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Analgetika-Einteilung
nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend
– andere: Paracetamol, Metamizol
sonstige Analgetika: Flupirtin
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Antiphlogistika- EinteilungAnalgetikanach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend– andere: Paracetamol, Metamizol
sonstige Analgetika: Flupirtin
Glukokorticoidein überphysiologische Dosierung
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Antiphlogistika Gewebshormone
Herbert Desel, 13.11.2007
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Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Antiphlogistika. Beeinflussung der Wirkung von Gewebshormonen Medikamentöse Beeinflussung der
entzündlichen Reaktion. Nichtsteroidale Antiphlogistika mit Pharmakokinetik. Wirkung auf COX-1 und COX-2. Unerwünschte Wirkungen der COX-Hemmung.
Histaminwirkungen. Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten).
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Wirkstoffliste - WS 07/08 Antiphlogistika/Gewebshormone
Antiphlogistika Acetylsalicylsäure Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin Naproxen, Piroxicam, Phenylbutazon Celecoxib, Glucocorticoide, Sulfasalazin Methotrexat, Chloroquin, Infliximab Etanercept
Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten) Meclozin, Diphenhydramin, Doxylamin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin
Antiallergika Cromoglicinsäure
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Entzündung -Mechanismus
Eine Vielzahl von Entzündungsreizen– phagozytierte Bakterien– Lipopolysaccharide– Antigen-Antikörper-Komplexe– u.v.m.
fördert in Leukozyten
1. die Synthese von Eicosanoiden
2. die Synthese und Freisetzung inflammatorischer Cytokine (IL-1, IL-6, IFN- u.a.)
– u.a.
(Kaever & Resch in Aktoris et al. 2004)
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Entzündung: 1. Synthese von Eicosanoiden Wichtige Eicosanoide Prostaglandine (PG) Leukotriene (LT)
Wichtiger Regulationsvorgang der PG-Synthese Induktion der Cyclooxygenase 2 (COX-2)Wichtige Prostaglandin-Wirkungen Gefäßweitstellung Gefäßpermeabilität Erhöhung der Empfindlichkeit von Nozizeptoren
(Hyperalgesie)
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Entzündung:2. inflammatorische Cytokine
bewirken eine Aktivierung Einwanderung von Entzündungszellen
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Mechanismen Antiphlogistischer Therapie Effektive entzündungshemmende Wirkung durch
Modulation der Prostaglandin-Synthese (Enzym-Hemmung)
– saure, antipyretische Analgetika
Zytokin/Enzym-Biosynthese
– Glucocorticoide
– Immunsuppressiva
= Nichtsteroidale Antiphlogistatica (NSAR)
(Steroidstruktur)
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Wichtige Erkrankungen mit Indikation zu antiphlogistischer Therapie
chronische Polyarthritis u.a. rheumatische Erkrankungen
chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
entzündliche Hauterkrankungen Asthma u.a. allergische Erkrankung
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Nicht-steroidale Antiphlogistica
Suche nach Alternativen zu Glukokortikoiden bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen
Acetylsalicylsäure, seit 100 Jahren als Schmerzmittel-Wirkstoff bekannt, wird seit ca. 40 Jahren als Antirheumatikum genutzt
Ist der Prototyp der nicht-steroidalen Antiphlogistika
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Acetylsalicylsäure (ASS)
O OH
O
O
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Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismen 1 ASS acetyliert und hemmt dadurch die
Cyclooxygenase (COX) COX ist verantwortlich für die Bildung
von – Prostaglandinen (z.B. PGH2)
aus Arachidonsäure
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Cyclooxygenase-Reaktion
OH
OArachidonsäure
OH
OOH
O
OO
+2O2
Arachidonsäure
PGG2
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Peroxidase-ReaktionOH
OOH
O
OO
OH
OH
O
OO
PGH2
PGG2
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Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismus: PG-Synthesehemmung
PGH2 ist wesentlicher Entzündungsmediator
PGs fördern die Schleimhautschutzbarriere im Magen
PGs fördern die Nierendurchblutung
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Acetylsalicylsäure (ASS)Indikationen
In niedriger Dosis (60-150 mg/Tag): Thrombozytenaggregationshemmung
(nur hier: irreversible Hemmung der thrombozytären COX!)
In mittlerer Dosis (500-3000 mg/Tag): Analgesie, Antipyrese
(COX-Hemmung, Lymphokin-Modulation)
– als Säure Anreicherung in saurem Entzündungsgewebe
früher in hoher Dosis (4-8-10 g/Tag) Antiphlogistische Wirkung
(COX-Hemmung im Entzündungsgebiet, Lymphokin-Modulation)
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Therapie rheumatischer Erkran-kungen mit Acetylsalicylsäure notwendig sind hohe Dosen:
6 - 10 g/die bei hoher Dosis Elimination 0. Ordnung:
Akkumulationsgefahr! Unerwünschte Wirkungen
sind stark dosisabhängig zur Dauerbehandlung ungeeignet -
es gibt verträglichere Alternativen ...
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Therapie mit Acetylsalicylsäure:unerwünschte Wirkungen 1Bereits bei geringer Dosis „Aspirin-Asthma“ (Leukotriene )
Hemmung der Blutgerinnung Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktorbiosynthese
bei analgetischer Dosis gastrointestinale Blutungen und Ulcera Reye-Syndrom (toxische Schädigung von
Leber und ZNS nach Viruseffekt bei Kindern)
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Therapie mit Acetylsalicylsäure:unerwünschte Wirkungen 2
Bei antirheumatischen Dosen: SALICYLISMUS:
Schwindel und Ohrgeräusche NierenfunktionsstörungenIntoxikation:
(weitere) ZNS-Symptome (bis Koma)respiratorische Alkalose metabolische Azidose
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Alternativen zu ASS und Glucocorticoiden heute
Therapie mit (anderen)
nichtsteroidalen Antirheumatica...
![Page 23: Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol,](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/55204d6849795902118be180/html5/thumbnails/23.jpg)
Therapie mit (anderen) nichtsteroidalen Antirheumatica (NSAR; NSAID) kompetitive Inhibition der Cyclooxygenasen:
Prostaglandin-Synthese verringert (nicht Thr) Wirkung ähnlich ASS:
– Alles Säuren mit pKA-Werten von 3,5 - 5,5
– Entzündungshemmung – Gastrointestinale Störungen– Verminderung der Nierendurchblutung;
Nierentoxizität bei Langzeiteinnahme ?
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Klassische NSARs: Substanzauswahl
Arylessig-säurederivate
DiclofenacIndometacin(HWZ 1-3 h)
GI-Störungen(selten Blutungen)
Schwindel /Kopfschmerz
Arylpropan-säurederivate
IbuprofenKetoprofenNaproxen
GI-StörungenKopfschmerzUrticaria
Keto-Enolsäure(“Oxicame”)
Piroxicam(HWZ 45 h)
GI-Störungenselten Leukopenie,Transaminasen,Nierenfunkt.
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Klassische NSARs: Diclofenac und Ibuprofen
NH
OH
O
Cl
Cl
OH
O
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Klassisches NSAR: Piroxicam
SN
NH
NO
O
OO
CH3
SN
NH
NO
OH
OO
CH3
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NSARs: COX 2-Spezifität
Cyclooxygenase 1 (COX 1):Synthese gastroprotektiver Prostaglandine
Cyclooxygenase 2 (COX 2):Synthese entzündungsrelevanter Prostaglandine
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Wirkung der Hem-mung der COX-2
![Page 29: Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol,](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/55204d6849795902118be180/html5/thumbnails/29.jpg)
Selektivität der Cyclooxygenasehemmung
COX-1 COX-2
Indometacin
Acetylsalicylsäure
Piroxicam
Ibuprofen
Meloxicam
Celecoxib
![Page 30: Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol,](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/55204d6849795902118be180/html5/thumbnails/30.jpg)
Rofecoxib und Celecoxib
OO
S
CH3
OO
N
CN
S
NH2
OO
CF3
CH3
September 2004:Vom Hersteller vom Marktgenommen wegen gehäuften
Auftretens von Herzinfarktenund Schlaganfällen
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COX-2-Hemmer - aktuelle Einschätzung theoretisch sehr sinnvolles Konzept (möglicherweise) bessere
Magenverträglichkeit massive Werbungsmaßnahmen der Industrie Heilungsverzögerung beim vorbestehenden
Magenulcus (COX-2) erhöhtes Risiko für Thrombosen als
Gruppeneigenschaft?– fehlende Thrombozytenaggregationshemmung
![Page 32: Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol,](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/55204d6849795902118be180/html5/thumbnails/32.jpg)
H1-Antihistaminika
H1-Rezeptor-Antagonisten: hemmen Effekte der (pathologischen) Histaminfreisetzung
erwünschte Wirkung – „gefäßabdichtend“ = schleimhautabschwellend,
antipruritisch bei allergischen Erkrankungen (z.B. allergische Rhinitis = Heuschnupfen)
– sedierend (OTC-Schlafmittel)– antiemetisch
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H1-Antihistaminika
unerwünschte Wirkungen – sedierend (bei Beh. allergischer Erkrankungen)– anticholinerge Wirkungen
(bes. Überdosis) Mundtrockenheit Mydriasis Harnverhalt Tachykardie
sehr häufig in suizidaler Absicht überdosiert
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H1-Antihistaminika
Diphenhydramin(= protoniert als Dimenhydrinat-Kation)
Fexofenadin
ON
OH
N
OH
OH
O
nicht sedierend
![Page 35: Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol,](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/55204d6849795902118be180/html5/thumbnails/35.jpg)
H1-Antihistaminika
Wirkstoff Sedierung Wirkdauer
Diphenhydramin ++ 4 - 6 h
Doxylamin ++ 1 ( -6) h
Meclozin + 12 - 24 h
Loratadin - > 12 h
Cetirizin - 7 - 9 h
Fexofenadin - 12 - 24 h