ANEMIA:
RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb
• LIEVE 10 g/dl < Hb < 11.5 g/dl
• MODERATA 8 g/dl < Hb < 10 g/dl
• SEVERA Hb < 8 g/dl
ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI
ANEMIA ACUTA: A RAPIDA INSORGENZA CON DIFFICILE ADATTAMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE
SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA’
• ASTENIA INTENSA PALLORE CUTE E • DISPNEA AL MINIMO SFORZO MUCOSE• CARDIOPALMO SOFFIO SISTOLICO• CEFALEA PULSANTE TALVOLTA ITTERO - • VERTIGINI E LIPOTIMIE SUBITTERO
ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI
ANEMIA CRONICA: AD ANDAMENTO INSIDIOSO, SPESSO SENZA SINTOMATOLOGIA ECLATANTE
SINTOMATOLOGIA• MODERATA ASTENIA• DISPNEA DA SFORZO• RIDUZIONE CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE E MEMORIA
OBIETTIVITA’• PALLORE CUTE E MUCOSE• SE ANEMIA GRAVE: SOFFIO SISTOLICO
CLASSIFICAZIONE ANEMIE
I GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI
II GRUPPORIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROCITI
III GRUPPORIDOTTA SINTESI DI EMOGLOBINA
IV GRUPPORIDOTTA SOPRAVVIVENZA DEGLI ERITROCITI
MECCANISMO PATOGENETICO
GRUPPO I II III IV
ERITROBLASTOGENESI difettiva normale normale normale
ERITROCITOFORMAZIONE normale difettiva normale normale
SINTESI EMOGLOBINICA normale normale difettiva normale
SOPRAVVIVENZA ERITROCITI normale normale normale difettiva
ANEMIE - I GRUPPO
RIDOTTA FORMAZIONE ERITROBLASTI
• ANEMIA NORMOCROMICA, NORMOCITICA• RIDUZIONE DI EMATOCRITO, NUMERO ERITROCITI, Hb;• RIDUZIONE O ASSENZA RETICOLOCITI;• ASSENZA ERITROBLASTI;• IPERSIDEREMIA
• ERITROBLASTOPENIA CONGENITA
• ERITROBLASTOPENIA ACQUISITA
• ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE
ANEMIE - II GRUPPOANEMIE - II GRUPPO
RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITIRIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI
• ANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICAANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICA• RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITIRIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITI• RIDUZIONE RETICOLOCITIRIDUZIONE RETICOLOCITI• IPERPLASIA ERITROBLASTICAIPERPLASIA ERITROBLASTICA
• CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche)CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche)
• ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITEANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE
• ANEMIA SATURNINAANEMIA SATURNINA
ANEMIE MEGALOBLASTICHE
LA CAUSA PRINCIPALE DELLA ANEMIE MEGALOBLASTICHE E’ UN DIFETTO NELLA SINTESI DEL DNA.
A LIVELLO DEGLI ERITROBLASTI SI VERIFICA UNA SPROPORZIONE FRA LA SINTESI DI EMOGLOBINA CHE CONTINUA E LA SINTESI DI DNA CHE E’ RITARDATA
GLI ERITROBLASTI DIVENTANO PIU’ GRANDI E MUOIONO CON FACILITA’ ALL’INTERNO DEL MIDOLLO
QUELLI CHE ARRIVANO A MATURARE COMPLETAMENTE DANNO ORIGINE A GLOBULI ROSSI DI DIMENSIONI AUMENTATE (MACROCITI)
DIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSEDIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSE
• CARENZA DI VITAMINA B12
• CARENZA DI FOLATI
• FARMACI
VITAMINA B12
•IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 2.5 g, NORMALMENTE FORNITI DA UNA DIETA ADEGUATA
•L’ORGANISMO E’ IN GRADO DI IMMAGAZZINARE 2-5mg, DI CUI LA META’ NEL FEGATO
•IN CARENZA DI INTRODUZIONE O IN CASO DI MALASSORBIMENTO OCCORRONO ALCUNI ANNI PRIMA CHE SI MANIFESTI L’ANEMIA
METABOLISMO DELLA VITAMINA B12
CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12
INSUFFICIENTE APPORTO
•Dieta vegetariana
DEFICIT DI ASSORBIMENTO
•DEFICIT DI FATTORE INTRINSECO: anemia perniciosa, gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, distruzione della mucosa
•PATOLOGIA ILEALE: ileite terminale, sprue tropicale, resezione dell’ileo, by pass ileale (fistole gastro-coliche o digiuno-coliche)
•AUMENTATO CONSUMO DA PARTE DI MICRORGANISMI INTESTINALI: diverticolosi del tenue, ansa cieca, infestazione Botriocefalo
FARMACI : protossido di azoto
CLINICA
• SINTOMI DELL’ANEMIA
• PATOLOGIA GASTRO-INTESTINALE
• LESIONI NEUROLOGICHE
LABORATORIO • POSSIBILE INCREMENTO DI BILIRUBINA, SIDEREMIA, FERRITINA
• AUMENTO DELLA LDH PROPORZIONALE AL GRADO DI ANEMIA: LDH1>LDH2
• INCREMENTO DEL LISOZIMA SIERICO
• ERITROPOIETINA ALTA MA MENO CHE IN ALTRE ANEMIE DI PARI GRAVITA’. BRUSCO CALO DOPO 1 GIORNO DI TERAPIA (TROPPO RAPIDO PER ESSERE CONDIZIONATO DALL’EMATOCRITO)
• BASSI LIVELLI SIERICI DI VIT B12 (<100g/ml, VN:200-900)
• ELEVATI SIERICI DI ACIDO METILMALONICO E DI OMOCISTEINA, INDICATORI DEL DEFICIT TESSUTALE
•SGOT ELEVATE
TERAPIA
SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI VIT B12 (1000g/die per 2 settimane, poi una volta al mese per tutta la vita)
•RAPIDA NORMALIZZAZIONE DI SIDEREMIA, BILIRUBINA, LDH, EPO
•RIDUZIONE DELLA MEGALOBLASTOSI, CHE INIZIA A 12 ORE ED E’ COMPLETA ENTRO 2-3 GIORNI
•RETICOLOCITOSI IN 3-5 GIORNI
FOLATI: SORGENTI
• I VEGETALI: NE CONTENGONO MEDIAMENTE 1mg per 100 g DI PESO SECCO
• LA FRUTTA: SPECIALMENTE LIMONI, BANANE, MELONI
• FEGATO, RENE, FUNGHI
• DIETE BILANCIATE CONTENGONO 400-600g di folati
• LA PERDITA DI FOLATI PUO’ ESSERE CAUSATA DA ECCESSIVA COTTURA SPECIE IN ABBONDANTE ACQUA
ACIDO FOLICO: FABBISOGNO
• IN UN INDIVIDUO NORMALE IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 50g/die
• UNA DIETA ADEGUATA DEVE CONTENERE ALMENO 0.4mg/die
• L’ORGANISMO CONTIENE CIRCA 5mg TOTALI DI ACIDO FOLICO;
IN CASO DI APPORTO INSUFFICIENTE (<5 g/die), L’ANEMIA SI INSTAURA IN 4 SETTIMANE
FOLATI: ASSORBIMENTO
LUME INTESTINALE
EPITELIO INTESTINALE
CIRCOLAZIONE MESENTERICA
CARENZA DI FOLATI
• INSUFFICIENTE INTRODUZIONE
DIETA INADEGUATA (anziani, alcolisti)
• AUMENTATO CONSUMO
gravidanza, allattamento, accrescimento, emolisi cronica, eritropoiesi inefficace, neoplasie
• ALTERATO METABOLISMO
farmaci inibitori della diidrofalato-reduttasi (metotrexate, pirimetamina, pentamidina)
ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI
• CLINICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CARENZA DI VIT. B12 AD ECCEZIONE DEI SINTOMI NEUROLOGICI
• QUADRO EMATOLOGICO E MIDOLLARE: IDEM
• DIAGNOSI: DOSAGGIO DEI FOLATI SIERICI (6-20 ng/ml) ED ERITROCITARI
• TERAPIA: 1-5mg/die di folati per os. In alcuni giorni si verifica incremento dei reticolociti, l’emoglobina si normalizza in 1-2 mesi
FARMACI RESPONSABILI DI ANEMIA MEGALOBLASTICA
• ANTIFOLATI: metotrexate, pirimetamina, trimetoprim, clorguanina• ANALOGHI PURINICI: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, acyclovir• ANALOGHI PIRIMIDINICI: 5-fluorouracile, zidovidina• INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI: idrossiurea, citosina arabinoside• ANTICONVULSIVANTI: fenitoina, fenobarbital, primidone• CONTRACCETTIVI ORALI• ACIDO p-AMINOSALICILICO• NEOMICINA• ARSENICO
ANEMIE - III GRUPPO
RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINA
• ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA;• NUMERO NORMALE O RELATIVAMENTE ALTO DI
ERITROCITI;
• TALASSEMIE
• CARENZA DI FERRO
• ANEMIA ASSOCIATA A FLOGOSI
• CARENZA vit. B6
• CARENZA PROTEICA GRAVE
MOLECOLA DELL’EMOGLOBINAMOLECOLA DELL’EMOGLOBINA
100
80
60
40
20
0
% H
b P
RE
SE
NT
EMODIFICAZIONI EMOGLOBINA DURANTE LO SVILUPPO
PRE E POST-NATALE
EMOGLOBINOPATIE
Le emoglobinopatie vengono trasmesse con vari meccanismi genetici:
Autosomico codominante (sia il gene alterato che quello normale, vengono trasmessi).
Autosomico dominante
Autosomico recessivo
Doppia eterozigosi: si verificano due diverse mutazioni
ANEMIA FALCIFORME
HbS: aminoacido n°6 (glutamina) della catena ß è sostituito dalla valina. Quando la pO2 si riduce, le molecole assumono la configurazione Desossi, polimerizzano formano cristalli birifrangenti all’interno dell’eritrocita deformandolo a falce.
Questi GR sono rigidi e vengono captati e distrutti dai macrofagi: anemia; agglutinano: infarti.
CLINICA: anemia emolitica cronica, crisi dolorose per infarti ossei ed episodi tromboembolici
ANEMIA FALCIFORME
DIAGNOSI:
Fenomeno della falcizzazione dopo incubazione delle emazie con una sostanza riducente come il metabisolfito di sodio
Elettroforesi dell’Hb : la HbS migra più lentamente dell’HbA
TALASSEMIE
Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi emoglobinica caratterizzati da un disturbo della produzione delle catene globiniche. Nella maggior parte delle talassemie la struttura della catena è normale anomala è la sintesi proteica.Tuttavia alcuni tipi di talassemia risultano da una inefficiente sintesi di catene globiniche strutturalmente anomale.
TALASSEMIA MAJOR (I)
I GENOTIPI
• DIVERSI DIFETTI GENETICI GRAVI STANNO ALLA BASE DELLA CLINICA E CAUSANO ° O + TALASSEMIE NELLE QUALI LA PRODUZIONE DI EMOGLOBINA A E’ SCARSISSIMA.
• A CAUSA DELLA PLURALITA’ DEI DIFETTI TALASSEMICI DEI GENI GLOBINICI, IL GENOTIPO DELLA MALATTIA NON E’ SOLO UNA OMOZIGOSI PER UN DIFETTO MICROCITEMICO GRAVE MA MOLTO PIU’ SPESSO UNA ETEROZIGOSI COMPOSTA PER DUE DIVERSE MUTAZIONI TALASSEMICHE
TALASSEMIA MAJOR (II)
QUADRO CLINICO
FANNO PARTE ORMAI DELLA STORIA DELLA MALATTIA.
DAL PRIMO SEMESTRE DI VITA:
1. ANORESSIA E ARRESTO DI CRESCITA
2. RICORRENTI EPISODI FEBBRILI
3. EPATO-SPLENOMEGALIA DI ENORMI DIMENSIONI
4. AUMENTO DEL VOLUME DEL CAPO PER INGRANDIMENTO DELLE OSSA DEL CRANIO, DEFORMAZIONE DEI CARATTERI FACCIALI PER SPORGENZA DEGLI ZIGOMI, AVALLAMENTO DELLA RADICE NASALE, PROGNATISMO CON SPORGENZA DELLA ARCATA DENTALE SUPERIORE, MALOCCLUSIONE; SOLLEVAMENTO DEL LABBRO SUPERIORE. IN POCHI ANNI RAGGIUNGE CARATTERITICHE DI TIPO MONGLOIDE
ANEMIA SIDEROPENICA
ANEMIA LEGATA A RIDUZIONE DEI DEPOSITI DI
FERRO DELL’ORGANISMO.
VIENE COMPROMESSA LA SINTESI DELL’EME,
MENTRE LA PRODUZIONE MIDOLLARE DI
ERITROBLASTI E LA VITA MEDIA DEGLI ERITROCITI
E’ NORMALE
FERRO NELL’ORGANISMO
UN ORGANISMO NORMALE POSSIEDE UN PATRIMONIO IN FERRO PARI A 2-5 GRAMMI
•NEL MASCHIO 50 mg/kg
•NELLA FEMMINA 35 mg/kg
DEPOSITI
•NEL MASCHIO 1000 mg
•NELLA FEMMINA 200 - 400 mg
FERRO CIRCOLANTE
• 0.1% DEL FERRO CIRCOLA NEL SANGUE LEGATO ALLA TRANSFERRINA
• IN QUESTO MODO IL FERRO ASSORBITO A LIVELLO DELLA MUCOSA GASTRICA ALL’ERITRONE MIDOLLARE
• SUCCESSIVAMENTE CIRCOLA SOTTO FORMA DI EMOGLOBINA NEI GLOBULI ROSSI E SUCCESSIVAMENTE IMMAGAZZINATO NEL SRE COME FERRITINA E EMOSIDERINA
• <2 mg/die ENTRA NELLE CELLULE EPATICHE DOVE E’ UTILIZZATO PER LA SINTESI DI ALTRE PROTEINE CONTENENTI FERRO
FERRO DEI DEPOSITI:FERRITINA
PROTEINA UBIQUITARIA MA PARTICOLARMENTE
CONCENTRATA NEL MIDOLLO, FEGATO, MILZA
FORMA DI DEPOSITO IN CUI IL FERRO E’ RAPIDAMENTE
MOBILIZZABILE PER COMPENSARE VARIAZIONI DI
RICHIESTE. IN QUESTO MODO SI POSSONO RENDERE
RAPIDAMENTE DISPONIBILI 700mg NEL MASCHIO E 230mg
NELLA FEMMINA
ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE DEL FERRO
FERRO ALIMENTARE ~10-30mg/die
% ASSORBITA / DIE ~ 5-10%
FERRO ELIMINATO CON:
BILE, URINE , SUDORE,
DESQUAMAZIONE INTESTINALE 0.6-1.6mg/die
MESTRUAZIONI 20-40mg/mese
FERRO NELL’ORGANISMO
Composti funzionali
-EMICI Emoglobina 1800 – 2800 mgMioglobina 300 – 600 mgEnzimi 8 – 10 mg
-NON EMICI Proteine e enzimi 1 mg
Composti di trasporto-Transferrina 2 – 4 mg
Composti di deposito-Ferritina Emosiderina 300 – 1200 mg
Ferro totale nell’organismo 2410 – 4615 mg
CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO FEMMINILE
IPERMENORREA
GRAVIDANZE
PATOLOGIE GASTRO-DUODENALI (ulcera, resezioni, melena, ematemesi, ernia jatale)
METRORRAGIE
EMORROIDI
DONAZIONI DI ANGUE
PATOLOGIE INTESTINALI (colite ulcerosa, poliposi intestinale, ca.colon)
EPISTASSI
BILANCIO MARZIALE IN GRAVIDANZA
FERRO CEDUTO AL FETO 270
FERRO NELLA PLACENTA E CORDONE 90
PERDITA DI SANGUE DURANTE IL PARTO 150
PERDITE BASALI (URINE, FECI, SUDORE) 170
AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA 450
TOTALE 1.130
FERRO RECUPERATO DOPO IL PARTO 450
COSTO NETTO DELLA GRAVIDANZA 680
CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO MASCHILE
PATOLOGIA GASTRO-DUODENALE (ulcera, melena, ematemesi, gastroresezione, varici esofagee, ca. gastrico, ca.esofageo, ernia jatale)
DONAZIONI DI SANGUE
EMORROIDI E PROCTORRAGIE
PATOLOGIE INTESTINALI (ca.colon, colite ulcerosa)
EMATURIA
EPISTASSI
ANEMIE - IV GRUPPO
RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA
• ACCORCIAMENTO VITA MEDIA ERITROCITI;• ANEMIA NORMOCROMICA, NORMO O MODERATAMENTE
MACROCITICA;• ELEVATO NUMERO RETICOLOCITI;
• ALTERAZIONI DELL’ERITROCITA (strutturali, metaboliche)
• EMOLISI IMMUNE
• EMOLISI MECCANICA
ANEMIE EMOLITICHE
SONO DOVUTE A UN ACCORCIAMENTO DELLA VITA MEDIA
DEI GLOBULI ROSSI (120 gg)
L’ERITRONE MIDOLLARE HA UNA CAPACITA’ DI RISERVA
FUNZIONALE E PUO’ AUMENTARE LA SUA PRODUZIONE
FINO A 6 VOLTE IL NORMALE (EMOLISI COMPENSATA)
QUANDO LA VITA MEDIA DEL GLOBULO ROSSO E’
INFERIORE AI 20 GIORNI (1/6 DEL NORMALE) SI VERIFICA
ANEMIA (EMOLISI SCOMPENSATA)
ANEMIE EMOLITICHE
SEGNI DI EMOLISI
AUMENTO DEL BILINOGENO FECALE E DELL’UROBILINURIA
AUMENTO DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA
RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA DELLE EMAZIE
RIDUZIONE APTOGLOBINA SIERICA
EMOGLOBINURIA
SEGNI DI IPERFUNZIONE DELL’ERITRONE
RETICOLOCITOSI
IPERPLASIA ERITROBLASTICA
AUMENTO DEL TURN-OVER DEL FERRO PLASMATICO
EMOLISI - LABORATORIO
• AUMENTO DELLA BILIRUBINA TOT. E INDIRETTA
• AUMENTO LDH
• RIDUZIONE DELL’EMOGLOBINA GLICOSILATA
• RETICOLOCITOSI
SEGNI DI EMOLISI INTRAVASCOLARE:
• EMOGLOBINEMIA
• EMOGLOBINURIA
• RIDUZIONE DELL’APTOGLOBINA
ASPIRATO MIDOLLARE IPERPLASIA ERITROPOIESI
EMOLISI - PATOGENESI
A) CAUSE INTRACORPUSCOLARIALTERAZIONE O MALFORMAZIONE INTRINSECADELL’ERITROCITAes. anemie emolitiche da difetto di membrana,
enzimopatie
B) CAUSE EXTRACORPUSCOLARIAGGRESSIONE ESTERNA ALL’ERITROCITAes. anemie emolitiche autoimmuni
C) CAUSE MISTEERITROCITA ANORMALE CHE VA INCONTRO A LISISOLO SE ESPOSTO A SOSTANZE PARTICOLARIes. anemia emolitica da deficit di G -6PDH
MEMBRANA ERITROCITARIA
E’ COSTITUITA DA:- PROTEINE - 52%- LIPIDI - 40%- CARBOIDRATI - 8%
DUE PARTI:1. DOPPIO STRATO LIPIDICO
2. CITOSCHELETRO
COMPONENTE 3
GLICOFORINA
SPECTRINA
ACTINA
ANCHIRINA
MEMBRANA ERITROCITARIA
ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI
MECCANISMO D’AZIONE:
IL FARMACO VIENE METABOLIZZATOINTER-
AGISCE CON L’Hb GENERANDO PEROSSIDO DI
IDROGENO FORMAZIONE DISOLFURI MISTI DI
GLUTATIONE CON LA CISTEINA 93 DELL Hb
PERDITA DELL’EME DALLA GLOBINA PRECI-
PITAZIONE FORMAZIONE DI CORPI DI
HEINZ RIGIDITA’ DI MEMBRANA LISI
ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI
FARMACI
- ACETANILIDE - PRIMACHINA
- BLU DI METILENE - SULFACETAMIDE
- ACIDO NALIDIXICO - SULFAMETOXAZOLO
- NAFTALENE - SULFAILAMIDE
- NIRIDAZOLO - SULFAPIRIDINA
- NOTROFURANTOINA - TIAZOLSULFONE
- PAMACHINA - BLU DI TOLIUDINA
- PENTACHINA - TRINITROTOLUENE
- FENILIDRAZIONA
ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI
1. ANEMIA EMOLITICA ISOIMMUNE
2. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE
A) CRONICA
B) ACUTA
ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (1)
• L’anemia è una manifestazione comune
• E’ causa di morbidità e riduce la qualità della vita con
ripercussioni di carattere assistenziale sul malato e i familiari
• Stanchezza, debolezza
• Il benessere fisico risulta migliore con valori di Hb 12 g/dl
ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (2)
Cause dell’anemia:
• Chemio/radioterapia
• Inadeguata produzione di EPO
• Ridotta risposta all’EPO endogena
• Infiltrazione midollare
• Perdite di sangue
Terapia:
• Supporto trasfusionale per le forme gravi
• Considerare trattamento con EPO
Linee-guida ASCO/ASH - Blood, JCO 2002
Raccomandazioni:
l’uso di eritropoietina viene raccomandato
come scelta terapeutica in pazienti con anemia
associata a chemioterapia e con una
concentrazione emoglobinica < 10 g/dl
IMPIEGO DELL’ERITROPOIETINA
Miglioramento della QoL al crescere dell’Hb
40
45
50
55
60
65
70
7 8 9 10 11 12 13 14 Hb (g/ dl)
QoL
glo
bale
(100 m
m L
ASA)
Glaspy Demetri Gabrilove
16841054484414261134466156Gabrilove
16031339154775377035259Demetri
223287308833918740267-Glaspy