MA NON LA
PIU’ IMPORTANTE
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Meccanismi patogeneticiResponsabili di AKI
Immunita innata
Cooperazione con TLR4
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Immunità innata nella AKI e ingresso della sepsi
Gram + Gram -
![Page 22: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/22.jpg)
TLR 4
TLR 2
NF-kBbatterii
LPS
AKICitochine e infiammazione: Ruolo dei Toll-like receptors
monocita
macrofago
![Page 23: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/23.jpg)
Ruolo dei Toll-like receptors nella patogenesi dell’AKI
![Page 24: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/24.jpg)
Ma recentemente si è aggiunto un altro fattore........
Batterico o virale ...che stimola i.......
DNA
RNA
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![Page 26: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/26.jpg)
PAMPS(Ag esogeni: virus, batteri, etc)
DAMPS(Ag endogeni: frammenti Membrana
proteine, etc)
TLRs
Sia PAMPS che DAMPS possono promuovere l’attivazioneDei TLR e quidi innescare flogosi
INNESCANO INOLTRE ATTIVAZIONE SISTEMA IMMUNE ADATTATIVO
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Sepsi e AKI
![Page 28: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/28.jpg)
I bypass cardiopolmonari amplificano il danno flogisticoPer reazioni di bioincompatibilità
![Page 29: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/29.jpg)
ATTIVAZIONE MONOCITARIA IN CORSO DI BYPASSCARDIOPOLMONARE
Citochineinfiammatorie
![Page 30: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/30.jpg)
strato endoteliale
ICAM-1
VCAM
P-E Selectin
MHC-I
MHC-II
CD11a/CD18
CD11b/CD18
CD40
CD40 L
Monociti
BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC
Richiamo monocitiMacrofagi preattivati
MacrofagiMacrofagi
Neutrofili
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Perossidazioneendotelioapoptosinecrosi
LDLoxLp(a) ox
Molecole adesioneChemochineFattori crescita
Macrofagi attivati:Chemochine e richiamo di cellule
Fiammataossidativa Amplificazione
Richiamo monocitiROS
BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC
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Cel
lule
mus
cola
ri lis
ceDanno vascolare daBioincompatibilitàda CEC
BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC
![Page 33: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/33.jpg)
LEAK SYNDROME DOPO BYPASS CARDIOPOLOMONARE
![Page 34: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/34.jpg)
LEAK SYNDROME DOPO BYPASS CARDIOPOLMONARE
![Page 35: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/35.jpg)
Enhanced production of nitric oxide by blood-dialysis membrane interaction
Amore A, Coppo RJ Am Soc Nephrol 1995; 6: 1278-1286
0
2
4
6
8
10
12
14
0 5 15 30 60
Cuprophan PMMA
AN 69
0102030405060708090
0 5 15 30 60
CuprophanPMMAAN 69
0
5
10
15
20
25
30
0 5 15 30 60
CuprophanPMMAAN 69
NOS activity TNF α
IL-1β
Cuprophan PMMAiNOS mRNA
![Page 36: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/36.jpg)
Thorax 2005;60:265-267 Editorial
Nitric oxide, hypoxia, and superoxide: the good, the bad, and the ugly! RA DWEIK
Necrosi
Apoptosi
![Page 37: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/38.jpg)
Ruolo delle stem cells nei processi riparativi del tubulo
![Page 39: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/40.jpg)
Rilascio microvescicole
![Page 41: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/41.jpg)
microRNAs(miRNAs)
Short interfering RNAs(siRNAs)
RNAdegradation
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Chi in prima linea ordina la liberazionedi microvescicole?
Ca++
E ANCORA UNA VOLTA IL CALCIO
![Page 43: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/43.jpg)
Rischio di sviluppo di CDK
![Page 44: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/44.jpg)
Evoluzione di AKI in CKD
Ischemia e collasso glomerulareper costrizione
vasi interstiziali
![Page 45: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/45.jpg)
AKI REGREDISCE SEMPRE CON RESTITUTIO AD INTEGRUM?
![Page 46: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/46.jpg)
Limite critico di danno per cui il danno si cronicizza e lascia reliquati
![Page 47: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/47.jpg)
Soprattutto nei……..
![Page 48: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/48.jpg)
EpidemiologyINFANT MORTALITY, CHILDHOOD NUTRITION, AND ISCHAEMIC HEART DISEASE IN ENGLAND AND WALES
D. J. P. Barker and C. OsmondMRC Environmental Epidemiology Unit, University of Southampton, Southampton General Hospital, Southampton SO9 4XY, United Kingdom
10 May 1986, Pages 1077-1081
IPOTESI DI BARKER
> Mortalità in soggetti adulti con Peso nascita <2500 g
![Page 49: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/49.jpg)
deficit congenito nefroni
con nefromegalia
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
![Page 50: Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto … · Furosemide L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcio in cellule tubulari già alterate nella propria](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020316/5b9a885b09d3f20b318bc8be/html5/thumbnails/50.jpg)
E’ ormai documentata la stretta correlazione tra il numero di nefroni presenti alla nascita e il peso neonatale.
Un peso alla nascita <3° percentile si associa a una riduzione di circa il 35% del numero di nefroni alla nascita.
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Basso Peso alla Nascita
Ipertensione ed iperfiltrazione glomerulare
Ipertensione sistemica ed albuminuria
Glomerulosclerosi
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0
20
40
60
80
100
Dialisi
GFRmicroinfiammazione
Microinfiammazionein uremia e dialisi
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CalcificazioniDistrofiche
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Persistenza di stress ossidativo
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Pediatric Nephrol 2005;20(3):374-9. Cardiovascular disease as a late complication
of renal disease in children. Groothoff JW et al
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In genereAKI NEI PAZIENTI PEDIATRICI NON LASCIA
RELIQUATI
Basso peso allanascita
Superamento delpunto di non ritorno di danno
istologico
Persistenza di infiammazione/ossidazione Anomalie displasiche
Sottostanti/Stili di vita
CKD MICSVASCULOPATIA