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Ambulatório de Pneumologia
Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG
Asma não eosinofílica
Luiz Eduardo Mendes Campos
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Asma e os diferentes fenótipos
Asma leve
Asma moderada
Asma grave
Asma quase fatal
Asma alérgica (IgE)
Asma não alérgicaAsma
ocupacional
Asma eosinofílica
Asma não eosinofílica
Asma neutrofílica
Asma leucotrienos (+)
Asma leucotrienos (-)
Asma do obeso
Asma do Fumante
Asma /co-morbidades RNS
RGE Disfunção laríngea gravidez
S. de hiperventilação
Asma da infância
Asma do adolescente
Asma do adulto
Asma do idoso
Asma com remodelamento
Clínica Etiologia
Patologia
Asma com OFA reversível
Asma com OCFA
Função Pulmonar
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Asma não eosinofílica
Qual a prevalência?
1- 5-10%
2- 10-20%
3- 20-30%
4- 40-50%
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Godon et al; ERJ 2002 Gibson et al; Chest 2001
Asma grave (n=56)
CI (~1650mcg)
Asma leve (n=51)
Sem usar CI
Nem toda asma é eosinofílica
eos. ≤1%
N=15 (29%)
eos. >1%
N=36 (71%)
eos. ≤1,9%
N=33 (59%)
eos. >1,9%
N=23 (41%)
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Asma leve não fumante
Asma leve fumante
Sadio não fumante
Sadio fumante
Neut 106/ml
3,2 (0,8-7)
9,1* (6,9-17,8)
3,0 (0,5-9,3)
3,6 (1,4-9,8)
Eos % 3,6* (0,8-6,3)
0,4 (0-1)
0 (0-0)
0 (0-2)
IL-8 pg/ml 660 (486-1045)
945* (701-2482)
561 (78-1090)
1310† (770-3300)
ECP g/L 129 (35-604)
93 (45-309)
18 (12-48)
70 (50-90)
Chalmers et al; Chest 2001
* Asmático fumante vs não fumante
† Sadio fumante vs não fumante
Asma não eosinofílica: asmático fumante
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controle Leve Mod. Grave
MPO (mg/ml)
Jatakanon et al; AJRCCM 1999
controle Leve Mod. Grave
Neutrófilos (%)
controle leve Mod Grave
IL-8 (mg/ml)
Inflamação na asma grave
Asma grave
↑ Neut; IL-8; MPO
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Escarro induzidoPizzichini et al; AJRCCM 1998
Parâmetro Fase aguda (d4)
Convalescença (d21)
Neutrófilo
Eosinófilo
IL-8
ECP
Asma não eosinofílica: infecção virótica (resfriado comum)
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
n/m
m2
epitélio Sub-epitélio
epitélio Sub-epitélio
Crise quase fatal Asma estável
neutrófilo eosinófilo
Crise quase fatal: neutrofilia e eosinofilia Qiu et al; Thorax 2007
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Autor N Grupo de asma estudado
% eosPto de corte
% Asma Não Eos.
Turner et al 1995 34 Leve 4 53
Pizzichini et al 1996 19 Estável 2 42
Pavord et al 1999 23 26
Leve Gravidade variável
33
4912
Jatakanon et al 1999 55 Gravidade variável
2 40
Lemière et al 1999 6 Gravidade variável
2 67
Berlyne et al 1999 84 Gravidade variável
2 48
De la Fuente et al 1999 38 Gravidade variável
2 66
Wenzel et al 1999 34 Grave córtico-dep.
Biópsia brônquica
41
Wark et al 2000 32 Gravidade variável
2,75 66
Gibson et al 2001 56 Gravidade variável
2 59
Ottonelli et al 2001 26 Estável em CI 2 38
Fahy et al 2001 56 Mod-grave 2 41
Nem toda asma é eosinofílica (adultos)
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Autor N Grupo estudado % eosPto de corte
% asma não eos.
Gibson et al 1998 1625623
População geralSintomas < 2 sem.HRB
2,5 735938
Wilson et al 2000 36 Gravidade variável 2 81
Gibson et al 2001 19 Sibilos nos últimos 12m
2,5 55
Autor N Grupo de asma estudado
% eosPto de corte
% asma não
eosinofílica
Grootendorst et al 1999
20 Mod-grave 2 53
Kips et al 2000 60 Moderada 2,5% 54
Green et al 2002 259 Leve-moderada 2 48
Green et al 2002 74 Grave 2 32
Nem toda asma é eosinofílica (adultos)
Crianças
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Autor N Exacerbções estudadas
% eosPto de corte
% Exac. Não eos.
Fahy et al 1995 18 Crise grave 2 50
Gibson et al1999 37 Crise grave em crianças
2,5 12
Ordoñez et al 2000 10 Crise quase fatal aspirado traqueal
2 30
Jayaram et al 2006 117 Gravidade variável
3 70
Nem toda exacerbação é eosinofílica
Sintomáticos usando CI Sintomáticos sem CI
50% 25%Asma eosinofílic
a
Asma eosinofílic
a
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Asma não eosinofílica
2- Quais as características clínicas e inflamatórias?
Existem dados clínicos sugestivos?
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Gibson et al; Chest 2001
Variável Asma eosinofílica
( n=23)
Asma não eosinofílica
(n=33)
Controle (n=8)
p
Eos. (%) 8 (5-24)†* 1,0 (0,5-1,9)*‡ 0,5 (0,1-1,7) 0,0001
Neut (%) 14 (9-52) 64 (37-76)*‡ 34 (23-55) 0,0001
ECP (ng/ml) 2665†* 1081* 110 0,001
IL-8 (ng/ml) 9,6 (6-37)†* 45 (11-90)*‡ 3,5 (2,1-4,2) 0,0001
* Grupo de asma vs controle
† ‡ entre grupos de asma
Dois fenótipos inflamatórios 56 pacientes com asma em uso de CI em altas
doses (m= ~1650 g/d)
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Gibson et al; Chest 2001
Variável Asma eosinofílica (n=23)
Asma não eosinofílica (n=33)
Idade (anos) 47,7 46,6
Atopia (%) 83* 58
Ex-fumante (%) 61 45
VEF1 (%) 71 74
PD20 ml 6,5 7,4
Despertar/ 2sem 2,9 2,2
Dose CI (g/d) 1626 694
* p=0,04
Dois fenótipos inflamatórios
Características clínicas: grupos homogêneos
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≥ 1 Visita a SE/a Sintomas diários ≥ 3 cursos cort./a VEF1< 80%,...
Asma Grave (n=34)
+ 2 critérios menores
Cri
téri
os
maio
res
Cri
téri
os
menore
s
fibrobroncoscopia
Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999
1- Cort. oral > 6m /1a e/ou2- CI >1000mcg/d
11
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica
Normal Leve Mod. Eos(-) Eos(+)
Grave
EG
2+
/m
m2
150
100
50
0
P<0,05
P<0,05
P<0,05
![Page 16: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/16.jpg)
linfócitomastócito
Espessamento M. basal
Asma grave
↑ eos; mast; linf. ↑ esp.M.basal
↓ eos; linf; mast; ↓ Esp. M. basal
MESMA MORBIDADE
![Page 17: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/17.jpg)
Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999
Eos(+) Eos(-) NormalEspe
ssam
ento
mem
bran
a ba
sal
neutrófilo
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica:Remodelamento
![Page 18: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/18.jpg)
Característica Asma eos. (+) n=20
Asma eos (-) n=14
p
Idade (a) 34 ± 3 28 ± 3 0,22
M/F 8/12 7/7 0,68
Duração da asma (a)
19 ±3 22 ±3 0,51
Dose de pred. (mg/d)
29 ±5 27 ±4 0,81
História de entubação
12 1 0,004
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílicaSally Wenzel et al. AJRCCM
1999Características clínicas
![Page 19: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/19.jpg)
Asma não eosinofílica
3- Como definir e qual a fisiopatologia?
![Page 20: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/20.jpg)
paucigranulocític
a
Asma não eosinofílica
Eos. ≤ 1,9%
neutrofílica
Asma eosinofílica
Eos. > 1,9%Neut. ≤ 61%
Neut. > 61%
▪Asma definida: □ pac. sem tratamento □ pac. em uso de CI mas não bem controlado ▪2 exames de EI ▪Excluir DPOC, bronquiect.
critérios
Como definir asma não eosinofílica?
![Page 21: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/21.jpg)
Asma-fisiopatologia clássica
Remodelamento
Sintomas tosse- dispnéia-
chieira peito apertado
Hiperreatividade brônquica
Inflamação eosinofílica
Th2- Mast GATA3 - IL-5
Exacerbações
![Page 22: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/22.jpg)
FNT-
IL-1βFNk-B
IL-8
NEUT
TLR
MAC
CD14
Endotoxina- LPS- Vírus Partículas- poluentes
Imunidade inata na asma neutrofílica
TLR receptores Toll-like
![Page 23: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/23.jpg)
Simpson et al; Thorax 2007
Bronquiectasia n=9
Controle n=13
Asma eosinofílica eos. > 1%; n=26
Asma neutrofílica neut. > 61%; n=7
Asma paucigranulocítica
eos. <1% e neut. <61% n=16
Asma n=49
Imunidade Inata (EI)
• Receptores TLR2; TLR4; CD14
• Citocinas inflam. IL-8; IL-1
• Endotoxina
Imunidade inata na asma neutrofílica
Caract. Clínicas*
* Sem diferenças entre os 3 grupos de asma
• Idade • Duração da asma • Sexo • Atopia • Tabagismo • VEF1; VEF1/CVF • Dose CI
![Page 24: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/24.jpg)
TL
R2
mR
NA
x 1
0-2
Neut. Eos. Pauci Bronq Cont
Asma
Neut. Eos. Pauci Bronq Cont
CD
14
RN
Am
Asma
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma neutrofílicaReceptores
![Page 25: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/25.jpg)
Neut. Eos. Pauci Bronq Contr Neut. Eos. Pauci Bronq
Contr
AsmaAsma
TN
F-
RN
Am
x 1
0-2
IL-1
β R
NA
m x
10
-1
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma neutrofílica
Citocinas pró-inflamatórias
![Page 26: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/26.jpg)
Neut. Eos. Pauci Bronq Cont
IL-8
mR
NA
x 1
0-1
Neut. Eos. Pauci Bronq Contr
En
do
tox
ina
U/m
l
Asma Asma
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma neutrofílica
IL-8 Endotoxina
![Page 27: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/27.jpg)
4- Como é a resposta ao CI?
Asma não eosinofílica
![Page 28: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/28.jpg)
2,0
1,5
1,0
0,5
0
-0,5
0,2
0,1
0
-0,1
-0,2
VE
F1
(l)P
C20
Met
acol
. (m
g/m
l)
Resposta após Budesonida
neut eos
14Green et al; Thorax 2002
Asma leve-moderada (VEF1=87%)
(n=254)
Eos ≥ 2% Neut
<65%
N=194
Eos < 1,9% Neut
>65%
N=60N=25N=38
Budesonida 400mcg bid/2 meses
Asma neutrofílica: menor resposta do CI
![Page 29: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/29.jpg)
Asma Não Eosinofílica (<1,9%)
n=24
Eos. CI dose inicial 1930
mcg
BTS CI dose inicial
1680 mcg
CI dose final 699
mcg
CI dose final 2144
mcg
• Exacerbações (p=0,47)
• HRB (p=0,20)Redução da dose de CI sem
comprometer o controle
Asma grave não eosinofílica: menor dose de corticóide inalatório
Green et al; Lancet 2002
Asma grave n=74
Eos.(EI) < 1% = ↓CI 1-3% = ↔CI >3%
= ↑CI
BTS Clinica-FP
↓ exacerbações graves (p=0,01)
↓ HRB (p=0,015)
Dose final de CI: ~1700g nos 2 grupos
![Page 30: Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061616/56813d10550346895da6ca5e/html5/thumbnails/30.jpg)
Asma não eosinofílica: conclusões
Prevalência
• Asma sem usar CI: 25%
• Asma em uso de CI: 40-50%
Principais grupos
• Asmático fumante
• Asma grave
• Asma ocupacional
• Exacerbações infecciosas
Características Clínicas
• Asma não eos. = asma eos.
• Asma não eos.= menor número de crise quase fatal
Fisiopatologia
• Imunidade inata na asma neutrofílica
Resposta ao CI
• Menor resposta na asma neutrofílica
• Menor dose de CI
Opções de tratamento ??
• Macrolídeos? Anti-TNF-?