Ammine
• Le ammine sono derivati dell’ammoniaca in cui uno o più idrogeni è stato sostituito da un alchile o un arile.
• Sono le basi più forti presenti negli organismi viventi inammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidi nucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importanti reazioni biologiche.
NH3 R N H R'R'
R N
R'''
R''
ammoniacaione
tetraalchilammonioquaternario
Classificazione
1o 2o
R N R'
R ''3o
RNH2
Classificazione• Le ammine vengono suddivise in:
• ammine alifatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato soloa gruppi alchilici
• ammine aromatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato ad uno o più gruppi arilici
• ammine eterocicliche: ammine nelle quali l’azoto è inseritoin un anello aromatico o alifatico
N-metilanilinaammina 2° aromatica
NHCH3
benzildimetilamminaammina 3°CH2
NH3C
CH3
piridina pirrolo pirrolidinapiperidina
NNH N
HNH
Chiralità delle ammine
(R)-etilmetilammina (S)-etilmetilamminastato di transizione
‡
L’azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l’ammina èchirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa dell’inversione dell’N.
Se l’azoto è impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili.
(R)-1,2,2-trimetilaziridina (S)-1,2,2-trimetilaziridina
Inversione dell’azoto
La barriera dell’inversione è molto bassa: le ammine non sono separabili.
~6 kcal/mole
orbitale sp3
orbitale sp3
orbitale sp2
I sali di ammonio quaternario sono separabili.
N
RR R N
RR R
NR
RR
anfetamina
NH2
dopamina (trasmissione nervosa)
NH2
OHHO
mescalina
NH2
OCH3
CH3O
CH3O
efedrina (adrenalina)
NHCH3
OH
metilenediossimetanfetamina(MDMA, “ecstasy”)
NHCH3O
O
Alcaloidi
novocainaNH2
O ON
Composti Azotati
Coniina
NH
Serotonina
NH
HO NH2
Caffeina
N
N N
NCH3
OCH3
H3CO
Muscarina
OH3C
HO H3CN
CH3CH3
Cl
Nicotina
N
NCH3
Atropina
NH3C O
O Ph
OH
Chinino
N
OCH3
OH
N
H
H
tiaminaVit B1
N
N H3C
NS
H3C
NH2
OH
Cl
Morfina
O
HO
CH3N
HO
NomenclaturaIUPAC: alcanammina
come gruppo: H2N– amminoRNH – (N-alchilammino)R2N – (N,N-dialchilammino)
Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc.
1-amminobutanobutanamminan-butilammina
2-amino-2-metilpropano2-metil-2-propanammina
tert-butilammina
1-metilamminopropanoN-metilpropanammina
metilpropilammina
dimetilamminoetanoN,N-dimetiletanammina
etildimetilammina
NH2
CH3
HN N
NH2
Ammine eterocicliche
anilina
NH2
indolo
NH
piridina
N
piperidina
NH
pirimidina
N
N
pirrolo
NH
pirrolidina
NH
imidazolo
NH
N
Nomenclatura
RN
HH
sp3
trigonale piramidale
NH2 NH N
• Le amine sono composti moderatamente polari• legami idrogeno N–H----N sono più deboli di
O–H----O (differenza in elettronegatività tra N e H (3.0 – 2.1 = 0.9) è < di quella tra O e H (3.5 –2.1 = 1.4))
Proprietà fisiche
CH3CH3 CH3NH2 CH3OH
PM 30.1 31.1 32.0
p.eb., °C –88.6 –6.3 65.0< <
p.eb., °C 48 34 3< <
Sono solubili in acqua.
11
Solubilità e odore• Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua.• Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e
alcoli.• La ramificazione aumenta la solubilità.• La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in
putrefazione.
putrescina1,4-butandiammina
cadaverina1,5-pentandiammina
nella carne in putrefazione
H2NNH2
H2N NH2
12
1. Alchilazione diretta per l’ottenimento di ammine 1°2. Sintesi di Gabriel di ammine 1° 3. Riduzione:
– di azidi– di nitrili– di ammidi– di ossime
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni5. Riduzione di nitrocomposti aromatici6. Riarrangiamento di Hofmann7. Riarrangiamento di Curtius
Sintesi di Ammine
13
• Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1° con meccanismo SN2.• Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, and
tri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.
NH3 + RNH3+X– RNH2 + NH4
+X–La reazione dovrebbe fermarsi qui
NH3 + RX → RNH3+ + X–
RNH2 + RX → R2NH2+ + X–
NH3 + R2NH2+ X– R2NH + NH4
+X– etc. etc.
Sintesi di Ammine1. Alchilazione diretta – ammine 1°
NH3 RNH2 R2NH R3N R4N+X–RX RX RX RX
Nu
B
Nu
B• L’alchilazione non può essere controllata!• Per fare un’ammina 1° si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniaca
con un alogenuro 1° o un tosilato 1° (SN2).
• Si usa l’anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può essere alchilata un sola volta.
• Il substrato RX deve essere adatto a SN2, poi si scalda con idrazina.
R–X
2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°
NH
O
O
N_
O
O
K+KOH
pKa 9
N
O
O
R
+ R–NH2NHNH
O
O
KOHH2O
R–NH2+acido ftalico
Sintesi di Ammine
ftalimmide ftalimmidepotassica calore
NH2–NH2 idrazina
Limiti della reazione: 1) RX solo 1° e 2°2) produce solo ammine 1°
N non ulteriormente alchilabile
15
Sintesi di Gabriel
N-R
O
O
NH2NH2N-R
O
HO NHNH2
NHRNHNH2
O
O
NHNH
O NHR
O
NHNH
O
O
RNH2 +
ftalazina 1,4-dione
Meccanismo
16
Sintesi di Gabriel
Br NH2
H2NNH2
NK
O
O
Br
N
O
O
NH2
NK
O
O NH2N
O
O H2NNH2
Esempi
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Sintesi di Ammine3a. Riduzione di azidi
• L’azide è un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati 1° e 2° non ingombrati (SN2).R–X + N3
– → R–N3 + X–
• L’azide viene ridotta con LiAlH4 o con H2/Pt, Pd o Ni
Alchil azidi sono esplosivi! Non si isolano.
H3O+R–N3 + LiAlH4 → → R–NH2
BrNaN3
N3
H2OLiAlH41)
2)
NH2
• Il cianuro –C≡N è un buon nucleofilo per SN2.• La riduzione del nitrile con H2/cat o LiAlH4 fornisce il gruppo –CH2NH2
(1 C in più rispetto alla catena originaria)
Br NaCN CN LiAlH41)
H2O2)
CH2NH2
R C≡N RCH2NH2
H2cat.R X NaCN
DMSO
3b. Riduzione di nitrili
Sintesi di Ammine
19
Sintesi di Ammine3c. Riduzione di ammidi• Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un’ammina 1° o 2°
per dare un’ammide.• Il C=O dell’ammide viene ridotto a CH2 con LiAlH4.
– ammoniaca dà un’ammina 1°:
– un’ammina 1° dà un’ammina 2°:
– un’ammina 2° dà un’ammina 3°:
1) LiAlH4
2) H3O+
NH3
Cl
O
NH2
O
NH2
CH3CH2NH21) LiAlH4
2) H3O+Cl
O
NH
ONH
(CH3)2NH 1) LiAlH4
2) H3O+Cl
O
N(CH3)2
O
N(CH3)2
20
O NH2
3d. Riduzione di ossime
Sintesi di Ammine
NOH
NH2OHH+
H2/Ni
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• È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nella biosintesi degli ammino acidi.
• Si fa reagire un’aldeide o un chetone in presenza di un agente riducente (H2/Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN)3BH3, litio cianoboroidruro Li(CN)3BH3, sodio acetatoboroidruro Na(Ac)3BH) con:
1. ammoniaca: si ottiene un’ammina primaria2. un’ammina primaria: si ottiene un’ammina secondaria3. un’ammina secondaria: si ottiene un’ammina terziaria
Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
22
1) LiAlH4
2) H3O+
O NH3
H+NH2
ammina 1°
1) LiAlH4
2) H3O+
O HNCH3
ammina 2°
H
O NCH3H3C
CH3NH2
H+
(CH3)2NH
H+ CH3COOH
Na(CH3COO)3BH
1)
2)
3)
immina
NH
immina
NCH3
sale di imminio
H
NCH3H3C
Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
Sintesi di Ammine
• È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline.• –NO2 può essere ridotto a –NH2 in diverse condizioni:
– un idruro e un acido di Lewis (NaBH4 + NiCl2)– un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl,
Zn/AcOH (Clemmensen))– per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO2) o omogenea
(RuCl2(PPh3)3).
5. Riduzione di nitrocomposti aromatici
CH3
NO2
CH3
NH2o NaBH4/NiCl2
O NO2 O NH2
Fe/AcOH il CO non si riduce
Zn, HCl
EtOH
24
6. Riarrangiamento di Hofmann di ammidi 1° ad ammine 1° 7. Riarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1°
• Hanno meccanismo simile ma differenti condizioni.– Hofmann
– Curtius
RNH2CO
NH2 H2ORX2, OH-
RNH2CO
N3RCO
ClR
N3−
R–N=C=OH2O
+ CO2∆
alchil isocianato
Sintesi di Ammine
acil azide
In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro o bromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno.
– estrazione di un protone N-H
– estrazione di un protone N-H
– riarrangiamento a isocianato
–Isocianato reagisce con H2O per dare acido carbammico che perde CO2
Br–Br
O
R NH
Br
+ Br-
HO –
O
R NH
–
O
R NH
Br
–OH O
R NBr
– R–N=C=O
R–N=C=O
–OH
O
R NH
H
N-Bromoammide
isocianato
NRH
H
C O–
N
HO
R
H–O–H
C ON
HO
R –
C ON
–O
RH H–O–H
–CO2
Riarrangiamento di Hofmann
26
Riarrangiamento di Curtius
RNH2R–N=C=OH2O
+ CO2CO
N=N=N:R
:
:
CO
N−N≡N:R
::
:N≡N:+
∆
27
Reattività delle Ammine
Basicità• Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido.• Ammoniaca ha pKa = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi più
forti dell’ammoniaca (pKa 9.8 – 11).• La basicità dipende da:
– 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, la solvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazione dell’acido coniugato), per cui le ammine 2° e 3° hanno basicitàsimile alle 1°.
– 2) Ibridazione dell’azoto: un lone pair in un orbitale a più alta energia è più basico: Nsp3 > Nsp2 > Nsp
– 3) Ogni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicità.
29
NH3
11.0 10.710.7 9.3 5.3 4.61
-10.0
CH3C≡N
-1.00.01.0
Basicità
30
Acidità• Ammine 1º e 2º sono anche debolmente acide (pKa NH3 = 34).
(pKa è qui usato come una misura dell’acidità dell’ammina e non del suo acido coniugato). La reazione ipotetica è:
NH3 + H2O → NH2(–) + H3O(+)
• Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità ne aumentano l’acidità.
• Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati da acidi molto deboli, es. KOH, NaH, RLi o sodio. Per una deprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione di volte più forte.
C6H5SO2NH2
33 27 19 15 10 9.6
35.7261914
[(CH3)2CH]2N(–) Li(+)[(CH3)3Si]2N(–) Na(+)(CH3)3CO(–) K(+)
LDALitio
diisopropilamide
Sodio HMDSSodio
esametildisilazide
Potassio t-ButossidoBase di Barton
1211.410.75.3
(C2H5)3N
DBUBase di HünigTrietilamminaPiridina
Importanti basi organiche
32
Reazioni di sali di ammonio quaternario• Il gruppo –NR3
+ è un buon gruppo uscente.• La reazione dipende dalla base:
– se è un buon nucleofilo, si ha SN2– se è una base forte di ha E2
SN2Nu− + R–NR′3 —→ R–Nu + NR′3
Nu−: F−, Cl−, Br−, I−, SNC−, CN−, ArO−, RCOO−, NO3−, ArS−
33
Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann
– Se la base è −OH, −OR e vi sono H β, si ha eliminazione.
CH3X ecc. Ag2O / H2O
–AgX
150°C+
95% 5%
NH2 NMe3 X NMe3 OH
NMe3
HH
Metilazione esaustiva
OH
34
Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann
• Si forma l’alchene meno stabile per astrazione dell’H meno inglombrato (Regola di Hofmann).
• Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli ai prodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni.
δ-δ-
NMe3
δ-δ-
OHOH
H H
35
NO
Me
MeH
Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Cope• Quando un N-ossido di un’ammina terziaria viene riscaldato tra 150
e 200°C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sin concertato.
MeN
Me H2O2
H2O+ Me2N-OH
base forte
N,N-dimetilidrossilammina
Quando si possono avere 2 eliminazioni, si forma l’alchene meno sostituito, salvo quando vi sia in β un fenile:
CH3
CH3H
CH3
HH2C
HO
NH3C CH2H3C
HH3C
calore+ Me2N-OH+
93% 7%
36
Stati di ossidazione dell’azoto• Mentre l’ossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, −2 e −1, l’azoto ne ha
molti, da −3 a +5.
N2 (azoto)R–N2
(+) (diazonio)0
R-NO2 (nitro)RO–N=O (nitrito)
+3R–N=O (nitroso)+1
RN=NR (azo composti)R2NOH (idrossil ammina)R3NO (ammina ossido)
_1
R2N–NR2 (idrazine)C=N–NR2 (idrazoni)
_2
R3N (ammine)R4N(+) (ammonio)C=N–R (immine)C≡N (nitrili)
_3
Formule (nomi)Stato OX
Ossidazioni di Ammine
• Le ammine sono ossidate facilmente, anche all’aria.• Comuni agenti ossidanti: H2O2 , MCPBA.• Le ammine 2° si ossidano a idrossilammina (−NOH)
• Le ammine 3° si ossidano ad ammine ossido (−N+−O-)
R2N-H R2N-OH
R3N R3N-O
Reagente Acido Nitroso• L’acido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito e
HCl o H2SO4, in acqua.• L’acido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ione
nitrosonio che è l’agente nitrosante.
• Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili.– Ciò che accade dipende dalla natura dell’ammina, ossia se
1°, 2°, 3°, alifatica o aromatica.
H+
H−O−N=OH
+:N=O+
:N≡O+
+ H2Oione nitrosonio
elettrofilo
H−O−N=Oacido nitroso
pKa 3.3
Reazioni con Acido Nitroso
• Le ammine 1° formano sali di diazonio, R−N+≡N.– I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto.– I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono molto
usati in sintesi.• Le ammine 2° formano N-nitrosoammine, R2N−N=O, che
sono cancerogene su animali da laboratorio.• Le ammine 3° alifatiche reagiscono a caldo ma si
frammentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione al C-para dell’anello, quando libero. Se porta un sostituente reagiscono all’azoto.
40
Reazioni con Acido Nitroso: Diazosali
R
HN N=OR−NH2
HNO2
0°C:N=O
RHNH
N=O
X
−H
tautomeriaR−N=N−OH
H
R−N=N−OH2
−H2OR−N≡N XR
−N2alcoli, cloruri, SN1alcheni, E1, E2trasposizioni
R = alchileH2O
catione diazonio
Se R = arile il sale di diazonio è relativamente stabile (-5°C - 0°C) è può essere usato in reazioni successive.
N-nitrosoammina
Ammine 1°
41
Reazioni con Acido Nitroso
R
RN H
Ammine 2°
−HX
Ammine 3° aromatiche
CH3
NCH3
CH3
NCH3
O=N
N=ON
CH3O2N
CH3
NCH3
O2N
NaNO2, HCl, H2O
0°C
NaNO2, HCl, H2O
0°C
HNO2
0°C:N=O
RRNH
N=O
XN-nitrosoammina
R
RN N=O
Sali di Arendiazonio• Stabili in soluzione a 0°–10°C.• I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono il
gruppo diazonio –+N≡N, liberando azoto.• Dato che l’azoto è una molecola stabile le reazioni sono
termodinamicamente favorite.• Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si dicono
reazioni di Sandmeyer.• La reazione che, con tetrafluoborato BF4
–, porta al fluoro derivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio e tetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati.
• La reazione con acido ipofosforoso, H3PO2, rimuove un nitro gruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente con meccanismo radicalico.
43
Reazioni dei Sali di Arendiazonio
44
Reazione di diazocopulazione
N N N NNu−
N N Nu
azocompostoE > Z
• A meno che l’azocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde.• La più importante applicazione è la SE aromatica di aromatici attivati da parte
del sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo al blu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti.
X
Y
N NZ Y
XN NZ N NZ +
Il gruppo Z elettronattrattore aumentala elettrofilicità dell’N
Il gruppo Y elettrondonatore aumenta la nucleofilicità dell’anello: O-, NR2, NHR, OR