Prof. Olivier Vandenplas

Service de pneumologie CHU Mont-Godinne

Université Catholique de Louvain olivier.vandenplas@uclouvain.be

ALLERGÈNES ÉMERGENTS

Ammoniums quaternaires

Conflits d’intérêt

•  Intérêts financiers : néant

•  Liens durables ou permanents : néant

•  Interventions ponctuelles : Novartis, Chiesi, GSK, Astrazeneca, Mundipharma

•  Intérêts indirects : néant

CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires

  Cations N-R4+ (R = alkyls ou aryls) + Cl-, Br-

  Désinfectants: bactéricides et fongicides   Tensioactifs: détergents   Antistatiques   Solubles, non volatiles

CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires

  Cations N-R4+ (R = alkyls ou aryls) + Cl-, Br-

  Désinfectants: bactéricides et fongicides   Tensioactifs: détergents   Antistatiques   Solubles, non volatiles  Nombreuses applications:

  Nettoyage et désinfection en milieu de soins, industrie agro-alimentaire, bâtiments publics, …

  Agents conservateurs (collyres, solutions pour aérosols, …)   Antistatiques: shampoings, assouplissants

CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires

  Benzalkonium (alkyl-diméthyl benzyl ammonium) (CAS: 8001-54-5)

Asthme, rhinite, urticaire Innocenti, Med Lavoro 1978 Burge, Thorax 1994 Purohit, Int Arch Occup Environ Health 2000

  Didécyl diméthyl ammonium (CAS: 7173-51-5)

Urticaire Houtappel , Contact Dermatitis 2008 Ruiz Oropeza, Contact Dermatitis 2011

  Didécyl méthyl polyéthyl ammonium propionate (CAS: 94667-33-1) Urticaire Raison-Peyron, Contact Dermatitis 2009

CHU Mont-Godinne Produits de nettoyage

Types d’agents Fonction Exemples de substances Causes

d’AP

Détergents Diminue la tension de surface de l’eau

Surfactants anioniques, cationiques, non-ioniques ou amphotériques: sels d’acides gras (savons), sulfonates organiques +

Alcalins Dissolution des graisses Méta/di-silicates, carbonates de Na/Ca, hyroxydes de K/Na

Acides Dissolution Ca Ac. phosphorique, (per)acétique, oxalique, citrique, sulfamique, hydrochlorique

Solvants Dissolution des graisses Alcools (propanol, éthanol); glycol éthers, (butyl glycol éthers, propylène glycol éthers)

Chélateurs Dissolution et fixation du Ca et cations

Tripolyphosphates, citrates, polycarboxylates

Désinfectants Destruction des micro-organismes

  Ammoniums quaternaires   Aldéhydes   Chloramine-T   Isothiazolinones   Alcools   Hypochlorite

+ + + +

Additifs Anticorrosion Ethanolamines Métasilicates disodiques

+

Enzymes Protéases, cellulases, lipases +

Cires, pigments, colorants, fragrances

CHU Mont-Godinne Asthme et nettoyage

Référence Population Diagnostic de l’asthme Risque d’asthme chez

les agents de nettoyage OR/RR (IC 95%)

Kogevinas, 1996 ECRHS I; Espagne HRB + Sx d’asthme 2.5 (1.0-6.2)

Kogevinas, 1999 ECRHS I; 12 pays HRB + Sx d’asthme 2.0 (1.3-2.9)

Karjalainen, 2002 Femmes agents de nettoyage; Finlande

Diagnostic médical 1.5 (1.4-1.6)

Kogevinas, 2007 ECRHS II; 13 pays HRB + Sx d’asthme 1.8 (1.0-3.2)

Arif, 2003 NHANES III (1988-1994); USA

Diagnostic médical + Sx d’asthme au travail

2.4 (0.5-10.6)

Wheezing au travail 5.4 (2.4-12.2) Obadia, 2009 Agents de nettoyage dans

les écoles; Ontario Sx d’asthme au travail F: 3.9 (2.1-7.4)

H: 1.5 (0.8-3.0)

HRB = hyperréactivité bronchique (non spécifique); Sx = symptômes OR = odds ratio; RR = risk ratio ECRHS = European Community Respiratory Health Survey

CHU Mont-Godinne

Référence Population Diagnostic de l’asthme

Risque d’asthme chez les agents de nettoyage

OR/RR (IC 95%) Medina-Ramon, 2006

Femmes agents de nettoyage (Medina-Ramon, 2003)

Attaque d’asthme (12 mois)

•  Exposition fréquente aux agents blanchissants: 4.9 (1.5-15)

•  Exposition fréquente à l’ammoniaque: 3.1 (1.2-8.0)

•  Exposition fréquente aux sprays dégraissants: 2.6 (1.1-6.0)

Mirabelli, 2007 ECRHS II; soins de santé

Sx d’asthme (12 mois) Ammoniaque et/ou agents blanchissants: 2.2 (1.0-4.5)

Vizcaya, 2011 917 agents d’entretien

Sx d’asthme (12 mois) Acide hydrochlorique: 1.7 (1.1-2.6)

Sx = symptômes OR = odds ratio; RR = risk ratio

Agents responsables: irritants?

CHU Mont-Godinne

Gonzalez M et al. Clin Exp Allergy 2013

Asthme en milieu de soins (1)

CHU Mont-Godinne Asthme & nettoyage

TP bronchique avec produits de nettoyage et/ou désinfectants, 1992-2011 (n = 44/713; 6%)

TP = test de provocation bronchique * 39% des TP Vandenplas, BMJ Open 2013

Profession/secteur d’activité TP positifs (n=17*)

TP négatifs (n=27)

Nettoyage professionnel 9 15

Soins de santé 2 5

Diverses industries 3 4

Habitations privées 1 3

Bâtiments publiques 2 2

Cuisines/restaurants 1 1

Soins de santé 7 9

Industrie agro-alimentaire 1 2

Industrie pharmaceutique 0 1

CHU Mont-Godinne Asthme & ammoniums quaternaires

Agents sensibilisants TP positif (n=17)

TP négatif (n=27)

Ammoniums quaternaires 10* 6

Ammoniums + glutaraldéhyde 1 3

Glutaraldéhyde 3 7

Ethanolamines 2 0

Pas d’agent identifié 1 11

TP = test de provocation bronchique * 59% des TP positifs aux produits de nettoyage * 3% des 335 TP positifs entre 1992 et 2011 Vandenplas, BMJ Open 2013

TP bronchique avec produits de nettoyage et/ou désinfectants, 1992-2011 (n = 44/713; 6%)

CHU Mont-Godinne Caractéristiques cliniques

Sujets Exposition Rhinite Dermatite de contact

Type de réaction

asthmatique

Test cutané/ IgE

spécifiques

Burge, 1994 1 Pharmacien - - Retardée: 1 nr/nr

Purohit, 2000 3 Infirmières 2 - Retardée: 3 nr/IgE -*

Vandenplas, 2013 10 Nettoyage: 5

Soins santé : 5 4 3 Immédiate: 3 Atypique: 4 Double: 3

nr/nr

nr = non réalisé * IgE spécifiques pour le radical ammonium des curares/myorelaxants

CHU Mont-Godinne Diagnostic

1.0

1.5

2.0

2.5 FE

V 1 (L

)

Time (minutes) Pre 0 30 60 90 120 180 300 360 240 420

Exposure Control (vinyl gloves, 30 min) Latex gloves (2 h)

CHU Mont-Godinne Test de provocation bronchique

1.0

1.5

2.0

2.5 FE

V 1 (L

)

Time (minutes) Pre 0 30 60 90 120 180 300 360 240 420

Exposure Control (vinyl gloves, 30 min) Latex gloves (2 h) Benzalkonium (32 min)

-34% -33%

BD BD

CHU Mont-Godinne Physiopathologie?

•  Non volatiles (Vincent, Environ Monit Assess 2007) inhalés si aérosolisés

•  Pas d’IGE spécifiques mises en évidence mais:

•  Recherche des IgE pour les ammoniums des curares

•  Tests cutanés positifs en immédiat dans des cas d’urticaire induits

par les AQ

•  Haut potentiel asthmogène: Modèle quantitatif de relation structure-

activité (Quantitative structure-activity relationship model)

Asthma hazard index*

Diméthyl benzyl ammonium = 0.81

Didécyl diméthyl ammonium = 0.98

* Index >0.5 prédit le potentiel asthmogène avec une sensibilité de 86% et

une spécificté de 99% Seed M & Agius R, Occup Med 2010

http://www.coeh.man.ac.uk/research/asthma

CHU Mont-Godinne Hyperréactivité bronchique non spécifique

TP positifs (n=17)

Pré-TP Post-TP* p

HRBNS histamine: (n=17) (n=12)

CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0

Diminution >3-fois 5 (42)

* 7-24 h après l’exposition aux produits de nettoyage TPS = test de provocation bronchique HRBNS = hyperréactivité bronchique non spécifique CP20 = concentration d’histamine induisant une diminution de 20% du VEMS

CHU Mont-Godinne Éosinophiles dans l’expectoration

TP positifs (n=17)

Pré-TPS Post-TPS* p

Expectoration induite: (n=13) (n=13) Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041

Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006

Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) Augmentation >2% 8 (62)

Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009

Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152

* 7 h après l’exposition aux produits de nettoyage

CHU Mont-Godinne Éosinophiles dans l’expectoration

TP positifs (n=17)

Pré-TPS Post-TPS* p

HRBNS histamine: (n=17) (n=12)

CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0

Diminution >3-fois 5 (42) Expectoration induite: (n=13) (n=13)

Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041

Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006

Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) Augmentation >2% 8 (62)

Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009

Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152

Vandenplas, BMJ Open 2013

CHU Mont-Godinne HRBNS & expectoration induite

TP positifs TP négatifs

Pré-TPS Post-TPS p Pré-TPS Post-TPS p

HRBNS histamine: (n=17) (n=12) (n=27) (n=25)

CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 13.0 (1.4-32.0) 16.9 (2.6-32.0) 0.267 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0 13 (48) 13 (52) Diminution >3-fois 5 (42) 0

Expectoration induite: (n=13) (n=13) (n=7) (n=7) Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041 0.34 (0.26-1.89) 0.65 (0.38-1.81) 0.735

Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006 0 (0-0.01) 0.01 (0.01-0.010) 0.345

Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 0.2 (0-2.5) 0.8 (0.2-1.5) 0.786 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) 1 (14) 0 (0) Augmentation >2% 8 (62) 0

Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009 0.19 (0.16-1.70) 0.34 (0.25-1.52) 0.866

Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152 60.3 (55.7-83.0) 70.3 (52.5-84.0) 0.866

CHU Mont-Godinne Épidémiologie

Onap

Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P)

Paris C et al, Occup Environ Med 2012

UCL Mont-Godinne Messages

  Ammoniums quaternaires sont devenus une cause importante et

croissante d’asthme professionnel (AP): ̴3% des AP

  Les dérivés ammoniums quaternaires semblent être la cause la

plus fréquente d’AP chez les travailleurs exposés aux produits de

nettoyage

  Mécanisme probable = hypersensibilité immuno-allergique vu

l’augmentation de l’HRBNS et des éosinophiles induite par les AQ

  Diagnostic difficile, nécessitant un test de provocation

Intérêt de développer la recherche d’IgE spécifiques pour les AQ