Download - Análisis farmacológico de sangre
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Guía clínicaCUARTA EDICIÓN
Análisis farmacológico de sangre
DIAGNÓSTICO
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Autores Mike Hallworth, MA, MSc, FRCPathExconsultor bioquímicoRoyal Shrewsbury HospitalReino Unido
Ian Watson, MSc, PhD, FRCPathAntiguo consultor bioquímico y toxicólogoUniversity Hospital Aintree Liverpool, Reino Unido
Editores de la tercera edición
David Holt, DSc, PhDSusan Tett, PhD, BPharm (con honores), MPSSteven H. Wong, PhD, DABCC (TC), FACB
Guía clínicaCUARTA EDICIÓN
Análisis farmacológico de sangre
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ÍNDICE
ANÁLISIS FARMACOLÓGICO DE SANGRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5¿POR QUÉ ES NECESARIO EL TDM? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6¿QUÉ FARMACOS DEBEN SOMETERSE A SUPERVISIÓN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8CONSIDERACIONES PRÁCTICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10CÁLCULO DEL AJUSTE DE LA DOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15OTROS ENFOQUES PARA LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: FARMACOGENÉTICA Y BIOMARCADORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17EFICACIA DE LA MF: ¿SIRVE PARA AYUDAR A LOS PACIENTES? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21SITIOS WEB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
PERFILES DE DATOS DE FÁRMACOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28BUPRENORFINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29METADONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
ANALGÉSICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34ACETAMINOFENO (PARACETAMOL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37MORFINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
ANTIBIÓTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42AMINOGLUCÓSIDOS
AMIKACINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43GENTAMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45TOBRAMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
OTROS ANTIBIÓTICOSTEICOPLANINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49VANCOMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51
ANTIEPILÉPTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54CARBAMAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55CLONAZEPAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57ACETATO DE ESLICARBAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59ETOSUXIMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61FELBAMATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63GABAPENTINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65LACOSAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67LAMOTRIGINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69LEVETIRACETAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71OXCARBAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73FENOBARBITAL/PRIMIDONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77PREGABALINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
RUFINAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81TIAGABINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83TOPIRAMATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85VALPROATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87VIGABATRINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89ZONISAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
ANTIFÚNGICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94POSACONAZOL/VORICONAZOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
ANTINEOPLÁSICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98BUSULFÁN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99METOTREXATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108TEOFILINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109CAFEÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
FÁRMACOS CARDÍACOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114ANTIARRÍTMICOS
AMIODARONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115DISOPIRAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117FLECAINIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119LIDOCAÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121
GLUCÓSIDOS CARDÍACOSDIGOXINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
FÁRMACOS INMUNODEPRESORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126CICLOSPORINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127MICOFENOLATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129SIROLIMÚS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131TACROLIMÚS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
FÁRMACOS PSICOACTIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
AMITRIPTILINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137OTROS
CLOZAPINA/OLANZAPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139FLUOXETINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141HALOPERIDOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143LITIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
GLOSARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147
NOMBRES COMERCIALES COMUNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
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como disciplina independiente durante los años 60 y el desarrollo de los conceptos fundamentales de la farmacocinética y la farmacodinámica.
De este modo, se sentaron las bases para la oleada de publicaciones a principios de la década de 1970 sobre la mejora de la individualización de las terapias, el análisis de la concentración de los fármacos y el ajuste correspondiente de la dosis, los inicios del TDM tal y como lo conocemos. La última barrera para la adopción generalizada del concepto (la disponibilidad de métodos analíticos adecuados) desapareció durante la década de 1970 gracias al desarrollo de inmunoensayos homogéneos disponibles comercialmente para fármacos. La capacidad de proporcionar resultados veraces y precisos con facilidad y rapidez dio como resultado el crecimiento exponencial de las aplicaciones del TDM durante la segunda mitad de la década de 1970.
¿POR QUÉ ES NECESARIO EL TDM?Como se indicó anteriormente, hay una serie de fármacos cuyos efectos deseados (o tóxicos) no pueden evaluarse fácilmente a nivel clínico, pero que están relacionados con la cantidad de fármaco en el organismo. En tales casos, el enfoque lógico para controlar el efecto del fármaco es limitar la cantidad que se administra al paciente. De forma pragmática, la utilización de una dosis estándar que produzca una respuesta satisfactoria en la mayoría de los pacientes puede lograr esto. Este enfoque se extendió en la medicina y sin duda es eficaz para un gran número de fármacos (p. ej., las penicilinas). El rápido desarrollo de la farmacogenómica está cambiando el tosco paradigma de "la misma dosis sirve en todos los casos" y se discutirá más adelante en este capítulo.
En el caso de muchos fármacos (aunque no todos), el factor principal que determina la respuesta clínica es la concentración que puede alcanzarse en el lugar de acción (el receptor celular, el locus de infección, etc.). A menudo, grandes variaciones en la concentración de un fármaco por encima de un nivel mínimo o umbral no supondrán mucha diferencia para el efecto clínico. No obstante, en el caso de algunos fármacos, el efecto deseado (y varios efectos no deseados) puede ser muy sensible a la concentración del fármaco en un momento dado. El Dr. Bernard Brodie sugirió en una conferencia magistral en 1967 que la marcada heterogeneidad de las especies biológicas con respecto al metabolismo de los fármacos implicaba que sería preferible relacionar los efectos de los fármacos con la concentración plasmática del fármaco en lugar de con la dosis.
ANÁLISIS FARMACOLÓGICO DE SANGREEl análisis farmacológico de sangre (TDM) consiste en el uso de mediciones de la concentración de un fármaco en los líquidos corporales como ayuda para administrar la farmacoterapia destinada a la cura, el alivio o la prevención de enfermedades1. Desde hace tiempo, es habitual ajustar la dosis de fármacos de acuerdo con las características de la persona que se está tratando y la respuesta obtenida. La mayoría de los médicos han estado preparados para hacerlo cuando la respuesta farmacológica se puede definir fácilmente por medios clínicos (p. ej., fármacos antihipertensores, analgésicos, hipnóticos) o a través de marcadores de laboratorio (p. ej., anticoagulantes, hipoglucemiantes, hipolipemiante, preparados de hormonas). Si el margen entre la dosis tóxica y la dosis terapéutica efectiva es amplio, puede que el análisis no sea necesario (como en el caso de las penicilinas). Sin embargo, cuando este no sea el caso y la acción del fármaco no pueda evaluarse fácilmente a nivel clínico (p. ej., en el caso de la profilaxis para convulsiones o manía) o cuando los efectos tóxicos no se pueden detectar hasta que son graves o irreversibles (p. ej., antibióticos aminoglucósidos, inmunodepresores), la individualización de las dosis es mucho más difícil, aunque no menos importante. El TDM cuenta con un lugar consolidado en la optimización del tratamiento con tales fármacos. No obstante, debe enfatizarse que los criterios clínicos, así como otros criterios, siguen siendo importantes y que la individualización de la terapia nunca debería basarse únicamente en el TDM. El TDM se estableció para un grupo muy definido de fármacos. Se debe considerar como un proceso que (1) comienza con una pregunta de carácter clínico, (2) continúa diseñando una estrategia de muestreo para responder a esta pregunta, (3) determina uno o más fármacos o concentraciones de metabolitos utilizando un método adecuado, y (4) interpreta los resultados de forma adecuada.
El TDM se practica periódicamente en laboratorios clínicos desde mediados de la década de 1970, como resultado del trabajo de investigación inicial que mostró su valor potencial. Buchthal2 demostró en 1960 que existía una relación entre las concentraciones plasmáticas de fenitoína en pacientes que estaban recibiendo tratamiento para la epilepsia y el grado de control de crisis epilépticas. Baastrup y Schou demostraron la relación entre la concentración plasmática y el efecto farmacológico del litio en 19673. Este trabajo coincidió con el auge de la farmacología clínica
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PROCESOS IMPLICADOS EN LA MANIPULACIÓN DE FÁRMACOS
DISTRIBUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE FENITOÍNA
La discusión detallada de los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos está fuera del ámbito de esta monografía, por lo que pueden consultarse textos convencionales5.
¿QUÉ FARMACOS DEBEN SOMETERSE A SUPERVISIÓN?El análisis de la concentración de un fármaco no es factible ni una garantía para todos los fármacos. El análisis de la concentración sérica es útil para medir la eficacia clínica de algunos fármacos en las siguientes circunstancias:
Cuando existe una escasa correlación entre la dosis y el efecto clínico Evidentemente, si la dosis es un buen indicador del efecto farmacológico, entonces la dosis se puede utilizar para supervisar el tratamiento y, normalmente, el TDM no es necesario. El TDM es potencialmente beneficioso, sobre todo en los casos en los que existe una escasa correlación entre dosis y efecto (amplia variación farmacocinética entre individuos).
Cuando hay un estrecho intervalo de concentración entre el efecto terapéutico y el efecto tóxicoEl índice terapéutico (índice terapéutico, proporción tóxico/terapéutica) de un fármaco indica el margen entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica: cuanto mayor, mejor. Para la mayoría de los pacientes (con excepción de aquellos que son hipersensibles), la penicilina tiene un índice terapéutico muy alto. Es seguro su uso en dosis mucho mayores de lo necesario para tratar al paciente de manera satisfactoria, sin necesidad de comprobar
El problema con este enfoque basado en la dosificación estándar para algunos fármacos se ilustra en la Figura 1, que muestra la frecuencia de distribución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína entre 200 pacientes ambulatorios tratados de forma crónica con 300 mg al día4. Si el intervalo objetivo clínicamente aceptado para la fenitoína es de 5-20 mg/l (20-80 μmol/l), un gran número de pacientes que recibieron la dosis estándar tiene concentraciones plasmáticas de fenitoína por debajo de aquellas supuestamente eficaces. Por el contrario, una minoría tiene concentraciones muy por encima del intervalo generalmente aceptado y pueden presentar síntomas de toxicidad. La concentración de fenitoína en equilibrio dinámico en un paciente determinado no se puede predecir de forma clara a partir de la dosis. Esto se debe a la variación entre individuos de los procesos que intervienen entre el fármaco prescrito y el hecho de que este fármaco alcance una concentración eficaz en su lugar de acción. Estos procesos se resumen en la Figura 2 y puede dividirse convenientemente en factores farmacocinéticos y factores farmacodinámicos. Básicamente, la farmacocinética puede definirse como lo que hace el organismo con los fármacos (los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción) y la farmacodinámica como lo que le hacen los fármacos al organismo (mecanismos de acción de los fármacos y efectos bioquímicos y fisiopatológicos como la capacidad de respuesta de los tejidos, la presencia de otros fármacos y los estados patológicos).
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Fenitoína en plasma (mg/l)
EFECTO
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA
adherencia distribución
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Dosis prescrita
Otros tejidos
Dosis tomada
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Figura 1: Frecuencia de distribución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en 200 pacientes ambulatorios adultos tratados con fenitoína (300 mg al día). (Posiblemente afectada en parte por las variaciones de CYP2C9 y CYP2C19). Koch-Weser J. Serum drug concentrations in clinical perspective. Richens, A., Marks V. (ed). Therapeutic Drug Monitoring. Edimburgo: Churchill Livingstone 1981:1-22 (con permiso).
Figura 2: Procesos implicados en la manipulación de fármacos.
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sus efectos clínicos son ligeramente más fáciles de evaluar, al menos en adultos, su uso clínico sigue disminuyendo. Otros fármacos supervisados con frecuencia no cumplen del todo uno o más criterios, por lo que la eficacia del TDM como una ayuda al tratamiento se reduce drásticamente. La relación concentración-efecto de la carbamazepina no siempre es evidente debido a la presencia de metabolitos activos. La digoxina cumple la mayoría de los criterios, pero con algunas dudas sobre la relación concentración-efecto.
Las evidencias clínicas de muchos fármacos se basan más en la experiencia práctica que en estudios bien diseñados. Sin embargo, cuando el inmunodepresor ciclosporina se introdujo en la práctica clínica, se invirtió un esfuerzo considerable en la demostración de los beneficios clínicos asociados con una MF eficaz. Esto sirvió de modelo para inmunodepresores posteriores (como tacrolimús, sirolimús y micofenolato). Se están recopilando pruebas similares para respaldar los beneficios del TDM para fármacos antirretrovirales y antifúngicos.
Los fármacos que se enumeran en esta monografía son los principales fármacos para los cuales se demostró que el TDM tiene valor clínico.
CONSIDERACIONES PRÁCTICASUna vez definido el estrecho intervalo de los fármacos cuyo análisis farmacológico de sangre puede proporcionar información útil, no se debe presuponer que el TDM es necesario para todos los pacientes que reciben estos fármacos. Para que la medición de la concentración se aplique de forma eficaz a fin de mejorar la atención al paciente, deben cumplirse cuatro criterios cada vez que se toma una muestra. Son los siguientes:
Una indicación racional para hacer la solicitud (una pregunta de carácter clínico)El primer factor fundamental para hacer un uso eficaz de cualquier prueba de laboratorio es tener claro desde el principio qué pregunta se está haciendo. Lo anterior es especialmente cierto en las solicitudes de MF, y el fracaso generalizado a la hora de definir la indicación para llevar a cabo el análisis es la raíz de la mayoría de los problemas de los servicios de MF. Si la pregunta no está clara, o si es incorrecta, la respuesta es poco útil.
la concentración alcanzada. Sin embargo, para otros fármacos (p. ej., anticoagulantes, antibióticos aminoglucósidos, fármacos antineoplásicos, inmunodepresores, glucósidos cardíacos) el margen entre la dosis deseada y la dosis tóxica es muy pequeño y el análisis farmacológico es útil para alcanzar concentraciones efectivas sin toxicidad sistémica.
Cuando no hay buenos marcadores clínicos del efecto
Claramente, el TDM carece de utilidad cuando el efecto deseado y cualquiera de los efectos adversos asociados se pueden evaluar fácilmente a través de mediciones clínicas sencillas (p. ej., la presión arterial en el caso de fármacos antihipertensores o la concentración plasmática de glucosa para fármacos hipoglucemiantes orales).
Cuando la concentración plasmática muestra una buena correlación con el efecto clínicoEsta es la condición fundamental que debe cumplirse para que el TDM sea práctico para un fármaco específico. Las mediciones de la concentración deben proporcionar información exacta sobre el efecto biológico, de lo contrario no tienen ningún valor e incluso pueden ser engañosas. Las concentraciones en plasma o en sangre deben tener correlación con el efecto o la toxicidad y, por tanto, definir la ventana terapéutica y permitir el ajuste de la dosis para obtener un determinado efecto. La demostración de una estrecha relación entre concentración y efecto requiere (1) que exista una variabilidad farmacodinámica mínima entre individuos; (2) que ningún metabolito activo contribuya al efecto biológico, pero no se mida en el sistema de ensayo; y (3) que el fármaco disponga de un modo reversible de acción en el sitio receptor. Esta última relación garantiza que la intensidad y la duración de la respuesta se correspondan temporalmente con la concentración del fármaco en el sitio receptor. (La excepción a esta regla general pueden ser algunos fármacos antineoplásicos, en cuyo caso la acción del fármaco es irreversible, pero el índice de exposición total del organismo al fármaco puede predecir la consiguiente respuesta).
La lista de medicamentos que cumplen los criterios indicados anteriormente es corta. La fenitoína y el litio son probablemente los mejores y primeros ejemplos de fármacos que cumplen todos los criterios y en cuyo caso el TDM es esencial. Los antibióticos aminoglucósidos, principalmente la gentamicina y la tobramicina, también cumplen todos los criterios. La teofilina cumple la mayoría de los criterios. Aunque
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una presunta toxicidad, está claramente contraindicado esperar a alcanzar el equilibrio dinámico. El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico se determina en función de la semivida de eliminación del fármaco. En la práctica, las muestras se toman cuando la dosificación del fármaco continúa durante al menos cuatro semividas.
La concentración plasmática después de 3,3 semividas es del 90 por ciento del equilibrio dinámico previsto. Puede considerarse que este es el tiempo mínimo para la toma de muestras después de iniciar el tratamiento con el fármaco o el cambio de dosis. Para fármacos con una semivida larga (p. ej., digoxina o fenobarbital), pueden ser necesarias dos semanas o más antes de poder tomar muestras en equilibrio dinámico, especialmente si la función renal es deficiente y el fármaco se excreta por vía renal (p. ej., digoxina). En el neonato, la rapidez con la que cambia el estado clínico, el grado de hidratación y los requisitos de posología hacen de la idea del equilibrio dinámico un concepto teórico en lugar de un objetivo factible en muchos casos. No es muy útil retrasar las mediciones de la concentración a fin de alcanzar este hipotético equilibrio dinámico.
Otro requisito para muchos fármacos es tomar las muestras en el momento adecuado después de la última dosis. Las concentraciones séricas de digoxina no reflejan las concentraciones tisulares durante al menos las seis horas siguientes a la administración de la dosis debido a la distribución continua, por lo que las muestras para el análisis de digoxina no deben recogerse durante este período.
El tamaño de las fluctuaciones en la concentración plasmática entre dosis depende obviamente del intervalo de dosificación. La dosificación frecuente evita grandes picos y efectos tóxicos transitorios. No obstante, esta práctica no es popular entre los pacientes, es difícil de cumplir y existen más probabilidades de cometer errores en la medicación. Una dosificación menos frecuente da lugar a grandes fluctuaciones en la concentración. En cierta medida, estas consideraciones opuestas se pueden reconciliar con el uso de preparaciones de liberación prolongada.
No existe un único momento óptimo para la toma de muestras en relación con la dosis. El momento más reproducible para la toma de muestras es justo antes de la administración de la siguiente dosis (concentración mínima), momento en el que se obtendrán los niveles más bajos del ciclo. Es la mejor opción si se necesita una indicación de la eficacia del fármaco. Esta muestra indicará la variabilidad mínima entre muestras en
Las principales razones para llevar a cabo la medición plasmática de fármacos pueden resumirse en las siguientes: • asegurarse de que el receptor recibe la cantidad suficiente de fármaco
para producir la respuesta deseada (cuya aparición puede retrasarse); • garantizar que las concentraciones de fármaco (o de metabolito) no son
tan altas como para producir síntomas o signos de toxicidad; • guiar el ajuste de la dosis en situaciones clínicas en las que la
farmacocinética cambia rápidamente (p. ej., en neonatos, niños o pacientes cuya función hepática o renal está cambiando);
• definir los parámetros farmacocinéticos y las relaciones concentración-efecto de nuevos fármacos.
Información exacta sobre el pacienteLos siguientes factores son esenciales para la interpretación adecuada: la información exacta sobre el paciente (nombre, número de identificación, edad, sexo y patologías), el tratamiento farmacológico (dosis, formulación y vía de administración, duración del tratamiento, fecha y hora de la última dosis), la pregunta específica que se va a investigar y la fecha y hora de la muestra. Esta información debe proporcionarse en el formulario de solicitud. Información adicional como el peso del paciente, función renal y hepática y otros medicamentos prescritos también pueden ser necesarios en muchas circunstancias. Estos requisitos llevaron a que muchos hospitales diseñen formularios de solicitud específicos para los análisis de MF. El uso creciente de los sistemas informatizados de entrada de solicitudes médicas implica que puede hacerse obligatorio aportar la información esencial en el momento de hacer la solicitud. Estos sistemas se pueden vincular a bases de normas para garantizar que se realizan las solicitudes de forma adecuada y mejorar el uso de los servicios de MF.
Una muestra apropiadaUna muestra apropiada es, obviamente, un requisito fundamental para una MF eficaz. Normalmente se utilizan muestras de suero o plasma, aunque la matriz preferida para muchos fármacos inmunodepresores (p. ej., la ciclosporina) es la sangre completa, dado que el fármaco se concentra en los glóbulos rojos.
También es importante el momento de obtención de las muestras. A fin de que el TDM sea significativo, el paciente debe estar en equilibrio dinámico con la dosis actual del fármaco. Sin embargo, cuando se está investigando
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comparación con el intervalo objetivo y después, o bien no hacen nada, o bien reaccionan acercando los niveles al intervalo indicado. Este proceso puede ocasionar mucho daño, ya que los médicos o trabajadores del laboratorio lo olvidan con frecuencia, y el objetivo del proceso de MF es aliviar los síntomas del paciente, y no mantener los niveles del fármaco dentro de un intervalo concreto.
El intervalo objetivo es una síntesis de dos conceptos: la concentración mínima efectiva de un fármaco y la concentración máxima segura. Entre estos límites, la mayoría de los pacientes debería disfrutar del máximo beneficio terapéutico con un mínimo riesgo de toxicidad y efectos secundarios adversos. Sin embargo, esta simple teoría se viene abajo en un importante número de aspectos, y el intervalo objetivo siempre debe considerarse un complemento al juicio clínico y no un sustituto de él. Por este motivo, se prefiere el término intervalo objetivo al término anterior intervalo terapéutico.
El intervalo óptimo de concentraciones de los fármacos de un paciente concreto es una cuestión individual que depende hasta cierto punto de la gravedad de la enfermedad subyacente. Este hecho no menoscaba el valor del TDM, pero exige una clara comprensión de por qué se realiza una solicitud específica y cómo puede interpretarse a la luz de la situación del paciente. No hay ningún motivo para supervisar las concentraciones de fármacos en un paciente que está clínicamente estable y no muestra síntomas de toxicidad, excepto para establecer una línea de base en caso de que se detecten problemas posteriormente.
Las dificultades surgen cuando, tras haber realizado una medición sin razón aparente en un paciente estable, el médico descubre que el resultado está fuera del intervalo objetivo y se siente obligado a hacer algo al respecto. En uno de los primeros estudios sobre MF, Koch-Weser6 escribió: "Las decisiones terapéuticas nunca deben basarse exclusivamente en la concentración sérica del fármaco". El principio fundamental que se repite a menudo, pero se sigue olvidando, es tratar al paciente en lugar de la concentración del fármaco.
Las concentraciones por encima del intervalo objetivo no siempre exigen una reducción de la dosis. En el caso de los inmunodepresores, podría ser necesario en algunos pacientes aumentar los niveles por encima del intervalo objetivo para evitar el rechazo de un trasplante de corazón. Para otros fármacos, puede ser que si el paciente no presenta síntomas, debe
pacientes en tratamiento crónico. El uso de las concentraciones máxima y mínima para detectar la toxicidad de los antibióticos aminoglucósidos se volvió menos relevante con las pautas posológicas de una vez al día; sin embargo, la toma de muestras dos horas después de la administración de ciclosporina se convertió en una técnica común y eficaz de MF. Este tipo de toma de muestras en la fase de absorción y distribución es muy sensible a la determinación exacta del momento de muestreo en relación con la dosis. La concentración promedio en equilibrio dinámico se puede obtener al tomar las muestras aproximadamente a medio camino entre las dosis, o se puede utilizar una serie de muestras a lo largo del intervalo de administración de las dosis para calcular el área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC).
La frecuencia con la que deben supervisarse los fármacos también dependerá de la pregunta para la que se busca respuesta y de la situación clínica del paciente. La supervisión diaria puede ser necesaria en pacientes gravemente enfermos con una depuración que cambia rápidamente, por ejemplo con antibióticos aminoglucósidos. Los requisitos de dosificación de los fármacos inmunodepresores varían notablemente durante los primeros días y semanas después de un trasplante, por lo que normalmente es necesaria una supervisión frecuente. En el otro extremo, los pacientes estables con tratamientos prolongados con antidepresivos o anticonvulsivos pueden necesitar poca o ninguna supervisión de la concentración si no aparecen complicaciones.
La supervisión periódica es útil (1) cuando se desea optimizar la dosificación al inicio; (2) cuando se agregan o se quitan otros fármacos a un tratamiento, a fin de evitar interacciones conocidas o inesperadas; o (3) cuando la función renal o hepática está cambiando.
Una interpretación correcta y una respuesta apropiadaIncluso aunque se haya formulado una pregunta relevante, se haya tomado una muestra adecuada y se hayan obtenido resultados precisos, todo el ejercicio carece de valor a menos que el resultado se interprete correctamente y se implementen todas las medidas necesarias. La interpretación de las concentraciones de fármacos requiere conocer los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos que afectan al fármaco en cuestión, y puede requerir una experiencia considerable. Por desgracia, sin programas educativos eficaces, los usuarios de los servicios de MF con frecuencia interpretan los resultados simplemente mediante su
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Para los fármacos que no presentan una cinética de primer orden (p. ej., la fenitoína), o en los casos en los que la respuesta a concentraciones plasmáticas inadecuadas es modificar el intervalo entre las dosis, en lugar de la cantidad de la dosis (p. ej., para los aminoglucósidos)8, se publicaron nomogramas para facilitar el ajuste de dosis.
Existe un software para ayudar a predecir las dosis que va desde formas automatizadas de ecuaciones farmacocinéticas simples hasta los sistemas más sofisticados que emplean la farmacocinética poblacional, la teoría estadística bayesiana, las estimaciones de máxima verosimilitud y las redes neuronales. Cuando se realizan mediciones en serie de la concentración sérica, es posible ajustar los modelos farmacocinéticos a los datos medidos de concentración frente a tiempo y calcular los parámetros farmacocinéticos para el paciente en concreto. Una limitación de este método es que requiere múltiples muestras de sangre, lo que no siempre es factible o rentable para la atención médica periódica del paciente.
Un enfoque alternativo es utilizar los principios bayesianos para calcular los parámetros9. Además de las concentraciones séricas medidas, el enfoque bayesiano utiliza lo que ya se conoce sobre los parámetros farmacocinéticos de un fármaco en pacientes similares al individuo que se está evaluando (farmacocinética poblacional). Estas premisas a priori se combinan con uno o más pares de concentración-dosis reales para ofrecer un cálculo más refinado de los parámetros farmacocinéticos del individuo que puede utilizarse para predecir futuros requisitos de dosificación. Este enfoque constituye la base de muchas redes neuronales u otros programas de computadora para la optimización de la dosificación. Estos sistemas se describieron para una gran variedad de fármacos, en muchos casos comercializados10. En manos experimentadas tienen un valor indudable, sobre todo cuando hay implicadas pautas farmacológicas complejas. No obstante, es necesario utilizarlos con cuidado, especialmente cuando están en manos de personas que no entienden bien los principios y limitaciones subyacentes. Las herramientas de software deben evaluarse con respecto a las necesidades individuales de hospitales y facultativos. Los resultados de los software de predicción de dosis serán buenos en la medida en que los datos introducidos lo sean; las predicciones de dosis siempre deben ser revisadas por un médico experto antes de utilizarse clínicamente.
llevarse a cabo una búsqueda detallada de signos de toxicidad. Si no se encuentran indicios, la mejor forma de atender al paciente puede ser no hacer nada. En el caso de algunos fármacos (p. ej., la fenitoína), se recomienda continuar con la supervisión del desarrollo de efectos no deseados a largo plazo. De forma similar, los niveles de concentración por debajo del intervalo objetivo en un paciente que está bien y no presenta síntomas no requieren un aumento de la dosis7, aunque en algunos casos (p. ej., la digoxina), pueden proporcionar pruebas de que el fármaco ya no es necesario y merece la pena intentar suspender el tratamiento bajo supervisión médica.
CÁLCULO DEL AJUSTE DE LA DOSISLa medición de la concentración de los fármacos en pacientes concretos proporciona un criterio de valoración indirecto de la respuesta y, por lo tanto, puede usarse para guiar el ajuste de la dosis a fin de conseguir la dosis óptima para un paciente determinado. Varios enfoques disponibles permiten el uso de la concentración sérica obtenida en una pauta posológica conocida para predecir la nueva pauta. Estos enfoques proporcionarán las concentraciones óptimas de los fármacos y los detalles se pueden encontrar en los textos convencionales sobre farmacocinética5.
El enfoque más sencillo para los fármacos que siguen una farmacocinética de primer orden (lineal) es utilizar la proporcionalidad simple. Se puede calcular una nueva dosis DN a partir de la dosis D actual, la concentración plasmática real C y la concentración plasmática deseada CN del siguiente modo:
DNDC × CN=
Con fines prácticos, en lugar de utilizar las concentraciones en equilibrio dinámico, normalmente se utilizan las concentraciones mínimas. Debe tenerse en cuenta que, cuando se utiliza un único par de datos de dosis o concentración en estos cálculos, se está dando demasiado peso a una sola medición. Hay una serie de suposiciones implícitas, a saber que (1) se suministró la dosis correcta en el plazo especificado; (2) se realizó una medición precisa de la concentración del fármaco; (3) se llevó a cabo un registro exacto del momento de recolección de muestras; y (4) se alcanzaron las concentraciones en equilibrio dinámico. Un error en cualquiera de estos factores puede dar como resultado una predicción de dosis errónea.
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resultado más de un fenotipo con respecto del efecto de un fármaco. El término farmacogenómica describe la variedad de influencias genéticas en el metabolismo de los fármacos y su aplicación a la práctica de la adaptación de fármacos y posologías en los genotipos individuales para mejorar la seguridad y/o la eficacia. Esta práctica, a menudo denominada "medicina personalizada", es una enorme área de crecimiento para la medicina del siglo XXI.
La determinación de la capacidad de un individuo de metabolizar un fármaco específico puede llevarse a cabo administrando una dosis de prueba del fármaco o un compuesto metabolizado por el mismo sistema enzimático (fenotipado) o por análisis genéticos específicos (genotipado). Los resultados del fenotipado y del genotipado pueden proporcionar información y mejorar la capacidad del facultativo de ajustar la dosificación de un fármaco en función de los requisitos específicos de cada paciente. Por ejemplo, una serie de enzimas de la superfamilia del citocromo P450 exhibe polimorfismos genéticos que justifican las diferencias en la respuesta clínica. La isoforma CYP2D6 tiene más de 100 variantes alélicas y metaboliza una serie de fármacos que se utilizan ampliamente en medicina, incluidos muchos antiarrítmicos y antidepresivos. Los fenotipos del CYP2D6 pueden dividirse en metabolizador lento (PM), metabolizador normal o extensivo (EM) y metabolizador intensivo o ultrarrápido (UEM) (que tienen múltiples copias del gen). El análisis genético puede definir el fenotipo CYP2D6 e identificar los alelos asociados con el fenotipo PM (de los cuales los más comunes son el CYP2D6 *3, *4, *5, *6 y *7). Una vez determinado, el fenotipo o el genotipo se pueden utilizar para guiar la dosificación de cualquiera de los fármacos que metaboliza la isoforma CYP2D6. Sin embargo, puede haber diferencias funcionales entre genotipo y fenotipo.
Las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica son amplias. Por ejemplo, en terapia de anticoagulación (polimorfismo de los genes CYP2C9 y VKORC1), oncología (isoformas de la tiopurina metiltransferasa y el receptor Her2/neu en suero), psiquiatría (isoformas del CYP2D6), epilepsia, control del dolor y otras áreas.
OTROS ENFOQUES PARA LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: FARMACOGENÉTICA Y BIOMARCADORESEmpezamos este capítulo definiendo el TDM como el uso de mediciones de fármacos o metabolitos en los líquidos corporales como ayuda para la supervisión del tratamiento. En los últimos años, se introdujeron otros métodos para controlar el tratamiento farmacológico y, a pesar de no ajustarse a la definición estricta de MF, merecen discutirse, ya que son cada vez más importantes. La supervisión farmacodinámica es el estudio del efecto biológico de un fármaco en su sitio de acción, y se aplica en las áreas de terapia inmunodepresora y quimioterapia contra el cáncer. Por ejemplo, el efecto biológico de los inmunodepresores inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina) se puede evaluar midiendo la reducción de la regulación de la expresión génica de los genes reguladores del factor nuclear de células T activadas (NFAT). La principal desventaja de la supervisión farmacodinámica es el hecho de que los ensayos implicados son a menudo significativamente más complejos y exigen más tiempo que la medición de una sola especie molecular mediante cromatografía o inmunoensayo.
Cualquier medición bioquímica que pueda utilizarse para determinar la eficacia, el grado de toxicidad o la farmacodinámica individual de un agente terapéutico se denomina biomarcador terapéutico. La supervisión de biomarcadores puede proporcionar una medida integrada de todas las especies biológicamente activas (fármacos originales y metabolitos), de manera que los intervalos objetivo se puedan definir de forma más precisa. Además, los biomarcadores no suelen tener los problemas de matriz y del destino del fármaco que entran en conflicto con el TDM en algunas áreas, sobre todo los inmunodepresores.
Los estudios farmacogenéticos (estudio de las influencias hereditarias, como la etnia, en las respuestas farmacológicas) tienen una clara y variada relevancia clínica. Las enzimas que son responsables del metabolismo de los fármacos y otros compuestos exhiben una amplia variación entre individuos en su expresión proteica o actividad catalítica, lo que da como resultado diferentes fenotipos de metabolismo del fármaco entre individuos. Esta variación puede venir dada por efectos transitorios en la enzima, como la inhibición o la inducción por otros fármacos, o puede encontrarse a nivel génico y ser el resultado de mutaciones o deleciones específicas. El polimorfismo farmacogenético se define como la existencia en una población de dos o más alelos (en el mismo locus) que dan como
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considerable despilfarro de recursos analíticos y económicos, además de una disminución de las normas asistenciales, así como un grado de cinismo comprensible sobre todo el proceso. Actualmente, está suficientemente claro que la disponibilidad de datos exactos de MF no mejora por sí sola el control de los síntomas ni reduce la incidencia de toxicidad. Ya en 1985, en una editorial sobre el TDM, The Lancet18 destacó que "si se van a realizar análisis plasmáticos de un fármaco, deben ir acompañados de algún tipo de sistema de educación que indique al facultativo prescriptor el significado de los resultados y los pasos que debe seguir". Esta afirmación sigue siendo tan cierta hoy como lo era en el momento en el que fue escrita.
La combinación del TDM clásica, los biomarcadores farmacodinámicos y la farmacogenética sin duda acelerará el desarrollo y facilitará el uso clínico de los fármacos, por lo que tendrá un papel fundamental a la hora de brindar una eficacia terapéutica y de mejorar los resultados del paciente con una menor necesidad de analizar la concentración plasmática12. Sin embargo, la integración de la información procedente de las tres líneas es un reto que requiere la ayuda de un software sofisticado para la toma de decisiones y la implementación de estrategias eficaces para presentar la información en un formato accesible a los responsables de la atención médica del paciente. En principio, la elaboración del perfil farmacogenético previo al tratamiento debería permitir la identificación de individuos con probabilidad de ser especialmente susceptibles o resistentes a una estrategia de tratamiento propuesta, lo que permitiría una mejor elección de la dosis inicial o el uso de un fármaco diferente. No obstante, factores farmacodinámicos como la edad, enfermedades y otros fármacos implican que la farmacogenética nunca será capaz de contar la historia al completo, de ahí la necesidad de modelos farmacocinéticos basados en la fisiología13. Los biomarcadores del efecto y las mediciones de la concentración de fármacos o metabolitos seguirán siendo necesarios para completar la imagen y ofrecer un tratamiento verdaderamente personalizado.
EFICACIA DE LA MF: ¿SIRVE PARA AYUDAR A LOS PACIENTES?En la era de la medicina basada en evidencias, la falta de estudios preliminares sobre la eficacia de el TDM socavó su uso fundamentado14. Los estudios que acompañaron al desarrollo y el uso eficaz de los inmunodepresores15 (y estudios más recientes sobre los aminoglucósidos16 y la epilepsia17) demostraron que una correcta aplicación del TDM es eficaz y que las consecuencias de no realizar una MF adecuada para estas clases de fármacos son graves. El menor impacto en otras áreas del TDM16 enfatiza la necesidad de juicio clínico para una aplicación eficaz, en lugar de solicitar pruebas sin sentido crítico.
Las solicitudes realizadas a los servicios del TDM están a menudo concebidas de manera inadecuada, mal ejecutadas o malinterpretadas y, con frecuencia, los médicos que las realizan no dejan claro cuando sería útil el TDM y son reacios a prestar la atención adecuada a los resultados una vez obtenidos. Las consecuencias de esta situación fueron un aumento de la carga de trabajo de los laboratorios analíticos y un
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PERFILES DE DATOS DE FÁRMACOS
PREFACIOLos siguientes perfiles de fármacos contienen datos que se recopilaron a partir de diversas fuentes de referencia y de la experiencia clínica de los colaboradores.
Las "dosis habituales" de fármacos reflejan aquellas que se considera que es más probable que logren la concentración sérica deseada en pacientes con funciones renal y hepática normales. Cuando se recomiendan posologías variables para diferentes grupos de pacientes, se representan en forma de diagrama.
Otros parámetros, como el intervalo de dosificación habitual, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica en equilibrio dinámico, la semivida de eliminación y la unión a proteína se describen para pacientes con función normal de los órganos y características farmacocinéticas promedio.
Los intervalos objetivo citados proporcionan directrices sobre la concentraciones de los fármacos dentro de cuyo margen se espera conseguir efectos terapéuticos óptimos en la mayoría de los pacientes. Estos intervalos objetivo se visualizan como un área sombreada en verde en el diagrama del intervalo objetivo que se encuentra entre la concentración subterapéutica (azul) y la concentración de fármaco potencialmente tóxica (rojo).
Solo se proporciona una lista parcial de los efectos tóxicos y los factores que afectan a las concentraciones de los fármacos. No se pretende que estas listas sean exhaustivas. Para obtener más información sobre las preparaciones y las características individuales de los fármacos, consulte el prospecto del fabricante y la literatura médica actual.
La finalidad de este manual es ayudar a los médicos en el ejercicio de su juicio profesional independiente, a la luz de la información clínica disponible. A pesar de que la información contenida en este manual fue obtenida de fuentes de confianza y se considera veraz de acuerdo con la información disponible actualmente, ni los autores, ni los editores, ni Abbott Laboratories asumen ninguna responsabilidad en relación con el uso de la información específica contenida en el presente documento.
SITIOS WEBAsociación Internacional de Supervisión Terapéutica de Medicamentos y Toxicología Clínica: www.iatdmct.org
Tabla de interacción de fármacos con el citocromo P450 de la Universidad de Indiana (Ed. David Flockhart): medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis
Página de inicio del Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee del Karolinska Institute: www.cypalleles.ki.se
Talking glossary of genetic terms: National Human Genome Research Institute: www.genome.gov/glossary.cfm
Laboratory Medicine Practice Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis and Application of Pharmacogenetics to Clinical Practice. Editado por Roland Valdes, Jr., Deborah Payne, y Mark W. Linder. 2010: www.aacc.org/~/media/practice-guidelines/pharmacogenetics/pgx_guidelines.pdf
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Debe consultarse siempre la información completa de la que disponga el fabricante del fármaco relativa a indicaciones clínicas, posología, mecanismos de acción, modos y tiempo de eliminación, y los efectos tóxicos de los fármacos.
FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓNBUPRENORFINA 29METADONA 31
ANALGÉSICOSACETAMINOFENO 35ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 37MORFINA 39
ANTIBIÓTICOS
AMINOGLUCÓSIDOSAMIKACINA 43GENTAMICINA 45TOBRAMICINA 47
OTROS ANTIBIÓTICOSTEICOPLANINA 49VANCOMICINA 51
ANTIEPILÉPTICOSCARBAMAZEPINA 55CLONAZEPAM 57ACETATO DE ESLICARBAZEPINA 59ETOSUXIMIDA 61FELBAMATO 63GABAPENTINA 65LACOSAMIDA 67LAMOTRIGINA 69LEVETIRACETAM 71OXCARBAZEPINA 73FENOBARBITAL/PRIMIDONA 75FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA 77PREGABALINA 79RUFINAMIDA 81TIAGABINA 83TOPIRAMATO 85VALPROATO 87VIGABATRINA 89ZONISAMIDA 91
ANTIFÚNGICOSPOSACONAZOL/ VORICONAZOL 95
ANTINEOPLÁSICOSBUSULFÁN 99METOTREXATO 101
ANTIRRETROVIRALESANTIRRETROVIRALES 105
BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOSTEOFILINA 109CAFEÍNA 111
FÁRMACOS CARDÍACOS
ANTIARRÍTMICOSAMIODARONA 115DISOPIRAMIDA 117FLECAINIDA 119LIDOCAÍNA 121
GLUCÓSIDOS CARDÍACOSDIGOXINA 123
FÁRMACOS INMUNODEPRESORESCICLOSPORINA 127MICOFENOLATO 129SIROLIMÚS 131TACROLIMÚS 133
FÁRMACOS PSICOACTIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSAMITRIPTILINA 137
OTROSCLOZAPINA/OLANZAPINA 139FLUOXETINA 141HALOPERIDOL 143LITIO 145
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
PER
FILE
S D
E D
ATO
S D
E FÁ
RM
AC
OS
PERFILES DE DATOS DE FÁRM ACOS
2827 VO
LVER
AL
ÍND
ICE
FÁR
MA
CO
S C
ON
TRA
LA
AD
ICC
IÓN
FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓN
BUPRENORFINA
METADONA
3029
BUPRENORFINA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario de la dependencia a opiáceos
• Analgesia
MODO DE ACCIÓN• Agonista/antagonista parcial de los receptores opioides μ
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dependencia a los opiáceos: 0,8-4,0 mg diarios por vía sublingual, ajustar según
la respuesta a un máximo de 24 mg diarios
• Analgesia: 0,2-0,4 mg cada 6-8 horas; niños: dependiendo de la edad, conforme a la práctica local
• Parenteral para la analgesia e implante subdérmico o parches transdérmicos disponibles para el tratamiento de la dependencia crónica a opiáceos
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Veinte veces más potente como analgésico que la morfina
• La norbuprenorfina es el metabolito principal metabolizado por el CYP3A4
• La insuficiencia hepática reduce la depuración
• El metabolito norbuprenorfina está presente en una concentración 20 veces mayor que la buprenorfina en la orina y es el analito objetivo
EFECTOS TÓXICOS• Existe la posibilidad de uso abusivo de la buprenorfina y un riesgo de muerte;
este puede potenciarse a través del uso de otros fármacos; parece haber un riesgo específico asociado con el uso de benzodiacepinas
• Prolonga el intervalo QT; riesgo de interacción con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (p. ej., amitriptilina, amiodarona)
— Síntomas de abstinencia — Alteraciones GI
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se propuso la supervisión de las concentraciones plasmáticas, pero aún no se
aplica ampliamente
• La confirmación del metabolito norbuprenorfina en la orina es una comprobación de la adherencia al tratamiento
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
Depende de la preparación utilizada
Vía de eliminación Metabolismo hepático (<1 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 24-44 horas (más corto en la administración i.v.)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~10 días de administración crónica
Unión a proteína ~96 %
Intervalo objetivo Efecto umbral previsto de 0,7 μg/l (1,5 nmol/l)
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
4,0
3,0
2,0
1,0
0
4,0
0,8
Analgesia
1,6
0,6
Dependencia a opiáceos
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
FÁR
MA
CO
S C
ON
TRA
LA
AD
ICC
IÓN
3231
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~4 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático (~25% excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 15-40 horas (isómero R ~37 horas, isómero S ~28 horas)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
4-8 días de administración crónica
Unión a proteína ~90%
Intervalo objetivo 150-250 μg/l (430-720 nmol/l) para la dependencia a opiáceos
METADONA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario de la dependencia a opiáceos• Dolor agudo
MODO DE ACCIÓN• Agonista del receptor opioide μ: el isómero R (d) es 30 veces más activo que el
isómero S (l)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dependencia de opiáceos: 10-40 mg diarios inicialmente como una solución oral,
aumentando hasta 10 mg diarios, pero no más de 30 mg en una semana, hasta que no haya señales de abstinencia (normalmente de 60-120 mg al día)
• Intravenosa, también se utilizan las vías intramuscular y subcutánea• Analgesia: 5-10 mg cada 6-8 horas, para un uso prolongado dos veces al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • El isómero R es un analgésico eficaz• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración• El pH de la orina afecta a la excreción: depuración más rápida en orina ácida• Algunos antirretrovirales (p. ej., nelfinavir) aumentan la depuración de ambos
isómeros• Metabolizada principalmente por CYP3A4 (menor: CYP2D6, CYP 2C9 y CYP1A2)• Isómero R metabolizado por CYP2C19 (EDDP)• Isómero S metabolizado por CYP2B6
EFECTOS TÓXICOS• Desarrolla tolerancia, pero se pierde tras el cese de la administración• Las dosis se DEBEN incrementar; una dosis estándar para un individuo sin
tratamiento previo o que perdió la tolerancia es potencialmente mortal• Riesgo específico de muerte en niños• Depresión respiratoria• La hipotensión produce vasodilatación
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Hay un umbral de concentraciones séricas por encima del cual se evitan los síntomas
de abstinencia y un valor superior por encima de la cual se producen efectos adversos• Las formas isoméricas no se benefician de la supervisión• Una práctica habitual en el análisis de la orina es detectar el metabolito EDDP
(2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenil-pirrolidina) como marcador de la adherencia al tratamiento
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
125
100
75
50
25
0
120
10
Analgesia
40
15
Dependencia a opiáceos
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
FÁR
MA
CO
S C
ON
TRA
LA
AD
ICC
IÓN
3433 VO
LVER
AL
ÍND
ICE
AN
ALG
ÉSI
CO
S
ANALGÉSICOS
PARACETAMOL
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MORFINA
3635
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
La supervisiónión no es necesaria, excepto en caso de sobredosis (es necesario tomar muestras >4 horas después de la sobredosis para realizar una interpretación válida)
Tiempo hasta la concentración máxima
0,5-1,0 hora
Vía de eliminación Metabolismo hepático (~3% excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 1-4 horas (más corto en niños)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-20 horas de administración crónica
Unión a proteína 20-30 %
Intervalo objetivo Las concentraciones séricas en sobredosis deben estar relacionadas con un nomograma de daño hepático en uso localmente
ACETAMINOFENO (PARACETAMOL)
USO CLÍNICO• Analgésico
• Antipirético
MODO DE ACCIÓN• Sin definir, probablemente por inhibición de la ciclooxigenasa
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 500-1000 mg cada 4-6 horas hasta un máximo de 4000 mg al día
• Niños: dependiendo de la edad, conforme a la práctica local
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Depuración, principalmente mediante conjugación en el hígado; una insuficiencia
hepática y, en menor medida, la disfunción renal pueden prolongar la semivida
EFECTOS TÓXICOS• El agotamiento del glutatión por sobredosis, alcoholismo, tiene como resultado la
producción de un metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) que provoca un daño hepático potencialmente mortal; puede no ser evidente durante 3-6 días
• Otros efectos secundarios (p. ej., erupciones) son raros
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No es necesario supervisar el tratamiento, las medidas en sobredosis predicen la
probabilidad de hepatotoxicidad y guían la decisión de administrar tratamiento con antídoto; siga los protocolos locales
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (g/día)
6
4
2
0Adultos
4
1
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
AN
ALG
ÉSI
CO
S
3837
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
0,5-2,0 horas (dependiendo de la preparación)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (~10 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación Ácido acetilsalicílico: 15 minutos; ácido salicílico: 3 horas (dosis única); ~20 horas (administración crónica)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-7 días de administración crónica
Unión a proteína ~50-90 % (dependiendo de la concentración)
Intervalo objetivo 150-300 mg/l (1,1-2,2 mmol/l) (antinflamatorio, menos para analgesia)
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
USO CLÍNICO• Analgésico
• Antinflamatorio
• Antiagregante plaquetario (profilaxis de la enfermedad cerebrovascular isquémica y síndromes coronarios agudos)
MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la ciclooxigenasa
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Analgesia/antinflamatorio: 300-900 mg cada 4-6 horas según sea necesario
hasta un máximo de 4000 mg al día
• Antiagregante plaquetario: 300 mg dispersados o masticados en la presentación con un episodio de isquemia miocárdica; a continuación, 50-100 mg diarios como profilaxis
• Evite el uso en niños (riesgo de síndrome de Reye)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Absorción gástrica dependiente del pH
• Se metaboliza a ácido salicílico, a continuación a salicilacil-glucurónido y otros compuestos
• La excreción renal depende del pH (más rápida en pH alcalino)
• Hipoalbuminemia (descenso de la unión)
EFECTOS TÓXICOS• Irritación gástrica, contraindicado en caso de úlcera previa
• Aumento de los tiempos de sangrado
• Reacciones de hipersensibilidad
• Acúfenos, vértigo
• Broncoespasmo
• Daño hepático y renal tras la sobredosis
• HLA-DRB*1302-DQB1*0609-DPB*0201 asociado con urticaria
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Ya no se recomienda como antiinflamatorio no esteroideo
• La supervisión es necesaria únicamente en caso de administración crónica antiinflamatoria
• No es necesario supervisar el tratamiento con dosis baja
• Las mediciones de la concentración ayudan al tratamiento en caso de sobredosis
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
5000
4000
3000
2000
1000
0
300
150
0
4000
900
(mg/l) (mmol/l)
2,2
1,1
0
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
AN
ALG
ÉSI
CO
S
4039
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
No establecido
Tiempo hasta la concentración máxima
Depende de la vía de administración
Vía de eliminación Metabolismo hepático (morfina); renal (M6G)
Semivida de eliminación 2 horas (morfina); 2-4 horas (M6G)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
12-24 horas (morfina); 10-20 horas (M6G)
Unión a proteína 35 % (morfina); 15 % (M6G)
Intervalo objetivo No establecido
MORFINA
USO CLÍNICO• Alivio del dolor agudo (p. ej., infarto de miocardio)
• Alivio del dolor crónico en el cáncer
• Se puede utilizar para el tratamiento del uso indebido de opiáceos
MODO DE ACCIÓN• La morfina es un potente agonista de receptores μ; el metabolito 6-glucurónido
tiene más actividad; la morfina puede considerarse un profármaco
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 10 mg (5 mg para ancianos y personas delicadas) cada 4 horas
(mediante inyección subcutánea o i.m.), ajustada según la respuesta; una vez controlado el dolor, los pacientes pueden pasar a preparaciones de liberación modificada por vía oral
• Dosis de mantenimiento: en cuidados paliativos, 100 mg cada 12 horas es adecuado para la mayoría de los pacientes, administrado como preparaciones de liberación modificada; pueden ser necesarios hasta 600 mg cada 12 horas
EFECTOS TÓXICOS• Los efectos secundarios habituales son estreñimiento, náuseas y vómitos,
xerostomía y somnolencia
• La adicción es una consecuencia rara de la analgesia crónica
• Los variantes ABCC3 prolongan la depresión respiratoria
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No hay pruebas de que sea necesario que la dosis se base en la concentración
• Amplio intervalo de concentraciones plasmáticas, intervenciones en la dosis individualizadas según la respuesta
• Concentraciones plasmáticas típicas de la morfina 2-500 nmol/l
• Concentraciones plasmáticas típicas de M6G 25-5000 nmol/l
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
1250
1000
750
500
250
0
1200
30
VO
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AN
ALG
ÉSI
CO
S
41 42 VO
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TIB
IÓTI
CO
S
ANTIBIÓTICOS
AMINOGLUCÓSIDOS
AMIKACINA
GENTAMICINA
TOBRAMICINA
OTROS ANTIBIÓTICOS
TEICOPLANINA
VANCOMICINA
4443
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración máxima (solo se utiliza en pautas de dosis divididas): 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente
Tiempo hasta la concentración máxima
1 hora
Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 2-3 horas con función renal normal
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
10-15 horas con función renal normal
Unión a proteína <10 %
Intervalo objetivo Administración una vez al día: el objetivo es una concentración mínima de <5 mg/l, no es necesaria la concentración máxima
Administración de múltiples dosis: <10 mg/l, concentración máxima de 20-30 mg/l
AMIKACINA
USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos
como Pseudomonas aeruginosa y micobacterias
• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves causadas por bacilos gram negativos resistentes a la gentamicina por ser más resistente a la inactivación por enzimas
• Su uso está restringido por la toxicidad y la resistencia• Una única administración diaria limita la toxicidad y mejora la eficacia
MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad
ribosómica 30S de los microorganismos susceptibles
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Administración una vez al día mediante infusión intravenosa: inicialmente 15 mg/kg
(máximo 1,5 g); dosis adicional ajustada según la concentración sérica de amikacina• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.: 15 mg/kg al día divididos en
dos dosis, aumentada a 22,5 mg/kg al día divididos en tres dosis si la infección es grave; dosis máxima de 1,5 g al día durante un máximo de 10 días
• Niños: 15 mg/kg al día divididos en dos dosis (comprobar la práctica local)• Normalmente el tratamiento no debe exceder de 7 días
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se
prolonga durante >7-10 días
EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (a menudo irreversible) relacionado con el grado de
exposición• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Mediciones de la concentración máxima en la pauta posológica de una vez al día,
mediciones de concentración máxima y mínima en pautas de dosis múltiples; seguidas de ajuste de la dosis adecuada
• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico
VO
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ÍND
ICE
AN
TIB
IÓTI
CO
S
4645
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de la infusión)
Tiempo hasta la concentración máxima
1 hora
Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 2-3 horas con función renal normal
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
10-15 horas con función renal normal
Unión a proteína <10 %
Intervalo objetivo Pautas de una vez al día/dosis ampliada: Solicitar asesoría local para la pauta específica
Pautas de dosis múltiples: Concentración mínima: <2 mg/l (<1 en endocarditis) Concentración máxima: 5-10 mg/l (3-5 en endocarditis)
GENTAMICINA
USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos como
Pseudomonas aeruginosa y algunos organismos gram positivos como Staphylococcus aureus
• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves en ocasiones con una penicilina o metronidazol (o ambos)
• Su uso está restringido por la toxicidad y la resistencia• Una única administración diaria limita la toxicidad y mejora la eficacia• Utilizada en combinación con otros antibióticos para la endocarditis
MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad ribosómica
30S de los microorganismos susceptibles
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.• Pautas de una vez al día/con intervalo de dosificación ampliado• Una vez al día 5-7 mg/kg, después ajustar en función de la concentración sérica de gentamicina• Pautas de dosis múltiples, 3-5 mg/kg al día (en dosis divididas cada 8 horas)
Niños: 6 mg/kg al día (2 mg/kg cada 8 horas)• Endocarditis (con otros antibacterianos) 1 mg/kg cada 8 horas
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se prolonga
durante >7-10 días
EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (con frecuencia irreversible)• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Las pautas posológicas de una vez al día dan concentraciones máximas más altas y
concentraciones mínimas más bajas y sustituyeron en gran medida a las pautas de dosis múltiples en pacientes con función renal normal
• Las directrices de supervisión de la concentración para estas pautas deben buscarse a nivel local
• Las pautas de dosis múltiples requieren mediciones de la concentración máxima y mínima y un ajuste apropiado de la dosis
• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico
VO
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ÍND
ICE
AN
TIB
IÓTI
CO
S
4847
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente
Tiempo hasta la concentración máxima
1 hora
Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 2-3 horas con función renal normal
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
10-15 horas con función renal normal
Unión a proteína <10 %
Intervalo objetivo Pautas de una vez al día/dosis ampliada: Solicitar asesoría local para la pauta específica
Pautas de dosis múltiples: Concentración mínima: <2 mg/l (<1 en endocarditis) Concentración máxima: 5-10 mg/l (3-5 en endocarditis)
TOBRAMICINA
USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos como
Pseudomonas aeruginosa y algunos organismos gram positivos como Staphylococcus aureus
• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves en ocasiones con una penicilina o metronidazol (o ambos)
• Ligeramente más activo contra Pseudomonas aeruginosa que la gentamicina
• Eficaz administrado mediante nebulizador contra la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística
MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad
ribosómica 30S de los microorganismos susceptibles
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.• 3 mg/kg al día (en dosis divididas cada 8 horas)• Una vez al día en infección grave hasta 5 mg/kg al día en dosis divididas cada 6-8 horas,
reducida a 3 mg/kg al día tan pronto como esté clínicamente indicado• Niños: 2,0-2,5 mg/kg cada 8 horas• Endocarditis (con otros antibacterianos): 1 mg/kg cada 8 horas
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se prolonga
durante >7-10 días
EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (con frecuencia irreversible)• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• El uso de aminoglucósidos es un delicado equilibrio entre alcanzar las concentraciones
necesarias para conseguir el efecto y evitar la toxicidad• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con
insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico
VO
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AL
ÍND
ICE
AN
TIB
IÓTI
CO
S
5049
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente
Tiempo hasta la concentración máxima
N/D
Vía de eliminación 97 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación (terminal)
100-150 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
14 días o más
Unión a proteína >90 %
Intervalo objetivo Concentración mínima: 15-60 mg/l (20-60 mg/l en endocarditis y para el Staphylococcus aureus)
TEICOPLANINA
USO CLÍNICO• Antibiótico glucopéptido con actividad bactericida frente a bacilos aeróbicos
y anaeróbicos gram positivos como los estafilococos multirresistentes (SARM)
• Utilizado en la profilaxis y el tratamiento de la endocarditis y otras infecciones graves causadas por cocos gram positivos
• Utilizado también (agregado al líquido de diálisis) en el tratamiento de la peritonitis asociada a diálisis
• Muy similar a la vancomicina, pero con una duración de acción que permite la administración una vez al día
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la síntesis de la pared celular en microorganismos susceptibles
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante infusión o inyección intravenosa: inicialmente 400 mg mínimo
o 6 mg/kg, lo que sea mayor, cada 12 horas durante tres dosis; posteriormente 400 mg o 6 mg/kg una vez al día (puede administrarse mediante inyección intramuscular); pueden ser necesarias dosis mayores en infecciones graves
Endocarditis por estreptococos o enterococos (con otro antibiótico): inicialmente 10 mg/kg cada 12 horas durante tres dosis y posteriormente 10 mg/kg una vez al día
Niños, mediante infusión o inyección intravenosa: inicialmente 10 mg/kg cada 12 horas durante tres dosis, posteriormente 6 mg/kg una vez al día (10 mg/kg una vez al día para infecciones graves o en caso de neutropenia)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar
• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral
• No se metaboliza, excretado por vía renal
• Semivida terminal larga (>100 horas)
EFECTOS TÓXICOS• Neutropenia, trombocitopenia
• La nefrotoxicidad y ototoxicidad son poco comunes, el riesgo es mayor si se utiliza con un antibiótico aminoglucósido
• Erupciones, como la necrólisis epidérmica tóxica
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La teicoplanina no se supervisa de forma periódica
• Las concentraciones plasmáticas pueden ayudar a optimizar el tratamiento en algunos pacientes
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
10
8
6
4
2
0
10
6
(mg/l)
0
15
60
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
AN
TIB
IÓTI
CO
S
5251
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente
Tiempo hasta la concentración máxima
1 hora
Vía de eliminación 80% excretado por vía renal
Semivida de eliminación 4-7 horas con función renal normal (más en ancianos)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
20-35 horas con función renal normal
Unión a proteína <10 %
Intervalo objetivo Concentración mínima: 10-15 mg/l (15-20 mg/l para endocarditis) Concentración máxima: 25-50 mg/l
VANCOMICINA
USO CLÍNICO• Antibiótico glucopéptido con actividad bactericida frente a bacilos aeróbicos
y anaeróbicos gram positivos como los estafilococos multirresistentes (SARM)
• Utilizado en la profilaxis y el tratamiento de la endocarditis y otras infecciones graves causadas por cocos gram positivos
• Se puede utilizar (agregado al líquido de diálisis) en el tratamiento de la peritonitis asociada a diálisis
• Administración oral para infecciones por Clostridium difficile
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la síntesis de la pared celular en microorganismos susceptibles
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante infusión intravenosa:
1,0-1,5 g cada 12 horas (mayores de 65 años: 500 mg cada 12 horas o 1 g una vez al día) Niños: 15 mg/kg cada 8 horas, máximo 2 g al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar
• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral, excepto en caso de colitis pseudomembranosa
• No se metaboliza, excretado por vía renal
• Semivida plasmática corta (4-6 horas), salvo disfunción renal
EFECTOS TÓXICOS• Neutropenia, trombocitopenia
• La nefrotoxicidad y ototoxicidad son poco comunes, el riesgo es mayor si se utiliza en altas dosis o con un antibiótico aminoglucósido
• Erupciones, como la necrólisis epidérmica tóxica
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se requiere supervisar la concentración
INTERVALO OBJETIVO
Conc. máx. Conc. mín.
(mg/l) (mg/l)
0
10
20
0
25
50
VO
LVER
AL
ÍND
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TIB
IÓTI
CO
S
54
TAB
TIT
LEV
OLV
ER A
L ÍN
DIC
E
53
ANTIEPILÉPTICOS
CARBAMAZEPINA
CLONAZEPAM
ACETATO DE ESLICARBAZEPINA
ETOSUXIMIDA
FELBAMATO
GABAPENTINA
LACOSAMIDA
LAMOTRIGINA
LEVETIRACETAM
OXCARBAZEPINA
FENOBARBITAL/PRIMIDONA
FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA
PREGABALINA
RUFINAMIDA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VALPROATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
5655
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
4-8 horas (más tiempo con formas de liberación prolongada)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (~3 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 10-20 horas (más corta en niños o en pacientes tratados con fármacos que inducen enzimas)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
21-28 días después del inicio hasta que finalice la autoinducción; 2-6 días con administración crónica
Unión a proteína ~75%
Intervalo objetivo 4-12 mg/l (17-50 mmol/l)
CARBAMAZEPINA
USO CLÍNICO• Crisis tonicoclónicas parciales y secundarias generalizadas• Crisis tonicoclónicas primarias generalizadas• Profilaxis del trastorno afectivo bipolar, manía y como estabilizador del estado de ánimo• Eficaz para el alivio del dolor en neuralgias del trigémino
MODO DE ACCIÓN• Bloqueo probable de los canales de sodio dependientes del uso, inhibición de descargas
repetitivas
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Epilepsia: inicialmente 100-200 mg 1-2 veces al día, aumentando a 0,8-1,2 g al día en dosis
divididas (dosis menores en niños dependiendo de la edad, dosis inicial menor en ancianos); pueden ser necesarios hasta 2 g
• Profilaxis del trastorno bipolar: normalmente 400-600 mg al día en dosis divididas, máximo 1,6 g al día
• Neuralgia del trigémino: inicialmente 100 mg 1-2 veces al día, aumentando hasta 200 mg 3-4 veces al día en dosis divididas, hasta 1,6 g al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado al epóxido activo por el CYP3A4• Metabolismo menor por CYP2C8, formación de diol por la epóxido hidrolasa microsomal• La enfermedad hepática reduce la depuración• Aumento de la depuración en niños y embarazadas, reducción en ancianos• Induce su propio metabolismo, la semivida cae después de 1-3 semanas de administración• Metabolismo inducido por fenitoína y fenobarbitona• Metabolismo inhibido por valproato y lamotrigina
EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios limitantes de dosis: visión borrosa, nistagmo, mareos, ataxia, cefalea,
náuseas y vómitos• Exantema eritematoso en el 3-5 % de los pacientes• Puede aparecer síndrome de antidiuresis inadecuada (hiponatremia, hipervolemia)• Trastornos de la conducción cardíaca (en raras ocasiones)• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos• Es necesario advertir a los pacientes del riesgo de padecer trastornos sanguíneos, hepáticos
y de la piel• HLA-B*1502 asociada con el síndrome de Stevens-Johnson
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La relación entre la concentración plasmática y el efecto es complicada por la presencia
de metabolitos activos (CBZ-epóxido); la medición del CBZ-epóxido puede ser útil para evaluar la adherencia al tratamiento
• Algunos pacientes pueden estar controlados con concentraciones <4 mg/l o requerir concentraciones >12 mg/l
• La supervisión es esencial cuando es difícil controlar las crisis, pero algunos pacientes pueden tratarse de forma eficaz con la supervisión de la concentración mínima
• Es necesario un hemograma, así como la supervisión renal y hepática
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
2500
2000
1500
1000
500
0
12
4
0Adultos
(anticon-vulsivo)
Adultos(neuralgia del
trigémino)
2000
400
1600
200
(anticonvulsivo)
(mg/l) (µmol/l)
50
17
0
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
5857
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~1 hora
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación 19-50 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
4-10 días
Unión a proteína ~85%
Intervalo objetivo 20-70 μg/l (63-222 nmol/l)
CLONAZEPAM
USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia, mioclonía
MODO DE ACCIÓN• Potencia los efectos de la inhibición del GABA en las vías reticulares
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 1 mg por la noche durante cuatro noches, aumentando según la respuesta a lo
largo de 2-4 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 4-8 mg
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizado por CYP3A
• Unión a proteína ~85 %
• Metabolismo hepático extensivo
• Se acumulan metabolitos en caso de insuficiencia renal
EFECTOS TÓXICOS• Somnolencia
• Fatiga
• Depresión respiratoria
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Para confirmar la adherencia al tratamiento
• Para confirmar la toxicidad
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
10
8
6
4
2
0
8
1
(µg/l) (nmol/l)
70
0
20
222
0
63
6059
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-3 horas
Vía de eliminación Principalmente renal; algo de conjugación hepática
Semivida de eliminación 13-20 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
4-5 días
Unión a proteína ~30%
Intervalo objetivo Como para la 10-hidroxicarbazepina: 3-35 mg/l (12-140 μmol/l)
ACETATO DE ESLICARBAZEPINA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario en adultos que padecen crisis focales con o sin
generalización secundaria
MODO DE ACCIÓN• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje; mecanismo exacto
desconocido
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 400 mg al día, aumentando después de 1-2 semanas a 800 mg una vez al día
(máximo 1200 mg)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Administrado como el acetato, que se escinde en el metabolismo de primer paso a
la eslicarbazepina activa
• Depuración renal más baja que la tasa de filtración glomerular (TFG) lo que sugiere una reabsorción tubular
• Reducir la dosis en caso de insuficiencia renal
• Enantiómero S del metabolito 10-hidroxi de la oxcarbazepina
• Los metabolitos activos menores son la licarbazepina R y la oxcarbazepina
• Depuración metabólica por glucuronidación
EFECTOS TÓXICOS• Síndrome de antidiuresis inadecuada: hiponatremia
• Riesgo de síndrome de Stevens-Johnson asociado con HLA B*1502
• Intervalo PR prolongado
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Como en el caso de la 10-hidroxicarbazepina, rara vez se requiere una
supervisión
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
1000
800
600
400
200
0
800
400
(mg/l) (µmol/l)
35
0
3
140
0
12
6261
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-4 horas (adultos) 3-7 horas (niños)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (20 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 40-60 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-15 días de administración crónica
Unión a proteína <5 %
Intervalo objetivo 40-100 mg/l (280-710 μmol/l)
ETOSUXIMIDA
USO CLÍNICO• Tratamiento de primera línea para las crisis de ausencia
• Se puede utilizar en crisis mioclónicas
MODO DE ACCIÓN• Reduce los canales de calcio de tipo T en las neuronas aferentes primarias
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Adultos y niños mayores de 6 años: inicialmente 500 mg al día, aumentando
250 mg en intervalos de 4-7 días hasta la dosis habitual de 1,0-1,5 g (máximo 2 g) al día
• Niño de hasta 6 años: inicialmente 250 mg diarios, aumentando gradualmente hasta la dosis habitual de 20 mg/kg al día, máximo 1 g al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada por CYP3A4 al metabolito hidroxilo inactivo
• Baja unión a proteína
• Fármaco quiral, utilizado clínicamente como racemato
EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia
• SNC: mareos, somnolencia, sedación (se desarrolla tolerancia)
• Hipo
• Trastornos sanguíneos (en raras ocasiones)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión rara vez es necesaria
• Semivida larga que requiere cambios lentos en la dosis
• Interacción farmacodinámica sinérgica con el valproato, en algunos casos
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
2000
1000
0
100
40
0
2000
1000
(mg/l) (µmol/l)
710
280
0
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
6463
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-4 horas
Vía de eliminación 50 % renal
Semivida de eliminación ~20 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~6 días de administración crónica
Unión a proteína ~25%
Intervalo objetivo 30-60 mg/l (126-252 μmol/l)
FELBAMATO
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis tonicoclónicas primarias y parciales
• Utilizado en el síndrome de Lennox-Gastaut
MODO DE ACCIÓN• Bloquea la unión de la glicina con el glutamato en el receptor N-metil-D-
aspartato (NMDA)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 600-1200 mg (máximo 3600 mg) a diario en 3-4 dosis orales
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• 50 % excretado sin metabolizar
• Metabolizado por CYP3A4 y CYP2E1
• Los metabolitos son 2-hidroxi, parahidroxi y monocarbamato
• Aumento de la depuración por la fenitoína y la carbamazepina
EFECTOS TÓXICOS• Riesgo de toxicidad grave: anemia aplásica e insuficiencia hepática
• El atropaldehído, un metabolito reactivo, puede provocar anemia aplásica
• Entre los efectos secundarios frecuentes se encuentran anorexia, pérdida de peso, vómitos, insomnio, náuseas, hipertensión, cefalea, mareos y somnolencia
• Límites de toxicidad para epilepsias difíciles de controlar
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisar las pruebas de función hepática y hemograma completo al menos
mensualmente
• El felbamato aumenta las concentraciones de fenitoína, fenobarbitona y valproato
• El felbamato reduce las concentraciones de carbamazepina
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
1600
1200
800
400
0
1200
(mg/l) (µmol/l)
0
600
0
30
60
126
252
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
6665
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-3 horas
Vía de eliminación Renal (100 %)
Semivida de eliminación 5-7 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~2 días de administración crónica
Unión a proteína <3 %
Intervalo objetivo 2-20 mg/l (12-120 μmol/l) sugerido
GABAPENTINA
USO CLÍNICO• Utilizado en crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria
• Dolor neuropático
• Neuralgia del trigémino
MODO DE ACCIÓN• Interacción con los canales de GABA dependientes de voltaje, lo que tiene como
consecuencia la liberación de GABA
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Epilepsia: 100-300 mg tres veces al día; aumento en incrementos de 300 mg al día
según la respuesta hasta 3,6 g al día divididos en tres dosis (máximo 4,8 g al día divididos en tres dosis)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Excretado por vía renal: se acumula en caso de insuficiencia renal
EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios leves (normalmente fatiga, somnolencia, ataxia y mareos)
• Aumento de peso en tratamiento crónico
• Evitar la retirada brusca
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Innecesaria
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
5000
4000
3000
2000
1000
0
20
20
4800
300
(mg/l) (µmol/l)
120
120
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
6867
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-2 horas
Vía de eliminación ~60 % hepática; en parte renal
Semivida de eliminación ~13 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
3-4 días
Unión a proteína ~15%
Intervalo objetivo 10-20 mg/l (40-80 μmol/l)
LACOSAMIDA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis focales con o sin generalización
secundaria
MODO DE ACCIÓN• No se conoce; puede potenciar la inactivación lenta de los canales de sodio
dependientes de voltaje
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Por vía oral: 50 mg dos veces al día, aumentando semanalmente 50 mg dos veces
al día; dosis de mantenimiento inicial 100 mg dos veces al día (hasta 200 mg dos veces al día)
• Además, dosis de carga oral bajo supervisión médica de 200 mg, 12 horas después dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, aumentando semanalmente 50 mg dos veces al día, en función de la respuesta hasta un máximo de 200 mg dos veces al día
• Opciones de administración intravenosa, disponibles bajo supervisión médica
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Biodisponibilidad del 100 % con o sin alimento
• Depuración hepática a través de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19
• En caso de enfermedad hepática, se reduce la depuración
• Aumenta la concentración de forma moderada en caso de enfermedad renal
EFECTOS TÓXICOS• Trastorno cognitivo
• Somnolencia
• Visión borrosa
• Síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos (en raras ocasiones)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No se estableció la necesidad de supervisión
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
400
300
200
100
0
400
200
(mg/l) (µmol/l)
10
0
20
40
0
80
INTERVALO TERAPÉUTICO HABITUAL
7069
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~3 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático (~10 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 20-35 horas (más corto en niños); aproximadamente 15 horas cuando se administra con inductores de enzimas; aproximadamente 60 horas cuando se administra con valproato
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-7 días de administración crónica
Unión a proteína ~60%
Intervalo objetivo 3-15 mg/l (12-59 μmol/l) (consultar Supervisión del tratamiento)
LAMOTRIGINA
USO CLÍNICO• Anticonvulsivo de primera línea eficaz• Crisis tonicoclónicas parciales y generalizadas• Uso en monoterapia o en combinación con otros anticonvulsivos• También se utiliza en el tratamiento del trastorno bipolar en algunos países
MODO DE ACCIÓN• Bloquea los canales de sodio de inactivación lenta, inhibiendo la liberación de
glutamato y aspartato
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 25 mg una vez al día durante dos semanas, después 50 mg una vez
al día durante dos semanas y, a continuación, aumentar un máximo de 100 mg una vez al día hasta la dosis de mantenimiento normal de 100-200 mg (máximo 500 mg) a diario en una dosis o divididos en dos dosis
• Tratamiento complementario con valproato: la mitad de la dosis para monoterapia; con inductores de enzimas: doble dosis que la monoterapia, hasta un máximo de 400 mg al día
• Tratamiento complementario sin valproato o inductores de enzimas: igual que para monoterapia; comprobar la práctica local
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • La fenitoína, carbamazepina y fenobarbitona inducen el metabolismo• El valproato reduce significativamente la depuración• La lamotrigina inhibe la formación del epóxido de carbamazepina• Metabolizado por glucuronidación hepática• Aumento de la depuración en el primer trimestre de embarazo y en pacientes en
tratamiento con anticonceptivos orales
EFECTOS TÓXICOS• Se pueden producir reacciones cutáneas potencialmente mortales, como el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, normalmente en las 8 primeras semanas; puede asociarse con el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos; en combinación con el valproato aumenta el riesgo
• Efectos neurológicos adversos (p. ej., debilidad, trastorno visual, mareos)• Trastornos gastrointestinales
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La concentración plasmática refleja el efecto• Intervalo objetivo: 3-15 mg/l (12-59 μmol/l) cuando se utiliza como tratamiento único• La toxicidad se produce en el 5 % por encima de 15 mg/l (59 μmol/l), aumentando
hasta el 15 % por encima de 20 mg/l (78 μmol/l)• Las interacciones con otros anticonvulsivos implican que la medición de las
concentraciones resulte útil a la hora de diseñar la pauta posológica.
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
400
300
200
100
0
15
200
100
(mg/l) (µmol/l)
123
0
59
0
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
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AL
ÍND
ICE
7271
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
0,5-1,0 hora
Vía de eliminación Eliminación renal del ~65 % de fármaco no metabolizado
Semivida de eliminación 6-8 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~2 días de administración crónica
Unión a proteína <10 %
Intervalo objetivo 12-46 mg/l (70-268 μmol/l)
LEVETIRACETAM
USO CLÍNICO• Monoterapia o tratamiento complementario para crisis focales con o sin
generalización secundaria
MODO DE ACCIÓN• Se une a la proteína 2A de las vesículas sinápticas; mecanismo preciso de acción
desconocido
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dosis para adultos (comprobar las directrices locales para niños)
• Monoterapia: inicialmente 250 mg una vez al día, aumentar a 250 mg dos veces al día después de una a dos semanas; a partir de entonces aumentar 250 mg dos veces al día según la respuesta hasta un máximo de 1,5 g dos veces al día
• Tratamiento complementario: inicialmente 250 mg dos veces al día, aumentando a 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas hasta un máximo de 1,5 g dos veces al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Aproximadamente el 65 % es excretado por vía renal como fármaco no
metabolizado
• Aproximadamente el 25 % es excretado por vía renal tras la hidroxilación del grupo acetamida
• No es metabolizado por las enzimas del citocromo, por lo que no es inducido ni inhibido por fármacos metabolizados por estas enzimas
• La excreción renal implica una disminución de la depuración cuando la función renal está deteriorada
• Análogo del brivaracetam
EFECTOS TÓXICOS• Buen perfil de seguridad
• Los principales efectos secundarios son astenia, mareos y somnolencia
• En raras ocasiones se produce una amplia variedad de efectos secundarios más graves
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No hay pruebas para justificar la supervisión periódica
• Se propuso un intervalo objetivo de 12-46 mg/l (70-268 μmol/l)
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
4000
3000
2000
1000
0
3000
500
(mg/l) (µmol/l)
12
46
0
268
0
70
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
7473
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-3 horas (10-OHC 4-6 horas)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (conversión a 10-OHC seguido de glucuronidación, metabolismo menor al diol); aproximadamente el 20 % se excreta en orina sin metabolizar
Semivida de eliminación ~2 horas (10-OHC 7-13 horas)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
2-7 días de administración crónica para 10-OHC
Unión a proteína ~60 % (~40 % para 10-OHC)
Intervalo objetivo 3-35 mg/l (12-140 μmol/l) para 10-OHC
OXCARBAZEPINA
USO CLÍNICO• Monoterapia y tratamiento complementario para crisis parciales con o sin
generalización secundaria
• Alivio del dolor en la neuralgia del trigémino
MODO DE ACCIÓN• Profármaco, reducido a 10-hidroxi-carbamazepina activa (10-OHC), que bloquea
los canales de sodio e inhibe las descargas neuronales
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 300 mg dos veces al día, aumentando en incrementos de hasta
600 mg diarios en intervalos semanales
• Dosis habituales de 600-2400 mg al día en dosis divididas
• Niños de 6 a 18 años: inicialmente 8-10 mg/kg al día, aumentando semanalmente en dosis similares hasta un máximo de 46 mg/kg en dosis divididas
• Neuralgia del trigémino: dosificación como se describe anteriormente
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Profármaco para el metabolito 10-hidroxi (10-OHC) por la enzima citosólica
arilcetona reductasa
• Metabolismo mínimo de 10-OHC por las enzimas del citocromo, lo que implica que fármacos inductores o inhibidores no afectan a su farmacocinética
• Las comidas de alto contenido en grasas o proteínas aumentan la biodisponibilidad de la oxcarbazepina aproximadamente un 20 %
• Enantiomérica: el isómero R 10-OHC tiene una eliminación más lenta
• 10-OHC es aclarado por conjugación
EFECTOS TÓXICOS• Perfil de efectos secundarios neurológicos similares al de la carbamazepina
• Alta incidencia (~25 %) de hiponatremia (<125 mmol/l)
• Es necesario advertir a los pacientes del riesgo de padecer trastornos sanguíneos, hepáticos y de la piel
• Riesgo de síndrome de Stevens-Johnson asociado con HLA B*1502
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión de la oxcarbazepina es innecesaria
• Se utilizó un intervalo objetivo para 10-OHC de 3-35 mg/l (12-140 μmol/l), aunque no suele ser necesaria la supervisión
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
2400
1800
1200
600
0
2400
600
(mg/l) (µmol/l)
3
35
0
140
0
12
INTERVALO OBJETIVO PARA EL METABOLITO 10-HIDROXI
AN
TIEP
ILÉP
TIC
OS
VO
LVER
AL
ÍND
ICE
7675
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
250
200
150
100
50
0
40
10
0Adulto
180
60
Fenobarbital Primidona1500
750
(mg/l) (µmol/l)
160
40
0
1500
1200
900
600
300
0
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE (FENOBARBITAL)
Momento óptimo de muestreo
No es importante en equilibrio dinámico (siempre que la semivida y la frecuencia de la dosificación causen una variación mínima de la concentración entre dosis)
Tiempo hasta la concentración máxima
0,5-4,0 horas (consultar más arriba "Momento óptimo de muestreo")
Vía de eliminación ~70 % de metabolismo hepático (~30 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 80-120 horas (más corta tras la inducción metabólica)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
17-25 días de administración crónica; sin embargo, la inducción metabólica requerirá cambios de dosis y el establecimiento de un nuevo equilibrio dinámico
Unión a proteína ~50%
Intervalo objetivo 10-40 mg/l (40-160 μmol/l)
FENOBARBITAL/PRIMIDONA
USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia, excepto crisis de ausencia
• El fenobarbital se utiliza como tratamiento de segunda línea en caso de estado epiléptico
• La primidona es un profármaco para el fenobarbital; se utiliza en raras ocasiones
• El fenobarbital, aunque muy utilizado anteriormente, ahora se utiliza con poca frecuencia
MODO DE ACCIÓN• Potencia el efecto del GABA abriendo el canal de cloruro en el receptor de GABA
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Fenobarbital: 60-180 mg por la noche; 5-8 mg/kg para niños
• Primidona: 125 mg por la noche, aumentando 125 mg cada tres días hasta 500 mg divididos en dos dosis; aumentar en incrementos de 250 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 750-1500 mg diarios divididos en dos dosis
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • El fenobarbital induce su propio metabolismo
• La fenitoína y el valproato reducen la depuración
• La disfunción renal disminuye la depuración
• La excreción renal es sensible al pH, la alcalinidad aumenta la depuración
• CYP2C9 y CYP2C19
EFECTOS TÓXICOS• La sedación es un efecto secundario temprano frecuente, se desarrolla tolerancia
• Hipercinesia y alteración conductual en niños
• Nistagmo y ataxia
• Anemia megaloblástica (1-2 %)
• Osteomalacia
• Evitar en caso de porfiria
• Aparecen erupciones en 1-2 % de los pacientes
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se desarrolla tolerancia
• Baja correlación entre la concentración del fármaco y el efecto
• El intervalo objetivo se debe interpretar de forma flexible
• Concentraciones muy bajas de fenobarbital pueden tener un efecto anticonvulsivo significativo y la retirada puede provocar la recidiva de las crisis epilépticas
AN
TIEP
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TIC
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VO
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ICE
7877
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo En equilibrio dinámico no es demasiado importante ya que la semivida efectiva es larga; tomar una muestra de la concentración mínima en caso de tratamiento breve con fosfenitoína
Tiempo hasta la concentración máxima
3-12 horas (dependiendo de la dosis y la formulación)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (>95 %)
Semivida de eliminación aparente 6-24 horas (hasta 60 horas si el metabolismo está saturado)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico 2-6 días de administración crónica
Unión a proteína ~92%
Intervalo objetivo Fenitoína total: 5-20 mg/l (20-80 μmol/l) Fenitoína libre: 0,5-2,0 mg/l (2-8 μmol/l) Vmáx: 100-1000 mg al día (variable en niños) Km: 1-15 mg/l (4-60 μmol/l) (variable en niños)
FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA
USO CLÍNICO• Muy utilizada en monoterapia y en combinación con otros anticonvulsivos• Todas las formas de epilepsia, excepto crisis de ausencia• Profilaxis en neurocirugía o en traumatismo craneal grave• La fosfenitoína, un profármaco de la fenitoína, se utiliza por vía i.v. en caso de estado epiléptico• Se utiliza para tratar la neuralgia del trigémino si la carbamazepina no es apropiada
MODO DE ACCIÓN• Limita la propagación de la actividad convulsiva a través de sus efectos sobre el canal de sodio
de las membranas celulares de las neuronas
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 150-300 mg al día, ajuste según la respuesta y la concentración plasmática, dosis
habitual 200-500 mg al día• Niños: inicialmente, 5 mg/kg divididos en dos dosis, normalmente hasta 4-8 mg/kg (máximo
300 mg) • La fosfenitoína es equivalente a la cantidad de fenitoína en un índice de peso de 3:2; las dosis
se indican en equivalentes en fenitoína (PE) (p. ej., 1,5 mg de fosfenitoína = 1,0 mg de PE)• Fosfenitoína (estado epiléptico): inicialmente 20 mg (PE)/kg, después, 50-100 mg (PE)/
minuto; mantenimiento 4-5 mg (PE)/kg al día en 1 dosis o divididos en 2 dosis con supervisión de la concentración plasmática mínima; consulte las indicaciones locales para niños
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por CYP2C9 (90 %) y 2C19 (10 %), capacidad limitada• Cinética de saturación (cinética no lineal o de orden cero), es decir, pequeños cambios en la dosis
pueden provocar cambios desproporcionados de la concentración plasmática de fenitoína• Los individuos varían en lo referente al momento en que su cinética se convierte en no lineal• El valproato desplaza a la fenitoína unida a proteína• Tasa de absorción lenta y variable• Las concentraciones de fármaco no unido (es decir, fenitoína libre) se ven afectadas por
algunos fármacos o por cambios en la disponibilidad de la albúmina para la unión• Durante el embarazo aumenta la depuración• Induce el metabolismo de algunos otros antiepilépticos y muchos otros fármacos • La biodisponibilidad es variable entre distintas formulaciones
EFECTOS TÓXICOS• Su perfil desfavorable de efectos secundarios limita su uso• Neurotoxicidad (nistagmo, disartria, diplopía, ataxia)• Los efectos adversos crónicos pueden ser discapacitantes o desfigurantes (p. ej., ataxia o
hiperplasia gingival, acné e hirsutismo)• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos• Reacciones graves en raras ocasiones (p. ej., anemia megaloblástica)• Crisis epilépticas por intoxicación paradójica si la dosis es demasiado alta
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Es esencial supervisar el tratamiento para poder realizar cambios en la dosis informados
y seguros• No hay relación dosis-efecto• Las concentraciones en saliva reflejan las concentraciones plasmáticas• Las concentraciones plasmáticas de fármaco libre reflejan mejor el efecto• Los cambios de dosis deben realizarse de forma juiciosa• Deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO(FENITOÍNA TOTAL)
500
400
300
200
100
0
150
500
Adultos, niños,lactantes >30 meses
(mg/l) (µmol/l)
0 0
5 20
20 80
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8079
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~1,5 horas
Vía de eliminación >95 % renal
Semivida de eliminación ~6 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
1-2 días
Unión a proteína 0 %
Intervalo objetivo 2-5 mg/l (13-31 μmol/l)
PREGABALINA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis focales con o sin generalización
secundaria
• Trastorno de ansiedad generalizado
• Dolor neuropático periférico y central
MODO DE ACCIÓN• No está completamente determinado; análogo estructural de GABA: sus acciones
involucran un aumento de los niveles neuronales de GABA y de la unión a alfa2-delta (una subunidad auxiliar de los canales de calcio dependientes de voltaje)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Tratamiento complementario: inicialmente 25 mg dos veces al día, aumentar
semanalmente en incrementos de 50 a 300 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis (máximo 600 mg)
• Dolor neuropático y trastorno de ansiedad: 150 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis, aumentando en 3-7 días a 300 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis (máximo 600 mg)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • No se metaboliza
• Se excreta por vía renal: la disfunción renal disminuye la depuración
• No se une a proteína
EFECTOS TÓXICOS• Alteraciones visuales
• Trastornos musculares y del movimiento
• Ataques de pánico
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No se estableció la necesidad de supervisión
• La toxicidad es más probable a concentraciones superiores a 10 mg/l
AN
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TIC
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ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
500
400
300
200
100
0
300
50
(mg/l) (µmol/l)
5
0
2
31
0
13
8281
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
4-6 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación 6-10 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
2-3 días
Unión a proteína ~30%
Intervalo objetivo 3-30 mg/l (13-126 μmol/l)
RUFINAMIDA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario en el síndrome de Lennox-Gastauten
• Usado por especialistas en crisis tónicas o atónicas resistentes al tratamiento
MODO DE ACCIÓN• No se dilucidó: prolonga el estado inactivo de los canales de sodio dependientes de
voltaje, limitando las descargas neuronales
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 200 mg dos veces al día; aumentar en incrementos de 200 mg, no
antes de dos días en función de la respuesta; las dosis máximas dependen del peso (30-50 kg: 900 mg dos veces al día; 50-70 kg: 1200 mg dos veces al día; >70 kg: 1600 mg dos veces al día)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolismo hepático extensivo a un metabolito carboxílico mediante hidrólisis
por amidasa
• No metabolizada por el CYP, pero puede ser un inductor débil del CYP3A4
• La comida aumenta la biodisponibilidad
• Farmacocinética no lineal
• El valproato inhibe la depuración en ~50 %
EFECTOS TÓXICOS• Erupciones
• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos
• Náuseas y otras alteraciones abdominales
• Fatiga
• Temblores
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No se estableció la necesidad de supervisión
• La farmacocinética no lineal sugiere que podría ser apropiado supervisar la concentración
AN
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TIC
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ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
4000
3000
2000
1000
0
3200
400
(µg/l) (nmol/l)
30
03
126
013
INTERVALO OBJETIVO PROVISIONAL
8483
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
45 minutos
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación 7-9 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~2 días
Unión a proteína 96 %
Intervalo objetivo 20-100 μg/l (50-250 nmol)
TIAGABINA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario cuando otros antiepilépticos no son eficaces para
el tratamiento de crisis focales con y sin generalización secundaria
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la captación neuronal y glial de GABA
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 5-10 mg diarios, aumentando 5-10 mg diarios en intervalos semanales hasta
30-45 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis si se administra con fármacos inductores de enzimas o 15-30 mg al día sin fármacos inductores de enzimas
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Alta unión a proteína
• Depuración hepática: CYP3A4
• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración en ~60 %
EFECTOS TÓXICOS• Evitar en caso de porfiria
• Temblores
• Psicosis
• Inestabilidad emocional
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No se estableció la necesidad de supervisión
AN
TIEP
ILÉP
TIC
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AL
ÍND
ICE
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
60
45
30
15
0
45
15
(µg/l) (nmol/l)
100
0
20
250
0
50
8685
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
1,0-2,5 horas
Vía de eliminación ~90 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 20-30 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-7 días de administración crónica
Unión a proteína ~15%
Intervalo objetivo 5-20 mg/l (15-60 μmol/l)
TOPIRAMATO
USO CLÍNICO• Monoterapia o tratamiento complementario para crisis epilépticas generalizadas,
tonicoclónicas o parciales
• Tratamiento complementario para las crisis en el síndrome de Lennox-Gastaut
• Profilaxis para las migrañas
MODO DE ACCIÓN• Dudoso; reduce el número de voltajes de acción y puede bloquear los canales de
sodio dependientes de voltaje
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 25 mg por la noche durante una semana, a continuación, incrementos
de 25-50 mg al día divididos en dos dosis en intervalos de 1-2 semanas; dosis habitual de 100-200 mg al día divididos en dos dosis, máximo de 500 mg al día Niños mayores de 6 años: inicialmente 0,5-1,0 mg/kg por la noche, aumentando 0,5-1,0 mg/kg al día en intervalos de 1-2 semanas hasta un máximo de 15 mg/kg al día divididos en dos dosis (máximo 500 mg)
• Tratamiento complementario: como para monoterapia, pero con una dosis máxima de 400 mg diarios Niños: 25 mg por la noche durante una semana con un incremento de 1-3 mg/kg al día durante 1-2 semanas divididos en dos dosis hasta un máximo de 15 mg/kg (máximo 400 mg al día)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Excretado por vía renal: reducción de la depuración en caso de insuficiencia
renal
• Aumento de la depuración si se administra con carbamazepina o felbamato
EFECTOS TÓXICOS• Riesgo de miopía aguda con glaucoma de ángulo cerrado secundario,
normalmente en el plazo de un mes tras iniciar el tratamiento; presión intraocular elevada (supervisar)
• Se necesita una hidratación adecuada para evitar la nefrolitiasis, ya que alcaliniza la orina favoreciendo la aparición de cálculos de fosfato de calcio
• Evitar en caso de porfiria
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Los efectos secundarios empeoran por encima de 25 mg/l
• No se estableció la utilidad de la supervisión
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
800
600
400
200
0Epilepsia
500
25
(mg/l) (µmol/l)
5
20
0
60
0
15
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8887
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-4 horas (más tiempo con fórmulas con revestimiento entérico: 3-8 horas)
Vía de eliminación ~95 % por el metabolismo hepático
Semivida de eliminación 9-16 horas (monoterapia)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
3-7 días de administración crónica
Unión a proteína ~95 % (depende de la concentración, disminuyendo la unión por encima de ~80 mg/l [320 μmol/l]; también se ve afectado por los metabolitos endógenos)
Intervalo objetivo Existen pocos indicios del intervalo de 50-100 mg/l (350-700 μmol/l) citado a menudo, o del intervalo de 50-125 mg/l (350-870 μmol/l) citado para la supervisión del trastorno bipolar; las concentraciones plasmáticas muestran escasa correlación con el efecto
VALPROATO
USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia• Epilepsia primaria generalizada; fármaco de elección en crisis de ausencias generalizadas,
mioclónicas tonicoclónicas, focales atónicas y tónicas• Manía aguda asociada al trastorno bipolar• Profilaxis para las migrañas
MODO DE ACCIÓN• Hay varios mecanismos posibles, entre los que se encuentran el aumento del recambio de
GABA y la limitación de los canales de sodio dependientes de voltaje.
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 600 mg diarios en dos dosis después de la comida, aumentando 200 mg diarios cada tres días
hasta un máximo de 2500 mg al día; la dosis habitual es de 1000-2000 mg diarios• Niños menores de 12 años: inicialmente 10-15 mg/kg (máximo 600 mg) al día en una dosis
o divididos en dos dosis, dosis de mantenimiento habitual de 25-30 mg/kg al día divididos en dos dosis
• Manía (como valproato semisódico [Depakote]): inicialmente, 750 mg al día divido en 2 o 3 dosis aumentadas en función de la respuesta; la dosis habitual es igual que en el caso anterior
• Profilaxis para las migrañas: inicialmente, 200 mg dos veces al día, aumentando la dosis si es necesario hasta 1200-1500 mg al día en dosis divididas
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• La unión saturable a proteínas da lugar a un aumento de la fracción libre dependiente de la
dosis, de ahí la variabilidad a través del intervalo de dosificación• Aumento de la depuración por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital• La depuración depende de la fracción libre y es influenciada por el desplazamiento debido
a metabolitos endógenos (p. ej., ácidos grasos libres, afectados por la hipoalbuminemia)• La cinética del ácido valproico total es no lineal, pero la cinética del ácido valproico libre
es lineal
EFECTOS TÓXICOS• Hepatotoxicidad, lo que incluye la insuficiencia hepática, normalmente en los primeros
6 meses; mayor riesgo en niños <3 años y en tratamiento con varios anticonvulsivos; el metabolito 4-eno es hepatotóxico; los aumentos aislados de transaminasas son generalmente transitorios, pero debe interrumpirse el tratamiento si el tiempo de protrombina se prolonga
• Pancreatitis• El aumento de peso es frecuente• Náuseas, vómitos (se reducen mediante fórmulas con revestimiento entérico)• Teratogénicos (asociación con espina bífida abierta)• Hiperamoniemia• Trombocitopenia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisar el hemograma completo y la función hepática• Las evidencias están en CONTRA de la supervisión de las concentraciones plasmáticas
en pacientes epilépticos o con trastorno bipolar, ya que existe una amplia variación intraindividual de las concentraciones que no permite establecer una relación con el efecto terapéutico; la toxicidad puede estar relacionada con metabolitos con una semivida más larga
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
2500
2000
1500
1000
500
0
100
50
0
1000
(mg/l) (µmol/l)
700
350
0
2000
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9089
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
0,5-2,0 horas
Vía de eliminación ~70 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 6-8 horas: eliminación del isómero activo S(+) es independiente de la edad; la depuración del isómero inactivo R(-) aumenta a medida que el niño madura
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
4 días tras el inicio de la administración crónica (los efectos clínicos del cambio de la dosis tardan 2-10 días en manifestarse completamente)
Unión a proteína ~0%
Intervalo objetivo No hay indicios que justifiquen la supervisión
VIGABATRINA
USO CLÍNICO• Tratamiento complementario iniciado por especialistas cuando otros
anticonvulsivos fallan
• Monoterapia para espasmos musculares infantiles (síndrome de West)
MODO DE ACCIÓN• Inhibidor de la GABA transaminasa, aumentando la disponibilidad del GABA
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 1000 mg, aumentando en incrementos de 500 mg semanalmente
hasta un máximo de 3000 mg al día en una dosis o divididos en dos dosis Niños: solicitar asesoría local
• Espasmos infantiles: inicialmente 15-25 mg/kg dos veces al día; ajustar según la respuesta durante una semana hasta 150 mg/kg al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Se suministra como racemato, aunque solo el isómero S(+) tiene actividad
farmacológica
• No existe unión significativa a proteínas
• Excretado por vía renal: reducción de la depuración en caso de insuficiencia renal
EFECTOS TÓXICOS• Defectos del campo visual irreversibles
• Neurológicos (p. ej., somnolencia, estupor, problemas de concentración, EEG de onda lenta)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Inhibidor irreversible de enzimas: semivida farmacodinámica larga
• No hay indicios que respalden la supervisión periódica de la concentración plasmática
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
4000
3000
2000
1000
0
3000
1000
AN
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ICE
9291
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
La larga semivida hace que el tiempo de muestreo sea menos crítico en equilibrio dinámico (sin embargo, se recomienda la toma de muestras en la concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
<2 horas
Vía de eliminación ~70 % de metabolismo hepático (el resto se excreta por vía renal)
Semivida de eliminación
~65 horas (50 % menos si se toma con fármacos inductores de enzimas); semivida en los glóbulos rojos ~105 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~2 semanas de administración crónica
Unión a proteína ~40%
Intervalo objetivo 10-40 mg/l (47-188 μmol/l)
ZONISAMIDA
USO CLÍNICO• Crisis focales con o sin generalización secundaria
• Tratamiento complementario para crisis focales
MODO DE ACCIÓN• Varios modos de acción, como bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje,
bloqueo de canal de calcio tipo T e inhibición de la liberación de neurotransmisores
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 100 mg una vez al día durante dos semanas, aumentando 100 mg en
intervalos de dos semanas hasta 300 mg diarios (máximo 500 mg al día)
• Tratamiento complementario: 50 mg diarios divididos en dos dosis, aumentando cada semana según sea necesario en 100 mg diarios divididos en dos dosis hasta un máximo de 500 mg diarios divididos en dos dosis
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada por la N-acetiltransferasa-2 (NAT-2) y por el CYP3A4
• Aumento de la depuración debido a los fármacos inductores de enzimas
• La lamotrigina puede inhibir la depuración
• Unión saturada de zonisamida a glóbulos rojos (maximizada antes de que se alcancen las concentraciones terapéuticas efectivas)
EFECTOS TÓXICOS• Sensibilidad a sulfonamidas (la zonisamida es un derivado de la sulfonamida)
• Nefrolitiasis (incidencia del ~1 %)
• Hipertermia
• Acidosis metabólica
• Pérdida de peso
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Signos de toxicidad que se asocian con concentraciones superiores a 40 mg/l
(190 μmol/l)
• Debido a la interacción con otros anticonvulsivos y la larga semivida, la supervisión es útil a la hora de decidir la dosificación
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
800
600
400
200
0
500
50
(mg/l) (µmol/l)
40
0
10
188
0
47
INTERVALO TERAPÉUTICO HABITUAL
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94
TAB
TIT
LEV
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93
ANTIFÚNGICOS
POSACONAZOL/VORICONAZOL
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E
9695
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
Varía con el fármaco y la vía de administración
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación Posaconazol: 25-35 horas; Voriconazol: ~6 horas (dependiente de dosis)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
7 días (posaconazol)
Unión a proteína Posaconazol: >98 %; Voriconazol 58 %
Intervalo objetivo Posaconazol: concentraciones mínimas por encima de 1,0 mg/l (1,4 μmol/l) (0,7 mg/l [1,0 μmol/l] para la profilaxis) Voriconazol: concentración mínima por encima de 1,0 mg/l (3 μmol/l) y por debajo de 5,0-6,0 mg/l (15-17 μmol/l)
POSACONAZOL/VORICONAZOL
USO CLÍNICO• Tratamiento sistémico de infecciones fúngicas frecuentes
• El posaconazol tiene el espectro más amplio de actividad
• El voriconazol carece de actividad contra mohos de la familia Mucoraceae
MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la producción de ergosterol uniéndose e inhibiendo la lanosterol-
14alfa-desmetilasa
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Posaconazol: 800 mg diarios divididos en 2-4 dosis (profilaxis para infecciones
fúngicas invasivas en pacientes inmunodeprimidos: 600 mg diarios divididos en tres dosis)
• Voriconazol, vía oral (pacientes de >40 kg): 400 mg dos veces al día durante dos dosis y, a continuación, 200 mg dos veces al día, aumentando hasta 300 mg dos veces al día si está clínicamente indicado i.v.: 6 mg/kg cada 12 horas durante dos dosis y, a continuación, 4 mg/kg cada 12 horas
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Posaconazol: absorción variable en el intestino
• Voriconazol: polimorfismo en la isoenzima CYP2C19
EFECTOS TÓXICOS• Posaconazol: náuseas, vómitos, hepatotoxicidad
• Voriconazol: disfunción hepática, trastornos visuales, reacciones cutáneas, neurotoxicidad (confusión)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Posaconazol: se recomienda la supervisión para la profilaxis y para controlar el
tratamiento; medir en la primera semana y a partir de entonces de forma regular
• Voriconazol: supervisión recomendada para controlar el tratamiento y la evaluación de la toxicidad; medir en los primeros 5 días de tratamiento y a partir de entonces de forma regular
AN
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ICO
SV
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98
TAB
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LEV
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ANTINEOPLÁSICOS
BUSULFÁN
METOTREXATO
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10099
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Cuando sea necesario para determinar el AUC (consultar Supervisión del tratamiento)
Tiempo hasta la concentración máxima
~1,0 horas para el tratamiento oral
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación 2-3 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
~12 horas
Unión a proteína ~30%
Intervalo objetivo El AUC 6 h objetivo es 900-1500 mmol/l × min (consultar Supervisión del tratamiento)
BUSULFÁN
USO CLÍNICO• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica
• Parte del tratamiento preparatorio mieloablativo antes del trasplante de células madre hematopoyéticas
MODO DE ACCIÓN• Agente alquilante de ADN
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Leucemia mieloide crónica: inducción de la remisión, 60 mg/kg al día por vía oral
(máximo 4 mg); mantenimiento, habitualmente 0,5-2,0 mg al día
• Mieloablación: consultar la documentación del producto
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Variabilidad farmacocinética significativa entre pacientes
• Metabolizado a través de la conjugación del glutatión a metabolitos inactivos
• Disminución de la depuración por paracetamol, aumento por fenitoína
EFECTOS TÓXICOS• Síndrome de lisis tumoral
• Náuseas y vómitos
• Mielodepresión
• Enfermedad venooclusiva hepática
• Fibrosis pulmonar
• Convulsiones
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisión de la función hepática
• La exposición a busulfán normalmente se controla calculando el área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC) a través de la medición de varias concentraciones séricas durante un intervalo de 6 horas; esto puede convertirse en una concentración promedio en equilibrio dinámico dividiendo el valor del AUC entre el intervalo de dosis.
• El objetivo de AUC de 6 horas es 900-1500 mmol/l × min
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LÁSI
CO
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DIC
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102101
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Según lo requerido por el protocolo, a menudo 24, 48 y (si es necesario) 72 horas después del tratamiento a dosis altas
Tiempo hasta la concentración máxima
~1 hora para el tratamiento oral a dosis bajas
Vía de eliminación Excreción predominantemente renal, ~90 % en tratamientos con dosis altas
Semivida de eliminación 5-9 horas (menos si la orina está alcalinizada)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
1-2 días de administración crónica
Unión a proteína ~50%
Intervalo objetivo <0,5-1,0 μmol/l (<225-450 μg/l) 48 horas después del tratamiento con dosis altas o según el protocolo (la convención es usar la molaridad del SI en lugar de unidades de masa del SI para las concentraciones de metotrexato)
METOTREXATO
USO CLÍNICO• Como parte de tratamientos farmacológicos combinados antineoplásicos• Psoriasis• Enfermedad de Crohn• Artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes
MODO DE ACCIÓN• Antimetabolito (inhibe la dihidrofolato reductasa): en el cáncer, inhibe la síntesis de
ADN, ARN, timidilatos y proteínas; en la artritis reumatoide, múltiples mecanismos que incluyen la inhibición del metabolismo de purinas, la inhibición de la activación de células T, la regulación selectiva por disminución de las células B y la inhibición de la unión de la interleuquina 1-beta a su receptor de la superficie celular
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• La dosis en tratamientos antineoplásicos varía en función del protocolo• Enfermedad de Crohn: inyección intramuscular de 25 mg para inducir la remisión,
a continuación, 15 mg a la semana como mantenimiento• Artritis reumatoide:
– Moderada a grave: 7,5 mg a la semana por vía oral, ajustada según la respuesta a un máximo de 20 mg a la semana
– Grave: 7,5 mg a la semana por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, aumentando 2,5 mg a la semana hasta un máximo de 25 mg a la semana
• Psoriasis: 2,5-10 mg por vía oral, intramuscular o intravenosa una vez por semana, ajustada en incrementos de 2,5-5,0 mg en intervalos de >1 semana; dosis habitual de 7,5-15,0 mg una vez por semana, máximo 30 mg a la semana
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Eliminación trifásica: distribución, eliminación renal, eliminación a partir de la
distribución intracelular• Los metabolitos de poliglutamato se acumulan dentro de la célula
EFECTOS TÓXICOS• Mata las células que se dividen rápidamente (p. ej., médula ósea: grado relacionado
con la dosis)• Nefrotóxico en dosis altas• Hepatotoxicidad reversible (supervisión del péptido procolágeno III)• Cirrosis con la administración crónica de dosis bajas
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• A dosis altas (es decir, en el tratamiento antineoplásico), es necesario determinar si
se requiere tratamiento de rescate con leucovorina (folinato de calcio)• En dosis bajas, supervisar el recuento de leucocitos y la función hepatorrenal;
la supervisión de la concentración de metotrexato no es necesaria
AN
TIN
EOP
LÁSI
CO
SV
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L ÍN
DIC
E
104103
ANTIRRETROVIRALES
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TRO
VIR
ALE
SV
OLV
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L ÍN
DIC
E
106105
ANTIRRETROVIRALES
USO CLÍNICO• Tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
MODO DE ACCIÓN• Se utilizan varias clases de fármacos para el tratamiento de la infección por VIH: - Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) (p. ej., zidovudina,
abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y tenofovir) - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) (p. ej., efavirenz,
etravirina, nevirapina y rilpivirina) - Inhibidores de proteasas (IP) (p. ej., atazanavir, darunavir, fosamprenavir,
indinavir, ritonavir, saquinavir y tipranavir) - Inhibidores de la fusión (p. ej., enfuvirtida); inhibidores de la entrada (p. ej.,
maraviroc); inhibidores de la integrasa (p. ej., raltegravir)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Se debe consultar la documentación del producto de los fármacos específicos
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Los NNRTI tienen una farmacocinética muy variable (metabolizados por el
CYP2B6)
• Los IP también tienen una farmacocinética muy variable
• Los NRTI son profármacos que requieren activación mediante fosforilación intracelular
EFECTOS TÓXICOS• Se debe consultar la documentación de los fármacos específicos
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Los NRTI son profármacos y las concentraciones séricas de NRTI no corresponden
con el efecto clínico; los NRTI no son adecuados para la supervisión de fármacos
• La supervisión terapéutica de los NNRTI y de los IP puede tener un papel importante en la individualización del tratamiento en pacientes de alto riesgo o en aquellos con resistencia a los IP
• Normalmente, las concentraciones se supervisan midiendo las muestras de concentración mínima
VO
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ICE
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TIR
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TRO
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ALE
S
107 108
BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOS
TEOFILINA
CAFEÍNA
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S, A
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TIC
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VO
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ICE
110109
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Concentración mínima: inmediatamente antes de la siguiente dosis Concentración máxima: 4-8 horas después de la dosis (preparaciones de liberación modificada) 2 horas después de la dosis (liberación rápida)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-2 horas después de la dosis (liberación rápida) 4-8 horas después de la dosis (liberación modificada)
Vía de eliminación Metabolismo hepático (<20 % por vía renal)
Semivida de eliminación 3-9 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
2-3 días (por vía oral, adultos)
Unión a proteína ~50%
Intervalo objetivo 10-20 mg/l (55-110 μmol/l)
TEOFILINA
USO CLÍNICO• Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable: ya no es un fármaco de
primera o segunda línea para el asma crónica, pero sigue siendo útil en pacientes que tienen dificultad con inhaladores y aquellos con síntomas predominantemente nocturnos
MODO DE ACCIÓN• Relaja el músculo liso y alivia o evita la broncoconstricción
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Preparaciones de liberación modificada: 200-500 mg cada 12 horas; niños de
2-6 años: 60-120 mg cada 12 horas; niños de 6-12 años: 125-250 mg cada 12 horas
• La tasa de absorción de las preparaciones de liberación modificada puede variar entre las marcas; debe tenerse en cuenta al cambiar de marca
• Las preparaciones de aminofilina NB son la sal EDTA de teofilina y corresponden aproximadamente al 80 % en peso de la teofilina
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada a ácido 1,3-dimetilúrico en el hígado (CYP1A2 y CYP2E1)
• La tasa de metabolización se ve afectada por muchos factores (p. ej., enfermedad hepática, otros fármacos, factores dietéticos, tabaquismo)
• Cinética de eliminación de primer orden a concentraciones diana, de orden cero a concentraciones más altas
• Aumento de las concentraciones con insuficiencia cardíaca, cirrosis e infecciones víricas causado por eritromicina, cimetidina y ciprofloxacina
• Disminución de las concentraciones en fumadores, alcohólicos crónicos y por fármacos que inducen el metabolismo hepático (p. ej., fenitoína, carbamazepina y rifampicina)
EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios relativamente frecuentes
• Los efectos leves y moderados (náuseas, cefalea, nerviosismo) son frecuentes dentro del intervalo objetivo
• Se producen efectos más graves (temblores, agitación, insomnio, diarrea, palpitaciones, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsiones, parada cardiorrespiratoria) con más frecuencia a concentraciones plasmáticas superiores a 20 mg/l (110 μmol/l)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Baja correlación entre la dosis y la concentración plasmática debido a la variación
en la tasa de metabolismo
• La supervisión es útil para optimizar la dosis inicial y para confirmar la toxicidad y supervisar la sobredosis
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO (mg/l)
1000
800
600
400
200
0
20
10
0
1000
400
Asma
110
55
0
(mg/l) (µmol/l)
Adultos(sanos, no fumadores)
BR
ON
CO
DIL
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S, A
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TIC
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ÍND
ICE
112111
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
Rápido con la administración i.v.
Vía de eliminación Renal (en neonatos)
Semivida de eliminación 72-96 horas (intervalo de 40-230 horas) (neonatos)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
N/D
Unión a proteína 30-40 %
Intervalo objetivo 5-20 mg/l (25-100 μmol/l) (en apnea neonatal)
CAFEÍNA
USO CLÍNICO• Utilizada en neonatos para el tratamiento de la apnea del prematuro (en lugar
de la teofilina, ya que las pautas posológicas son similares y los efectos son más predecibles)
MODO DE ACCIÓN• Estimula el sistema nervioso central (SNC), relaja el músculo liso y alivia o evita
la broncoconstricción
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Neonatos prematuros, como citrato de cafeína: dosis de carga de 20 mg/kg,
por vía oral o mediante infusión intravenosa durante 30 minutos; mantenimiento 5 mg/kg una vez al día mediante infusión intravenosa durante 10 minutos o por vía oral comenzando 24 horas después de la dosis inicial (máximo 10 mg/kg al día)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada en el hígado en adultos
• Eliminación prolongada en neonatos por inmadurez del CYP1A2
• El fármaco original se excreta predominantemente en los tres primeros meses de vida
EFECTOS TÓXICOS• Efectos en el SNC: inquietud, temblores, convulsiones
• Cardiovasculares: taquicardia y fibrilación
• Provoca mucha menos taquicardia y menos ataques que la teofilina
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La toxicidad mucho menor junto con la farmacocinética más predecible de la
cafeína en comparación con la teofilina hacen que no sea necesaria la supervisión terapéutica; puede ser útil en casos de respuesta inadecuada con las pautas posológicas estándar o para confirmar la toxicidad
INTERVALO OBJETIVO
20
5
0
(mg/l) (µmol/l)
100
25
0Apnea neonatal
BR
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CO
DIL
ATA
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S, A
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LÉP
TIC
OS
VO
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AL
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ICE
114113
FÁRMACOS CARDÍACOS
ANTIARRÍTMICOS
AMIODARONA
DISOPIRAMIDA
FLECAINIDA
LIDOCAÍNA
GLUCÓSIDOS CARDÍACOS
DIGOXINA
FÁR
MA
CO
S C
AR
DÍA
CO
SV
OLV
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L ÍN
DIC
E
116115
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
5 horas (oral)
Vía de eliminación Metabolismo hepático
Semivida de eliminación 50 días
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
Meses
Unión a proteína >98 %
Intervalo objetivo 0,5-2,5 mg/l (0,7-3,7 μmol/l)
AMIODARONA
USO CLÍNICO• Tratamiento de arritmias cardíacas cuando otros fármacos son ineficaces o están
contraindicados • Puede utilizarse para todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística incluidas las
taquicardias supraventriculares, nodales y ventriculares y la fibrilación ventricular, el aleteo auricular y la fibrilación y taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White
• El tratamiento debe iniciarse y estar bajo supervisión hospitalaria o de un especialista
MODO DE ACCIÓN• Fármaco antiarrítmico de clase 3: prolonga la fase 3 del potencial de acción cardíaco, ralentiza
la velocidad de conducción (también tiene actividad betabloqueadora)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: 200 mg tres veces al día durante una semana, reduciendo a 200 mg dos veces al día
durante una semana más; mantenimiento: 200 mg una vez al día o el mínimo necesario para el control de las arritmias
• i.v. a través de catéter venoso central: 5 mg/kg durante 20-120 minutos con supervisión mediante ECG, a continuación, en función de la respuesta (máximo 1,2 g en 24 horas)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Volumen de distribución muy grande: cuando se administra por vía oral, tarda días en
suprimir las taquicardias ventriculares; se requiere dosis de carga• Semivida de eliminación muy larga• Ampliamente metabolizado en el primer paso hepático a mono-N-desetilamiodarona (activa,
e incluso más liposoluble)• Inhibe el metabolismo de la warfarina, la digoxina y la simvastatina mediante la inhibición de
las isoenzimas del CYP: una amplia variedad de fármacos se ven afectados• El metabolismo de la amiodarona se ve afectado por los inhibidores del metabolismo como la
cimetidina y el zumo de pomelo (entre muchos otros, consultar la literatura)
EFECTOS TÓXICOS• Toxicidad relacionada con la posología y la duración del tratamiento• La toxicidad pulmonar es el efecto adverso más grave (tos, disnea, dificultad respiratoria)• Alteraciones tiroideas en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados a largo plazo
(hipotiroidismo 2-4 veces más frecuente que hipertiroidismo); comprobar la función tiroidea antes del tratamiento y cada 6 meses
• Fotosensibilidad y depósitos corneales frecuentes• La toxicidad cardíaca y la hepatotoxicidad son raras: comprobar la función hepática antes del
tratamiento
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La mayoría de los pacientes no necesita supervisión; si se lleva a cabo, la medición del
metabolito desetilo no reporta ningún beneficio adicional.• La supervisión en algunos pacientes puede ayudar a diferenciar el fracaso del tratamiento de
la escasa adherencia o la dosificación subóptima.
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
600
200
1000
800
600
400
200
0
(mg/l) (µmol/l)
2,5
00,5
3,7
00,7
FÁR
MA
CO
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DÍA
CO
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OLV
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L ÍN
DIC
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118117
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-3 horas
Vía de eliminación 35-60 % excretado por vía renal Metabolismo hepático al metabolito activo
Semivida de eliminación 4,5-9,0 horas con función renal normal
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
1-2 días con función renal normal
Unión a proteína 50-65 % (dependiendo de la concentración)
Intervalo objetivo 2-5 mg/l (6-15 μmol/l)
DISOPIRAMIDA
USO CLÍNICO• Para controlar las arritmias supraventriculares y ventriculares después
del infarto de miocardio (mediante inyección intravenosa): pero altera la contractilidad cardíaca
• Administración oral limitada por el efecto antimuscarínico: precaución en la hiperplasia prostática y susceptibilidad al glaucoma de ángulo abierto
MODO DE ACCIÓN• Fármaco antiarrítmico de clase 1.a: inhibe la conducción bloqueando los canales
de sodio
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: 300-800 mg al día en dosis divididas
• Mediante inyección i.v. lenta con supervisión de ECG: 2 mg/kg durante al menos 5 minutos hasta un máximo de 150 mg, seguido inmediatamente de 200 mg por vía oral y, a continuación, 200 mg cada 8 horas durante 24 horas o infusión i.v. de 400 μg/kg por hora, máximo 300 mg en la primera hora y 800 mg diarios
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Excreción predominantemente renal
• Algo de metabolismo hepático (CYP3A4) al metabolito activo, que tiene aproximadamente el 25 % de la actividad del compuesto original
• La fenitoína y otros agentes inductores hepáticos aumentan la depuración de la disopiramida
• La disopiramida disponible en el mercado es una mezcla racémica; el isómero S(+) tiene aproximadamente el doble de efecto farmacológico que el isómero R(-) y está más fuertemente unido a proteína
EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea)
• Cardiovasculares (disminución del gasto cardíaco, alteraciones de la conducción)
• Anticolinérgicos (xerostomía, visión borrosa, retención urinaria)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisión complicada por la unión variable a proteína: se recomiendan
concentraciones libres de disopiramida (intervalo de concentración de 0,5-2,0 mg/l)
• La supervisión es útil para garantizar la eficacia y evitar la toxicidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
1000
800
600
400
200
0
5
2
0Adultos
800
300
(mg/l) (µmol/l)
15
6
0
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CO
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120119
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-3 horas
Vía de eliminación 40-45 % excretado por vía renal Metabolismo hepático (CYP2D6)
Semivida de eliminación 8-14 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
4-5 días
Unión a proteína 40 %
Intervalo objetivo 0,2-1,0 mg/l (0,5-2,4 μmol/l)
FLECAINIDA
USO CLÍNICO• Para controlar arritmias ventriculares sintomáticas graves, taquicardia por
reentrada nodal y fibrilación auricular paroxística
MODO DE ACCIÓN• Antiarrítmico de clase 1c: reduce la tasa máxima de despolarización en el
músculo cardíaco y ralentiza la conducción
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: (bajo supervisión hospitalaria) arritmias ventriculares, inicialmente
100 mg dos veces al día (máximo 400 mg al día), reduciendo después de 3-5 días si es posible; arritmias supraventriculares, 50 mg dos veces al día, aumentando si es necesario hasta un máximo de 300 mg diarios
• Mediante inyección i.v. lenta: (en hospital con supervisión mediante ECG) 2 mg/kg durante 30 minutos, máximo 150 mg, seguido de infusión si es necesario a 1,5 mg/kg por hora durante la primera hora, reduciendo a 100-250 μg/kg por hora hasta un máximo de 24 horas, máximo 600 mg en las primeras 24 horas y después cambiar a administración oral como se describió anteriormente
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Sustrato del CYP2D6: semivida acortada en metabolizadores extensivos
• Disminución de la depuración en insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca
EFECTOS TÓXICOS• Mareo, trastornos visuales, náuseas, cefalea
• Cardiovasculares: proarritmia, insuficiencia cardíaca
• En tratamiento crónico: hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico, agranulocitosis
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Gran variabilidad entre la dosis y la concentración plasmática
• La mayoría de los pacientes responden a concentraciones plasmática de 0,2-0,6 mg/l
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
500
400
300
200
100
0
1,0
0,2
0Adultos
400
200
(mg/l) (µmol/l)
2,4
0,5
0
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122121
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
2 horas tras el inicio del tratamiento con la dosis de carga
Tiempo hasta la concentración máxima
N/D
Vía de eliminación Metabolismo hepático al metabolito activo (<10 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 1-2 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
8-10 horas (menos con dosis de carga)
Unión a proteína 60-80 % (alfa-1-glucoproteína ácida)
Intervalo objetivo 1,5-5,0 mg/l (6-21 μmol/l)
LIDOCAÍNA
USO CLÍNICO• Para controlar las arritmias ventriculares después del infarto de miocardio (IM)
• Efectiva para suprimir la taquicardia ventricular y reducir el riesgo de fibrilación ventricular tras un IM
• También se utiliza como anestésico local
MODO DE ACCIÓN• Antiarrítmico de clase 1b: bloquea los canales de sodio en el sistema de conducción
cardíaco, elevando el umbral de despolarización y reduciendo la arritmia
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.v.: bolo de 100 mg durante unos minutos (50 mg en los
pacientes más livianos o aquellos con circulación gravemente afectada), seguida de la infusión de 4 mg/min durante 30 minutos, 2 mg/min durante 2 horas y, a continuación, 1 mg/min durante un máximo de 24 horas; requiere la supervisión mediante ECG
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolismo predominantemente hepático (CYP3A4) a metabolitos activos
(xiliduro de monoetilglicina y xiliduro de glicina)
• Disminución del volumen de distribución en caso de insuficiencia cardíaca y los requisitos de dosis son inferiores
EFECTOS TÓXICOS• SNC (somnolencia, mareos, lenguaje titubeante, parestesia, agitación), alteraciones
de la audición, desorientación, fasciculaciones musculares, convulsiones y parada respiratoria a dosis más altas
• Cardiovasculares: puede deprimir la contractilidad miocárdica a dosis altas o causar hipotensión, bradicardia y paro cardíaco
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión puede ser útil para asegurar la eficacia y evitar la toxicidad,
especialmente en pacientes con disfunción circulatoria o enfermedad hepática
INTERVALO OBJETIVO
5,0
1,5
0
(mg/l) (µmol/l)
21
6
0
FÁR
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CO
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124123
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima) o >6 horas después de la dosis
Tiempo hasta la concentración máxima
1 hora (oral, plasma)
Vía de eliminación 60% excretado por vía renal
Semivida de eliminación 36 horas con función renal normal
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
7-10 días
Unión a proteína 25 %
Intervalo objetivo 0,8-2,0 μg/l (1,0-2,6 nmol/l) En insuficiencia cardíaca: 0,5-1,0 μg/l (0,6-1,3 nmol)
DIGOXINA
USO CLÍNICO• Tratamiento de determinadas arritmias supraventriculares, especialmente el aleteo
auricular y la fibrilación auricular crónica• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica cuando el problema dominante es la
disfunción sistólica y los pacientes se mantienen asintomáticos a pesar del tratamiento con el inhibidor de la ECA y con betabloqueadores
MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la ATPasa sodio-potasio en el miocardio, mediante el aumento del sodio
intracelular; aumento de la fuerza de la contracción cardíaca y aumento del gasto cardíaco
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Fibrilación auricular y aleteo: digitalización rápida, 0,75-1,5 mg por vía oral durante
24 horas en dosis divididas; mantenimiento, según la función renal y la dosis de carga, 125-250 μg diariamente
• Insuficiencia cardíaca, para los pacientes con ritmo sinusal, 62,5-125 μg una vez al día
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Eliminación renal, por lo que es necesario un cuidado extra en pacientes con disfunción
renal y en ancianos• Los antiácidos, la colestiramina y la fibra en la dieta disminuyen la absorción• Los inductores de enzimas (p. ej., fenitoína y rifampicina) aumentan la depuración no renal• Los pequeños cambios en la dosis pueden provocar la pérdida de eficacia o efectos adversos
graves; la biodisponibilidad puede variar considerablemente entre preparaciones, por lo que es necesario tener cuidado si se cambia de preparación
EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal)• Neurológicos (cefalea, fatiga, insomnio, confusión, vértigo)• Alteraciones visuales (visión borrosa, alteración de la visión del color y halos coloreados son
los signos clásicos de toxicidad por digoxina)• Cardíacos (bradicardia, bloqueo auriculoventricular, taquicardias ventriculares y otras
arritmias)• La toxicidad está relacionada con la concentración de fármaco, pero se intensifica por
hipopotasemia (debe tenerse cuidado cuando se administra conjuntamente con diuréticos)• La edad y la gravedad de las enfermedades cardíacas son también factores de riesgo
independientes del desarrollo de la toxicidad• La toxicidad grave puede tratarse con anticuerpos anti-digoxina (DigiBind®, su uso puede
invalidar los inmunoensayos)
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Debe tomarse una muestra de sangre al menos 6 horas después de la dosis para permitir
la distribución y garantizar que las concentraciones plasmáticas reflejan la concentración tisular
• Deben medirse las concentraciones plasmáticas de digoxina y de potasio• Se recomienda la reducción de las concentraciones de digoxina en caso de insuficiencia
cardíaca• Las sustancias endógenas pueden causar reacciones cruzadas en los inmunoensayos de
digoxina (sustancias inmunorreactivas similares a la digoxina, DLIS) y generar resultados falsamente altos; más prevalencia en pacientes muy jóvenes (particularmente en neonatos) y ancianos
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (µg/d) INTERVALO OBJETIVO
2,0
0,8
0
(µg/l)
2,6
1,0
0
(nmol/l)312
250
187
125
62,5
0
250
62,5
Adulto con función renal
normal
FÁR
MA
CO
S C
AR
DÍA
CO
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OLV
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DIC
E
126125
FÁRMACOS INMUNODEPRESORES
CICLOSPORINA
MICOFENOLATO
SIROLIMÚS
TACROLIMÚS
FÁR
MA
CO
S IN
MU
NO
DEP
RE
SOR
ES
VO
LVER
AL
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ICE
128127
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Muestra de sangre completa en concentración mínima (C0) o 2 horas después de la dosis (C2)
Tiempo hasta la concentración máxima
1-6 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático <1 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 18-25 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
2-6 días
Unión a proteína >90 %
Intervalo objetivo Varía ampliamente con el momento de muestreo, el tipo de trasplante y el tiempo después del trasplante
CICLOSPORINA
USO CLÍNICO• Trasplante: prevención del rechazo del injerto después de trasplantes de riñón, hígado,
corazón, pulmón, corazón-pulmón, médula ósea o páncreas• Tratamiento del rechazo del trasplante en pacientes que previamente recibieron otros
fármacos inmunodepresores• Profilaxis y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped• No trasplante: tratamiento de la psoriasis severa, dermatitis atópica, colitis ulcerosa y artritis
reumatoide cuando el tratamiento convencional es ineficaz o inapropiado• Tratamiento del síndrome nefrótico
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la fosfatasa calcineurina y limita la activación de células T
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Después del trasplante (oral): 10-15 mg/kg diarios durante 1 o 2 semanas después
de la intervención, a continuación, reducir gradualmente a 2-6 mg/kg diarios como mantenimiento divididos en dos dosis
• Dosis guiada por la concentración sanguínea de ciclosporina y la función renal• En dermatología: 2,5 mg/kg diarios divididos en dos dosis, aumentando a 5 mg/kg al día si no
se logra una respuesta, guiado por la función renal (medir la creatinina sérica)• Para el síndrome nefrótico: inicialmente, 5 mg/kg diarios divididos en dos dosis; disminuir
en función de la eficacia al nivel efectivo más bajo según la proteinuria y la creatinina sérica
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizada por CYP3A4• Varios metabolitos, pero no hay indicios de que los metabolitos contribuyan
significativamente al efecto farmacológico• Ajuste necesario de la dosis en caso de enfermedad hepática• Farmacocinética muy variable entre pacientes• Altamente lipófilo: se acumula en los glóbulos rojos• La formulación en microemulsión (Neoral®) tiene características de absorción más
reproducibles; Sandimmun® se administra por vía intravenosa o como preparación oral• La biodisponibilidad varía entre formulaciones orales: es necesario tener cuidado al cambiar
la formulación
EFECTOS TÓXICOS• La disfunción renal es un efecto adverso grave• Aumento de la presión arterial e hiperlipidemia• Efectos estéticos adversos (hiperplasia gingival e hipertricosis)• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Índice terapéutico estrecho y farmacocinética variable que implican que la supervisión es
esencial para el uso seguro del fármaco• Se utilizan muestras de sangre completa, ya que el fármaco se concentra en los glóbulos rojos
(con EDTA como anticoagulante)• Los momentos de muestreo recomendados son en la concentración mínima o 2 horas después
de la dosis• Las concentraciones objetivo varían con el tiempo tras el trasplante, el tipo de trasplante,
otros inmunodepresores, el momento de muestreo y el método analítico
EJEMPLO DE INTERVALOS OBJETIVO (μg/l) PARA CONCENTRACIONES MÍNIMAS EN EL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA
Riñón
250200150100
0
250200150100
0Hígado Corazón
350
250
150
0
600
350300
200
0Corazón-pulmón
350
100
0
1 = Terapia de inducción (aprox. ≤3 meses después del trasplante); 2 = Terapia de mantenimiento
Bone Marrow
1 2 1 2 1 2 1 2
FÁR
MA
CO
S IN
MU
NO
DEP
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ES
VO
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ICE
130129
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima) o cuando sea necesario para determinar el AUC mediante el algoritmo
Tiempo hasta la concentración máxima
1-2 horas
Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal como glucurónido
Semivida de eliminación 17 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
N/D
Unión a proteína 98 %
Intervalo objetivo Varía con el tipo de trasplante, el momento de muestreo, el método utilizado y otros medicamentos (consultar Supervisión del tratamiento)
MICOFENOLATO
USO CLÍNICO• Prevención del rechazo del injerto tras el trasplante de riñón, hígado o corazón en
combinación con ciclosporina y corticoesteroides• Ampliamente utilizado también en combinación con tacrolimús, sirolimús y everolimús
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa y por lo tanto la síntesis de purinas;
bloquea la proliferación de linfocitos
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Micofenolato de mofetilo, MMF, profármaco del ácido micofenólico (MPA): después
de un trasplante de riñón, dosis inicial (oral) de 1 g dos veces al día; después de un trasplante de corazón, dosis inicial (oral) de 1,5 g dos veces al día; después de un trasplante de hígado, dosis inicial (i.v.) de 1 g dos veces al día durante 4 días, a continuación, 1,5 g dos veces al día por vía oral
• Myfortic (micofenolato de sodio, MPS): después de un trasplante de riñón, dosis inicial de 720 mg dos veces al día; 1 g de micofenolato de mofetilo es equivalente aproximadamente a 720 mg micofenolato de sodio
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Absorbido rápidamente a partir de la formulación MMF, absorción prolongada a partir
de MPS• Hidrolizado a MPA, excretado por vía renal como glucurónido (90 %)• La depuración disminuye en las semanas siguientes al trasplante y, en consecuencia,
la exposición al MPA por unidad de dosis aumenta• Interacción importante con la ciclosporina: reducción de la exposición a MPA cuando
se administra con ciclosporina
EFECTOS TÓXICOS• Son frecuentes los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y
dolor abdominal) (menos con MPS con revestimiento entérico)• Aumento de la incidencia de la leucopenia, anemia y trombocitopenia• Sobreinmunodepresión
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La variabilidad intrapaciente en las concentraciones antes de la dosis es alta, por lo que
las mediciones previas a dosis aisladas deben ser interpretadas con precaución• La mayoría de la experiencia en la supervisión se adquirió con la formulación MMF• Se utilizaron muestras de plasma (con EDTA como anticoagulante) o de suero• Las concentraciones mínimas muestran una correlación relativamente mala con el
área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC) del fármaco; se dispone de algoritmos de muestreo para calcular la exposición total
• Se recomiendan concentraciones objetivo (antes de la dosis, formulación MMF) de aproximadamente 2-4 mg/l después del trasplante de riñón, y 1-3 mg/l después del trasplante de corazón
• Se recomienda un AUC (de 0 a 12 horas) en el intervalo de 30-60 mg·h/l
FÁR
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VO
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ICE
132131
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima); muestra de sangre completa
Tiempo hasta la concentración máxima
1-2 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático 1-2 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 57-63 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-7 días
Unión a proteína 92 %
Intervalo objetivo Con ciclosporina: 4-12 μg/l (4,4-13,1 nmol/l) Sin ciclosporina: 12-20 μg/l (13,1-21,9 nmol/l) (ensayo cromatográfico; los resultados del inmunoensayo son más altos)
SIROLIMÚS
USO CLÍNICO• Prevención del rechazo de injerto en pacientes trasplantados de riñón,
inicialmente en combinación con ciclosporina y corticoesteroides, y luego solo con corticoesteroides
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la proliferación de células T mediante la unión a la proteína quinasa
(mTOR) y el bloqueo de la transducción de señales
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dosis de carga de 6 mg, luego la dosis inicial habitual es de 2 mg una vez al
día en combinación con ciclosporina y corticoesteroides durante 2-3 meses; la ciclosporina debe retirarse durante 4-6 semanas, o interrumpirse el sirolimús
• Ajustar la dosis según la concentración de sirolimús
• Administrar sirolimús 4 horas después de la ciclosporina
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por el CYP3A en el hígado y el intestino a los metabolitos hidroxi
y desmetilo: no hay indicios de que los metabolitos sean activos
• Sustrato de la P-glicoproteína
• Cuando se administra conjuntamente con la formulación en microemulsión de ciclosporina, se aumenta la absorción del sirolimús, casi duplicando la dosis efectiva (por lo tanto se recomienda administrar sirolimús 4 horas después de la ciclosporina)
• Se concentra en glóbulos rojos; se utilizan muestras de sangre completa
EFECTOS TÓXICOS• Hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
• Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
•Formación de linfocele y alteración de la curación de heridas
• No es intrínsecamente nefrotóxico, pero su uso prolongado con ciclosporina o tacrolimús tiene un efecto sinérgico sobre la nefrotoxicidad
• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La dosis es un mal indicador de la exposición al fármaco
• Particularmente necesaria en caso de insuficiencia hepática, durante el tratamiento con inductores o inhibidores del metabolismo y tras la interrupción del tratamiento
• Se utilizan de muestras de sangre completa (con EDTA como anticoagulante)
INTERVALO OBJETIVO
20
12
0Ciclosporina
(μg/l) (μg/l)
20
12
4
0Sin ciclosporina
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ICE
134133
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima); muestra de sangre completa
Tiempo hasta la concentración máxima
1-3 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático <1 % excretado por vía renal
Semivida de eliminación 10-20 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
2-5 días
Unión a proteína >98 %
Intervalo objetivo Varía con el momento de muestreo, tipo de trasplante, medicación concomitante y el tiempo después del trasplante normalmente 8-12 μg/l (10,4-15,6 nmol/l) tras el trasplante de riñón, reduciendo a 5-10 μg/l (6,5-13,0 nmol/l)
TACROLIMÚS
USO CLÍNICO• Prevención del rechazo de injerto en pacientes con trasplante de riñón, hígado
y corazón
• Tratamiento del rechazo de injerto en pacientes resistentes al tratamiento con otros inmunodepresores
• También se utiliza en dermatitis atópica de moderada a grave (en la formulación en pomada, Protopic®)
MODO DE ACCIÓN• Inhibe la fosfatasa calcineurina y limita la activación de células T
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Varía con el tipo de trasplante y el tiempo después del trasplante; las dosis orales
después del trasplante renal son del orden de 100-200 μg/kg diarios divididos en dos dosis (una vez al día con una formulación de liberación modificada, Advagraf®)
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por el CYP3A en el hígado y el intestino; más de 15 metabolitos
diferentes identificados; el M2 (31-desmetiltacrolimús) es activo, otros muestran poca o ninguna bioactividad
• Metabolismo significativamente afectado por el polimorfismo genético de CYP3A4/CYP3A5
• Sustrato de la P-glicoproteína
• Rango de interacciones farmacológicas significativas que implican la inducción y la inhibición del CYP3A o la P-glicoproteína
• Se concentra en glóbulos rojos; se utilizan muestras de sangre completa
EFECTOS TÓXICOS• La disfunción renal es un efecto adverso grave
• Hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
• Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
• Formación de linfocele y alteración de la curación de heridas
• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La dosis es un mal indicador de la exposición al fármaco
• Particularmente necesaria en caso de insuficiencia hepática, durante el tratamiento con inductores o inhibidores del metabolismo y tras la interrupción del tratamiento
• Se utilizan de muestras de sangre completa (con EDTA como anticoagulante)
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136135
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E
FÁRMACOS PSICOACTIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
AMITRIPTILINA
OTROS
CLOZAPINA/OLANZAPINA
FLUOXETINA
HALOPERIDOL
LITIO
138137
AMITRIPTILINA
USO CLÍNICO• Antidepresivo de segunda línea (particularmente peligroso en caso de sobredosis,
no recomendado)• Enuresis nocturna en niños (tercera línea, después de las alarmas de enuresis y
desmopresina, se prefiere la imipramina)• Puede usarse también para dolor neuropático• Se puede utilizar como profilaxis para las migrañas
MODO DE ACCIÓN• Bloquea la captación de serotonina y noradrenalina por el cerebro
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Depresión: inicialmente 75 mg diarios (menos en ancianos) en dosis divididas o como
una dosis única por la noche, aumentando lentamente cuando sea necesario hasta 150-200 mg al día
• Dolor neuropático: 10 mg por la noche de forma gradual hasta 75 mg si es necesario• Profilaxis para las migrañas: 10 mg por la noche hasta 50-75 mg si es necesario; máximo
150 mg
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolismo principalmente por CYP2D6 y CYP2C19• Variación farmacogenética en la capacidad de metabolización (fenotipos de
metabolizadores lentos/intermedios/extensivos y ultrarrápidos)• La nortriptilina es un metabolito activo y un inhibidor más potente de la captación de
noradrenalina• Autoinducción del metabolismo• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración
EFECTOS TÓXICOS• Su significativa toxicidad limita el uso• Sedante• Peligroso en sobredosis, por lo tanto, no se recomienda su uso para la depresión• Taquicardia, bloqueo cardíaco y arritmias• Hipomanía• Discinesia• Efectos antimuscarínicos: xerostomía, estreñimiento, retención de orina, aumento de la
presión intraocular
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Buena correlación entre la respuesta terapéutica y la concentración sérica• Depresión: 50-150 μg/l (180-540 nmol/l) (amitriptilina); mejor supervisar la suma de
amitriptilina y nortriptilina: 80-250 μg/l (290-900 nmol)• No se requiere supervisión en otras afecciones
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
2-4 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático extensivo (<1 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 17-40 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
3-8 días de administración crónica
Unión a proteína ~95%
Intervalo objetivo Depresión: 80-250 μg/l (290-900 nmol/l); suma de amitriptilina y nortriptilina
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
400
300
200
100
0
250
80
0
200
75
(amitriptilina más nortriptilina)
900
290
0
(μg/l) (nmol/l)
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140139
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~2 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático (<10% excretado por vía renal)
Semivida de eliminación 9-17 horas (clozapina); 21-54 horas (olanzapina)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-10 días de administración crónica
Unión a proteína 90-95 %
Intervalo objetivo Clozapina: 350-600 μg/l (1100-1840 nmol/l) Olanzapina: 20-80 μg/l (65-255 nmol)
CLOZAPINA/OLANZAPINA
USO CLÍNICO• Clozapina: la esquizofrenia demostró ser resistente a los antipsicóticos convencionales
y al menos otro antipsicótico atípico; psicosis en la enfermedad de Parkinson
• Olanzapina: esquizofrenia, manía
MODO DE ACCIÓN• No se conoce, se propuso el antagonismo de receptores de dopamina y serotonina
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Clozapina: 12,5 mg una o dos veces el día 1, luego 25-50 mg el día 2, aumentando en
incrementos de 25-50 mg si se tolera bien durante 2-3 semanas hasta 300 mg en dosis divididas; la dosificación debe incrementarse; la administración de una dosis estándar a un individuo no tratado previamente podría ser mortal
• Olanzapina: inicialmente 10 mg ajustados al intervalo habitual de 5-20 mg diarios
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizada por CYP1A2 (menor: CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C19 [clozapina])
• La norclozapina es farmacológicamente activa
• El tabaquismo aumenta la depuración
• La fluvoxamina (inhibidor del CYP1A2) inhibe el metabolismo
EFECTOS TÓXICOS• Clozapina: se produce neutropenia y agranulocitosis potencialmente mortal en
aproximadamente el 3 % de los pacientes
• Clozapina: miocarditis y miocardiopatía potencialmente mortales
• Clozapina: se notificó una reacción similar a la obstrucción gastrointestinal
• Aumento de peso
• Diabetes: medir la glucosa en ayunas al inicio y cada 4-6 meses
• Clozapina: hipertrofia prostática, hipotensión ortostática
• Síndrome neuroléptico maligno
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• El efecto terapéutico puede tardar semanas o meses en producirse
• Clozapina: se DEBE supervisar el hemograma con diferencial debido al riesgo de neutropenia y agranulocitosis
• Es necesaria la optimización de la dosis a través de la supervisión de la concentración sérica, ya que el efecto terapéutico completo requiere tiempo para desarrollarse
• Concentraciones séricas relacionadas con los efectos terapéuticos y los efectos adversos
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DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)
300
12,5
INTERVALO OBJETIVO
600
(µg/l) (nmol/l)
65
350
0
255
0Clozapina Olanzapina
(µg/l)(nmol/l)
1840
1100
0
80
20
0Clozapina Olanzapina
20
5
400
300
200
100
0
142141
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
6-8 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático (<5% excretado por vía renal)
Semivida de eliminación Fluoxetina: 24-144 horas Norfluoxetina: 170-360 horas
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
3-4 semanas de administración crónica
Unión a proteína ~95%
Intervalo objetivo Provisionalmente 120-500 mg/l (0,39-1,62 mmol/l) (combinación de fluoxetina y norfluoxetina)
FLUOXETINA
USO CLÍNICO• Antidepresivos de primera línea (depresión mayor)
• Trastorno obsesivo-compulsivo
• Bulimia nerviosa
MODO DE ACCIÓN• Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Depresión: 20 mg al día, aumentando después de 3-4 semanas, según sea necesario,
hasta un máximo de 60 mg diarios
• Trastorno obsesivo-compulsivo: 20 mg al día hasta un máximo de 60 mg diarios, si es necesario; si no hay respuesta después de 10 semanas, se debe reconsiderar el tratamiento
• Bulimia: 60 mg diarios como dosis única o dividida
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Prescrito como racemato
• Metabolito desmetilo, norfluoxetina, farmacológicamente activo con una semivida cuatro veces mayor que la de la fluoxetina
• La fluoxetina inhibe el CYP2C9, la norfluoxetina inhibe el CYP3A4 (inhibiendo, por ejemplo, la depuración de carbamazepina y fenitoína, respectivamente)
• CYP2D6 y CYP2C19
EFECTOS TÓXICOS• No utilizar con inhibidores de la monoaminooxidasa (interacción potencialmente
mortal)
• Tenga cuidado con los antidepresivos tricíclicos
• Hiponatremia
• Los trastornos gastrointestinales son frecuentes (náuseas, dispepsia, diarrea)
• Anorexia
• Discinesia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Hay indicios de que la supervisión es necesaria, pero cualquier investigación de la
relación concentración-efecto debe combinar las concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO
60
40
20
0Depresión
60
20
(µg/l) (µmol/l)
500
0
120
1,62
0
0,39
(�uoxetina más nor�uoxetina)
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144143
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)
Tiempo hasta la concentración máxima
~2 horas
Vía de eliminación Metabolismo hepático (<1 % excretado por vía renal)
Semivida de eliminación ~20 horas (la reducción del metabolito se acumula en los metabolizadores lentos de CYP2D6)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
5-7 días de administración crónica
Unión a proteína ~90%
Intervalo objetivo Haloperidol: 5-16 mg/l (13-42 nmol/l) Haloperidol reducido 10-80 mg/l (26-210 nmol/l) Las concentraciones tóxicas varían entre pacientes
HALOPERIDOL
USO CLÍNICO• Antipsicótico: esquizofrenia y otras psicosis• Manía• Comportamiento impulsivo peligroso o violento• Agitación e inquietud en ancianos• Ansiedad (tratamiento complementario breve)• Hipo resistente al tratamiento• Paliativo para náuseas y vómitos
MODO DE ACCIÓN• Bloquea el efecto de la dopamina y aumenta la tasa de renovación
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Psicosis: por vía oral, inicialmente 2-20 mg en una sola dosis o en dosis divididas,
luego 1-3 mg tres veces al día, ajustado según la respuesta (máximo 20 mg diarios en dosis divididas) Ancianos o personas debilitadas: inicialmente la mitad de la dosis
• Agitación e inquietud: 0,5-1,0 mg una vez o dos veces al día• Ansiedad: 0,5 mg dos veces al día• Hipo resistente al tratamiento: 1,5 mg tres veces al día, ajustado según la respuesta• Paliativo para náuseas y vómitos: 1,5 mg una vez o dos veces al día, hasta 5-10 mg
al día en dosis divididas, si es necesario
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado mediante la reducción del grupo cetona a un alcohol, este se
convierte de nuevo a haloperidol por el CYP2D6; el genotipo es importante, pues los metabolizadores lentos acumularán el metabolito reducido
• La reducción del metabolito tiene un 20 % de la actividad del fármaco original, pero tiene una semivida más larga (~70 horas)
EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios extrapiramidales• Discinesia tardía irreversible• La distonía y la acatisia son un riesgo particular en caso de tirotoxicosis• Hiponatremia
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión es apropiada para el tratamiento de la psicosis; se debe supervisar
el metabolito reducido para evitar la acumulación del metabolito reducido si no se realizó la determinación del genotipo de CYP2D6
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO(HALOPERIDOL)
10
5
0
10
3
(µg/l) (nmol/l)
16
0
5
42
0
13
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146145
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE
Momento óptimo de muestreo
12 horas después de la dosis
Tiempo hasta la concentración máxima
2-4 horas (más tiempo con formas de liberación prolongada)
Vía de eliminación Excreción renal solamente
Semivida de eliminación 10-35 horas (los ancianos tienen una función renal disminuida y por lo general una semivida más larga)
Tiempo hasta el equilibrio dinámico
3-7 días de administración crónica
Unión a proteína 0 %
Intervalo objetivo Habitualmente: 0,4-1,0 mmol/l Ancianos: 0,4-0,8 mmol/l Trastorno bipolar agudo: hasta 1,2 mmol/l (La concentración de litio siempre se expresa como mmol/l [equivalente a mEq/l])
LITIO
USO CLÍNICO• Tratamiento y profilaxis de la manía, el trastorno bipolar y la depresión recurrente• Comportamiento agresivo o automutilante
MODO DE ACCIÓN• El modo específico de acción no se conoce; puede aumentar la captación de triptófano
y la síntesis de serotonina
INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• El carbonato de litio es la sal típica utilizada: inicialmente 400-1200 mg al día con
supervisión de la concentración sérica 12 horas después de la dosis para que caiga dentro del intervalo objetivo; ajustar cuando sea necesario
• Los ancianos normalmente necesitan dosis más bajas• Una vez estabilizada la dosis, se debe cambiar de dosis divididas a dosis únicas• 200 mg de carbonato de litio = 509 mg de citrato de litio
FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Amplia variación de la biodisponibilidad entre preparaciones; el cambio de terapia
debe supervisarse igual que el inicio del tratamiento• El litio compite con el sodio en la reabsorción en los túbulos renales: el equilibrio de
sodio alterado o la ingesta de líquidos pueden precipitar la toxicidad• Interacción con diuréticos: las tiazidas disminuyen la excreción• La insuficiencia renal reduce la excreción
EFECTOS TÓXICOS• Insuficiencia renal (riesgo de círculo vicioso a medida que se excreta el fármaco por
vía renal)• Hipotiroidismo• Diabetes insípida nefrogénica• La hiponatremia potencia la toxicidad (evitar los diuréticos tiazídicos)• Hiperparatiroidismo en raras ocasiones• Los trastornos del SNC (ataxia, temblores, letargo, sedación, disartria, confusión,
convulsiones) son una indicación de toxicidad• Administración crónica:
- Toxicidad >1,5 mmol/l requiere intervención - Con concentraciones de litio >2,0 mmol/l se debe considerar la hemodiálisis
• Los sujetos no tratados previamente que alcanzan las mismas concentraciones son menos propensos a sufrir toxicidad significativa
SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión es vital: la toxicidad está relacionada con la concentración sérica• Compruebe la función tiroidea y la función renal antes de que comience el
tratamiento y cada 3-6 meses.• El momento habitual de muestreo es 12 horas después de la dosis.• El intervalo objetivo es de 0,4-1,0 mmol/l.• El trastorno bipolar agudo puede requerir concentraciones de hasta 1,2 mmol/l.• 0,8 mmol/l es el extremo superior preferido del intervalo objetivo.• Las recaídas son más probables por debajo de aproximadamente 0,5 mmol/l.
DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)(como carbonato de litio)
INTERVALO OBJETIVO (mmol/l)
2000
1600
1200
800
400
0
1,0
0,4
0
1200
400
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147 148
GLOSARIO
Adherencia: grado en que un paciente toma la medicación según lo prescrito.
Área bajo la curva (AUC): área por debajo del gráfico de concentración plasmática frente a tiempo. Es una medida de la exposición total al fármaco absorbido.
Biodisponibilidad: fracción de dosis administrada que llega a la circulación sistémica sin metabolizar después de la administración extravascular.
Concentración de fármaco libre: concentración de fármaco en un líquido biológico (p. ej., plasma o suero) que no está unido a proteína. Presumiblemente, el fármaco no unido es la fracción farmacológicamente activa.
Concentración máxima en suero: es la concentración sérica más alta obtenida tras la administración de una dosis del fármaco.
Concentración meseta: concentración estable de fármaco en plasma que se encuentra en equilibrio dinámico.
Concentración mínima: concentración sérica de fármaco inmediatamente antes de la siguiente dosis, lo que normalmente representa la concentración más baja que se puede alcanzar con esa pauta posológica.
Concordancia: véase Adherencia.
Constante de la tasa de eliminación: para fármacos que siguen procesos de eliminación lineales de primer orden, es la fracción de la cantidad total de fármaco en el organismo que se elimina por unidad de tiempo.
Cumplimiento: véase Adherencia.
Depuración: la capacidad de los órganos para eliminar un fármaco del organismo. Definido como el volumen teórico de sangre que puede estar completamente libre del fármaco en una unidad de tiempo.
Distribución: movimiento de un fármaco en el espacio intravascular y entre el espacio intravascular y los líquidos extravasculares y tejidos.
Dosis de carga: dosis inicial para lograr la concentración plasmática deseada rápidamente.
Dosis de mantenimiento: dosis administrada a intervalos para sustituir el fármaco eliminado del organismo y mantener una concentración plasmática constante.
Eliminación de primer orden: proceso de eliminación en el que la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración plasmática del fármaco.
Eliminación no lineal (de orden cero): proceso de eliminación en el que la excreción o el metabolismo tiene una capacidad limitada y puede saturarse. La eliminación continúa a una velocidad fija independiente de la concentración plasmática de fármaco. Este proceso se describe mediante la cinética de Michaelis-Menten.
Eliminación: pérdida irreversible del fármaco del organismo mediante el metabolismo o excreción.
Equilibrio dinámico: punto en el que la velocidad de administración del fármaco se equilibra con la velocidad de eliminación.
Farmacocinética: estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco y sus metabolitos en el organismo y de las relaciones matemáticas que se pueden utilizar para describir o predecir estos procesos.
Farmacodinámica: estudio de los efectos fisiológicos y bioquímicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. Describe la relación entre la concentración de fármaco en el lugar de acción y la respuesta farmacológica.
Índice terapéutico o intervalo terapéutico: margen entre la concentración a la que un fármaco ejerce un efecto terapéutico y la concentración a la que se observan efectos tóxicos.
Intervalo objetivo: intervalo de concentraciones plasmáticas dentro del cual un fármaco presenta beneficios terapéuticos con una toxicidad mínima en la mayoría de los pacientes.
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NOMBRES COMERCIALES COMUNES(no es una lista exhaustiva para todos los países)
NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADOIntervalo terapéutico: véase Intervalo objetivo.
Metabolismo de primer paso: retirada del fármaco del plasma tras la absorción y antes de llegar a la circulación sistémica, normalmente por el hígado.
Semivida de eliminación: véase Semivida.
Semivida: tiempo necesario para que la concentración plasmática descienda a la mitad de su valor original.
Volumen de distribución aparente: véase Volumen de distribución.
Volumen de distribución: volumen de un compartimiento necesario para tener en cuenta la cantidad total de fármaco en el organismo si estuviera presente en todo el compartimento a la misma concentración a la que se encuentra en el plasma.
Advagraf®............................................................................... Tacrolimús
Amikin® .................................................................................. Amikacina
Aptiom® .................................................................................. Eslicarbazepina
Banzel® ................................................................................... Rufinamida
Busilvex® ................................................................................ Busulfán
Busulfex® ............................................................................... Busulfán
Cafcit® ..................................................................................... Cafeína
Camcolit® ............................................................................... Litio
Carbagen® .............................................................................. Carbamazepina
CellCept® ............................................................................... Micofenolato
Cidomycin® ............................................................................ Gentamicina
Clozaril® ................................................................................. Clozapina
Cordarone® ............................................................................ Amiodarona
Depacon® ................................................................................ Valproato
Depakine® .............................................................................. Valproato
Depakote® .............................................................................. Valproato
Dilantin® ................................................................................ Fenitoína
Emeside® ................................................................................ Etosuximida
Epanutin®............................................................................... Fenitoína
Epilim®.................................................................................... Valproato
Eskalith® ................................................................................ Litio
Felbatol® ................................................................................. Felbamato
Gabitril®.................................................................................. Tiagabina
Garamycin® ........................................................................... Gentamicina
Gengraf®................................................................................. Ciclosporina
GLOSARIO, continuación
151 152
Prozac® ................................................................................... Fluoxetina
Rapamune® ............................................................................ Sirolimús
Rivotril® ................................................................................. Clonazepam
Rythmodan® ......................................................................... Disopiramida
Sabril® ..................................................................................... Vigabatrina
Sandimmun® ......................................................................... Ciclosporina
Serenace® ............................................................................... Haloperidol
Sevredol® ................................................................................ Morfina
Slo-Phyllin® ........................................................................... Teofilina
Subutex® ................................................................................. Buprenorfina
Taloxa® ................................................................................... Felbamato
Tambocor® ............................................................................ Flecainida
Targocid® ............................................................................... Teicoplanina
Tegretol® ................................................................................ Carbamazepina
Temgesic® .............................................................................. Buprenorfina
Theo-Dur® ............................................................................. Teofilina
Tobi® ........................................................................................ Tobramicina
Tobrex®................................................................................... Tobramicina
Topamax® .............................................................................. Topiramato
Trileptal® ............................................................................... Oxcarbazepina
Tylenol® .................................................................................. Paracetamol
Uniphyllin® ............................................................................ Teofilina
Vancocin®............................................................................... Vancomicina
Vfend® ..................................................................................... Voriconazol
Vimpat® .................................................................................. Lacosamida
Genticin® ................................................................................ Gentamicina
Haldol® ................................................................................... Haloperidol
Inovelon® ............................................................................... Rufinamida
Keppra® .................................................................................. Levetiracetam
Klonopin®............................................................................... Clonazepam
Lamictal® ............................................................................... Lamotrigina
Lanoxin® ................................................................................ Digoxina
Lithobid® ................................................................................ Litio
Lyphocin® .............................................................................. Vancomicina
Lyrica® .................................................................................... Pregabalina
MS Contin®/MST Continus® ........................................... Morfina
Myfortic® ............................................................................... Micofenolato
Myleran® ................................................................................ Busulfán
Mysoline® ............................................................................... Primidona
Neoral® ................................................................................... Ciclosporina
Neuronetin® .......................................................................... Gabapentina
Norpace® ................................................................................ Disopiramida
Noxafil® .................................................................................. Posaconazol
Nuelin® ................................................................................... Teofilina
Oramorph® ............................................................................ Morfina
Phenytek® .............................................................................. Fenitoína
Phyllocontin® ........................................................................ Teofilina
Priadel® ................................................................................... Litio
Pro-Epanutin® ...................................................................... Fosfenitoína
Prograf® .................................................................................. Tacrolimús
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NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADO
NOMBRES COMERCIALES COMUNES, continuación(no es una lista exhaustiva para todos los países)
NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADO
153 154
Xylocaine® ............................................................................. Lidocaína
Zarontin® ............................................................................... Etosuximida
Zebinix® ................................................................................. Eslicarbazepina
Zomorph® .............................................................................. Morfina
Zonegran® .............................................................................. Zonisamida
Zyprexa®................................................................................. Olanzapina
NOMBRES COMERCIALES COMUNES, continuación(no es una lista exhaustiva para todos los países)
NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADO
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