ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER
Wilza Arantes Ferreira Peres
Profa Associada INJC/UFRJ
Desnutrição : Resultante de ingestão
inadequada e/ou aumento do
GE, alteração na
absorção, transporte e utilização de
nutrientes
≠
Sarcopenia – perda de massa
magra associada ao
envelhecimento, com decréscimo
de MM + Performance muscular :
resultante de mudanças na síntese
de proteínas ;
e/ou
Caquexia – degradação muscular
mediada por resposta inflamatória
( citocinas )
Novel targeted therapies for cancer cachexia , 2017
ANORMALIDADES
METABÓLICAS
NO
CÂNCER
CÂNCER
X
GASTO ENERGÉTICO
ENERGIA:
1 - O GET está aumentado no câncer?
2
– As custas de qual componente (GER, atividade física ou
TID)?
QUAL COMPONENTE DO GASTO
ENERGÉTICO ESTA ALTERADO que irá
resultar em perda de peso no câncer?
Componentes do Gasto Energético
GER TID Atividade
60 - 75 % 15 - 30 %
10 %
Atividade:
Duração;
Intensidade
do
exercício.
GER:
MM, sexo, h
ormônio
tireoidiano,
genética
TID:
Ingestão, calor, fr
io, estresse, term
ogênicos
Key determinants of energy expenditure in cancer and implications for clinical practice, 2016
Órgãos % basal
Cérebro 18 , 3
Coração 2 , 9
Fígado 4 , 26
Rim 7 , 2
Musc Esquelético , 6 25
Demais componentes 13 3 ,
Fonte:Marchini JS et al, 1998
Percentual de contribuição no gasto energético basal de
alguns órgãos em um indivíduo entre 60 - 70 Kg.
RELEMBRANDO:
◦ A resposta metabólica ao câncer é altamente variável
estudos em geral têm apresentado GE aumentado ;
◦ O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos
de tumores .
◦ Relacionado a tipo de tumor e localização .
GER X CÂNCER
HIPERMETABOLISMO
Ca Pulmão Não MTX
Coloretal
Colorectal cancer: intrinsic characteristics modulate cancer energy expenditure and the risk of cachexia, 2007 ;Energy
expenditure in lung cancer, 2001; resting energy expenditure and body composition in patients with
newly detected cancer,
ESTUDO ACHADOS
Wu et al., 2013
56 homens com Ca de
esôfago
Hipermetabolismo: REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente
maior comparado ao controle
Xu et al. , 2012.
122 pacientes com Ca
urológico (74 renal, 131
bexiga, 17 adrenal) x 131
controle não maligno
Hipermetabolismo: REE significativamente elevado no cancer . REE pode ser
influenciado pelo tipo tumor e estadiamento.
Vaisman et al, 2012
45 ca pancreático x 75
controle saudável
Normometabolismo: REE sem diferença significativa entre grupos.
Langius etal., 2012
71 Ca cabeça e pescoço,
RXT primária e po - op x 40
saudáveis
Normometabolismo: REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas
diminui durante e após o tratamento (resposta adaptativa a PP) .
Cao et al., 2010 . 150 ca
esôfago, 154 gástrico, 128
pancreático, 148 colorretal
x 642 controles
Hipermetabolismo : Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram
maior REE comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram >
REE comparado aos pacientes com peso estável.
ESTUDO ACHADOS
Lieffers et al., 2009. 18
coloretal, sem controle
Hipermetabolismo: Dç metastática e organomegalia eleva REE.
Harvie, 2005
19 NSCLC, 12 melanoma e
10 ca mama metastático
Hipermetabolismo: REE elevado em NSCLC;
Normometabolismo: normal no ca de mama e melanoma
Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pacientes c/ Ca desnutridos:
a) Hipermetabolismo: 26% GER ;
b) Normometabolismo: 41% GER normal;
c) Hipometabolismo: 33% GER
Duração do Ca relacionada ao aumento significativo do metabolismo
energético
Herber´s Group ,1996
Mediram GER em pacientes
com Ca de pulmão
Perda de mecanismo adaptativo: GER normal para indivíduos saudáveis pode
ser considerado para paciente c/ Ca desnutrido, já que a na TMB é um
mecanismo normal de adaptação ao jejum
Normometabolismo
Diamante demonstra:
A diferença média entre GER/Massa livre de gordura (MLG)/dia entre pacientes com câncer e
controles saudáveis foi de 9.66 kJ/kg MLG/dia equivalente a 230,87 Kcal/kg MLG/dia;
•
1453 pacientes com câncer x 1145 controles :
• Aumento do GER no paciente com
câncer.
• Aumento do GER mais observado no
tumores em órgãos de maior demanda
metabólica.
2 º COMPONENTE DO GASTO
ENERGÉTICO:
COMO ESTÁ O GASTO
ENERGÉTICO COM ATIVIDADE
FÍSICA NO CÂNCER?
Definição:
Energia gasta com
atividades ocupacionais e
recreativas, tarefas de casa
e práticas de atividade física
( fitness e promoção de
saúde).
Pacientes com Ca
apresentam redução da
atividade física.
Atividades relacionadas
ao exercício decrescem
em até 50% no pré e pós
diagnóstico do Ca.
Redução da AF
relacionada a
inflamação (reposta de
FA/ hipoalbuminemia -
perda MM) + dispneia.
- Total Energy Expenditure in Patients With Small - Cell
Lung Cancer: Results of a Validated Study Using the
Bicarbonate - Urea Method, 1997;
- Key determinants of energy expenditure in cancer
and implications for clinical practice, 2016
3 º COMPONENTE DO
GASTO ENERGÉTICO:
COMO ESTÁ A
TERMOGÊNESE INDUZIDA
PELA DIETA NO
CÂNCER?
Custo calórico do
processo de
utilização do
alimento desde sua
visualização até a
retenção nos
tecidos.
◦ TID varia :
Quantidade de energia consumida
( ppl), composição de macronutriente ;
Proteína e álcool induz termogênese
maior comparado a carboidrato e
gordura .
Custo calórico para digerir e metabolizar
proteína é de 25%, CHO é de 10% e
gordura é de 3%.
◦ Câncer :
Anorexia, alteração de
paladar, mucosite , náuseas e vômitos
decrescem a ingestão e reduzem a TID;
IBNO: 4783 PACIENTES EM
TODO BRASIL.
SINTOMAS DE MAIOR
IMPACTO NUTRICIONAL:
VÔMITOS, DIFICULDADE DE
DEGLUTIÇÃO E ANOREXIA.
Key determinants of energy expenditure in cancer, 2016
DETERMINANTES DO GE NO CÂNCER
CÂNCER
X
CITOCINAS
DEFINIÇÃO:
São polipeptídeos produzidos
em
resposta a microrganismos e
outros antígenos, que
medeiam e regulam reações
imunológicas e
inflamatórias
Ação das citocinas:
A secreção das citocinas é um evento breve
e autolimitado;
As ações das citocinas são
frequentemente pleiotrópicas ( atua sob
muitos tipos celulares) e redundantes
( várias citocinas podem desempenhar a
mesma ação);
Podem influenciar a síntese de outras
citocinas, produção em cascata;
Agem sobre outras citocinas podendo
ser: antagonistas e sinergísticas .
http//www.imunologiaparavida
Citocinas da
imunidade
natural:
TNF
IL - 1
IL - 6
IL - 10
IL - 12
IL - 15
IL - 18
Quimiocinas
IFN tipo I
https : //es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas - 11931972
Fígado:
- Resposta de fase
aguda regulada por
citocinas
ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas
◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou infecção (considerada ação protetora);
◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de citocinas na circulação;
◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com disfunção múltipla de órgãos
Bone RC, 1996
Pontos - chave :
• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer :
a) Hipóxia tumoral :
Induz inflamação crônica , resulta em infiltração de macrófago e ↑
expressão de citocina pró - inflamatória .
a) Produção pelas células tumorais :
Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6
Regulation of Energy Balance by Inflammation: Common Theme in Physiology and Pathology, 2015
MACRÓFAGOS ASSOCIADOS
A TUMORES (TAM)
Macrófagos associados a tumores -
TAM são recrutados da circulação e
atraídos p/ a região tumoral por
quimiocinas derivadas do Tu;
• Localizam-se na interface
tecidual Tumoral
• Hospedeiro em regiões de
hipóxia; Siveen & Kuttan, 2009
TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:
Liberação de fatores de crescimento, enzimas proteolíticas, citocinas e
mediadores inflamatórios;
Resultado:
TAM interage com as células Tumorais modificando a matrix extracelular (ECM) »
por produção de fator de crescimento fibroblasto - 1 , TGF - B e metaloproteinases »
promovendo invasão e metástase
Siveen & Kuttan , 2009
◦ Fibroblastos interage
com as células
cancerígenas :
◦ CAF são ativados
pelo câncer e
modulam
crescimento , sobrevid
a e
invasão , secretando
fatores de
crescimento , citoquina
s , alterando a
composição e
organização da ECM
Immune cells can reject tumours on one
hand by producing anti - tumour
citokines , thus directly destroying
tumour cells , but sometimes they are
recruited and enslaved by tumour cells
to help in its progression ”
Siveen & Kuttan , 2009
Jano – Deus
Romano
AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER
Baracos , et al., 2018. Cancer - associated cachexia
Citocinas são geradas :
comunicação do tumor
X células imunes e do
estroma, que age
diretamente em órgãos
alvos:
• SNC – controla
ingestão e GE; Altera
balanço entre NPY e
melanocortina .
• TA: redução de
ingestão + moléculas
lipolíticas derivadas do
tumor ( adrenomodulina )
+ fatores tumorais que
promovem termogênese
proteína regulada pelo (
PTH);
• MM: mobilização de
músculo cardíaco e
esquelético
( TGFß , activina e
mioestatina ) HSP: proteína de choque térmico; GDF - fator de crescimento/diferenciação 15; 15:
TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ;
TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina
M, TNFRSF12A – receptor de TWEAK.
CITOCINAS X ANOREXIA
• Núcleo arqueado ( ARC) - Núcleo hipotalâmico :
principal na regulação do apetite .
• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite :
A) Aumento da ingestão :
- Neuropeptídio Y (NPY);
- Peptídeo relacionado ao gene agouti ( AgRP ).
B) Inibidor do apetite :
- Pró - opiomelanocortina ( POMC) / peptídeos da melanocortina ( MSH)/
transcrito regulado pela cocaína e anfetamina ( CART ) .
Citocinas ( TNF α / IL6):
↑ expressão
Citocinas ( TNF α / IL6):
↓ expressão
CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO
Hypothalamic Mechanisms in Cachexia , 2010
METABOLISMO DOS
CARBOIDRATOS
NO
CÂNCER