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ANOMALIES DES EXTREMITES:
Définitions
Jelena Martinovic-Bouriel
Unité du Développement Embryo-Foetal
Hôpital Antoine Béclère, GHU Paris Sud
CPDPN Pays de Loire, Le Mans Janvier 2013
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ANOMALIES DES MEMBRES : définitions
• Micromélie: membres courts • Proximales ou rhizomélique
• Mesomelique
• Acromélique ou acromésomélique
• Agénésie d’un segment
– Amputation= terminale
– Intercalaire = phocomélie
– Amélie = absence
– Hémimélie = absence de segment moyen
– Adactylie = absence d’un doigt
– Apodie absence d’un pied
– Achiérie =absence d’une main
– Achieropodie =absence pied main,
– Ectrodactylie= absence de doigt
• Préaxiale=rayon radial
• Médiane=rayon cubital
• Postaxiale=rayon median
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ANOMALIES DES MEMBRES : définitions
• Polydactylies
– Complètes =osseuses
– Bourgeon
– Duplication d’une phalange
– Préaxiale
– Mediane , duplication du metacarpien médian
- Post axiale
- Main en Miroir
- Duplication d’un os long
- Fémorale
- tibiale ou peronière s’accompagne d’une hypoplasie de l’os associé
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ANOMALIES DES MEMBRES
• Anomalies morphologiques fréquentes
• Diagnostic clinique:
atteinte bilatérale ou non
association avec d ’autres malformations
• Localisation génétique et identification
moléculaire
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Epidémiologie
Part des tératogènes ???
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• Fetal Valproate Syndrome (FVS)
• Thalidomide
• Autres
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Exposition au Valproate
• Mère 31a VPA depuis age 20a
(EE)
• Né 39SA, 2840,48.5cm
• Association – Craniosténose (TrigonoC)
– CIA
– Main botte radiale avec
Agénésie radiale pouce absent
• Diagnostic Différentiel
– Baller Gerold
M.LeMerrer
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Défauts transverses terminaux
• Isolés
– Maladies des brides amniotiques sp
– autre sp?
• Associés
– Malformations orofaciales :
Aglossie Adactylie et apparentés Sp
– Aplasie du scalp : Adams Oliver DA
– Hypoplasie du grand pectoral : Poland DA, sp
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Aglossie adactylie
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Syndrome d’Adams Oliver
-amputations
Aplasie cutanée du scalp
Cutis marmorata
DA
Vasculaire (thrombophilie)?
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Syndrome de Poland
Hypoplasie du pectoral
Anomalie reductionnelle avec ou sans
syndactylie de la main homolatérale
Sporadique, vasculaire
qq cas DA????
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Dr M.C. Aubry
BRIDES AMNIOTIQUES
23SA
26SA
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Brides amniotiques
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Anomalies longitudinales
• Hypoplasie d ’un ou de deux os longs
– hypoplasie de l ’humérus sp ?
– hypoplasie du radius ou du cubitus
– Hypoplasie femorales Diabete
– Avant bras + /- anomalies de la main
= anomalie du rayon très hétérogène
• Anomalie régression caudale Diabète
DA?
• Phocomélies ?
– syndrome de Roberts RA
• Bifurcation humérale Sp ?
– dysplasie humerospinale RA
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Hypoplasie fémorale et anomalie vertebrale –
Diabète maternel
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Hypoplasie tibiale
DA
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Anomalies longitudinales
sirène Crane en trêfle et
ankylose du coude
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Syndrome de Roberts
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Les Ectrodactylies
• Medianes: mains fendues
• Radiales : hypo (a)plasie du pouce ,
triphalangie du pouce, voire duplication
• Cubitales: hypoplasie ou aplasie du
cinquième doigt
DA
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Ectrodactylies médianes
• Isolées: affection dominante
expressivité variable
mosaïque germinale,
conseil génétique prudent
• Associées: Syndrome EEC
Ectrodactylie Ectodermal Dysplasia, Cleft palate
DA ,expressivité variable
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Fig. 2. Pedigree and haplotype analysis of the X-linked split-hand/split-foot malformation (SHFM2) family. Markers in the haplotypes are listed on the left. Filled symbols represent fully affected
subjects, half-filled circles denote females with mild expression of the trait, and circles with dots identify apparently unaffected carrier females. Thick line on the left of markers depicts the narrowed
down SHFM2 region. All marriages in this pedigree are consanguineous. Double horizontal lines are shown for individuals who have had two marriages, for the parents of homozygous females, and for
marriages where the unaffected spouse was
genotyped.
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Fig. 2. Pedigree and haplotype analysis of the X-linked split-hand/split-foot malformation (SHFM2) family. Markers in the haplotypes are listed on the left. Filled symbols represent fully affected
subjects, half-filled circles denote females with mild expression of the trait, and circles with dots identify apparently unaffected carrier females. Thick line on the left of markers depicts the narrowed
down SHFM2 region. All marriages in this pedigree are consanguineous. Double horizontal lines are shown for individuals who have had two marriages, for the parents of homozygous females, and for
marriages where the unaffected spouse was
genotyped.
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Etudes familiales : localisation du gène
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Table I. Chromosomal Position of the Five Mapped SHFM Loci
Type of SHFM Gene Reference
SHFM1 7q21.2-22.1 [Scherer et al., [1994]]
SHFM2 Xq26 [Ahmad et al., [1987]; Faiyaz ul Haque et al., [1993]]
SHFM3 10q24-25 Dactylin [Nunes et al., [1995]; Gurrieri et al., [1996]; Raas-Rothschild et al., [1996]]
SHFM4 3q27 p63 [Ianakiev et al., [2000]]
SHFM5 2q31 [Boles et al., [1995]]
SHFM6 12q13 WNT10B Ugur and Tolun 2008
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Ectrodactylies
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Ectrodactylie médianes
M.LeMerrer
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Syndrome EEC
Mains Pieds fendus
Dysplasie ectodermique
Fente
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Hypoplasie du rayon radial
et syndromes
• Malformations mandibulofaciales: – syndrome de Nager et apparentés DA
• Malformations cardiaques: – syndrome de Holt Oram DA
• Anomalies Hématologiques – Syndrome de Fanconi RA
– syndrome TAR RA
Thrombocytopénie Aplasie Radiale
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Syndrome de Nager
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Syndromes avec aplasie radiale
S de Fanconi
Hypoplasie du pouce
recherche de cassures
chromosomiques
AssociationVacterl
! Diag differentiel
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Hypoplasie du rayon radial
et syndromes
• Craniosténoses: – syndrome de Baller Gerold RA except
RECQL4
• Spectre VACTERL: Héterogène Malformation Vertebrale, Anorectale, Cardiaque,
TracheoEsophagienne, Rénal /Radiale, « Limb »
• Syndrome de Cornélia de Lange sp, DA
Mutation NIPBL et SMC1A
• Syndrome de RAPADILINO RA Radial Aplasia, Patella Aplasia, Dislocation, Limb, Nose
Mutation RECQL4
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Syndrome de Cornelia de Lange
RCUI
Hypoplasie des rayons radial
parfois cubital
Synophrys
Petit maxillaire supérieur
Microcéphalie
Difficultés alimentaires
-NIPBL= DA, sporadique le
plus souvent !
-SNC1A= RLX !
Hétérogénéité génétique
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Hypoplasie du rayon cubital
• Le Syndrome FFU Sporadique
Hypoplasie Femoral Fibula Ulna
• Syndrome de Schinzel DA
Cubito mammaire, imperforation anale
TBX3
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Syndrome de Schinzel
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Polydactylies
Post axiales
Pré axiales
Intercalaires
Complexes
Si isolées: DA
Hétérogénéité génétique: GLI3,FBLN1,TMIP, LMBR1….. Et
autres localisations
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Polydactylies associées I
Post axiales éliminer une anomalie chromosomique
• Kystes rénaux :
– Syndrome de Meckel (Encéphalocèle fibrose hépatique) RA
– Syndrome de Bardet Biedl(rétinite, obesité hypogénitalisme) RA
• Cotes courtes :
– Syndrome de Ellis van Creveld (an. cardiaque) RA
– (syndrome de Jeune)
• Ambiguité sexuelle
– Syndrome acrodysgénital ou Smith Lemli Opitz RA
Anomalie du métabolisme du cholesterol
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Polydactylies associées II
Préaxiale
• Fentes : Syndromes orofaciodigitaux RA,
• (Mohr, Papillon Léage) RLX
Pré et postaxiale
• Anomalies cérébrales médianes:
– Syndrome Acrocalleux RA GLI3
– Syndrome Hydrolethalus RA HYLS1
– Acrocéphalosyndactylie de Greig DA
– Syndrome de Pallister Hall DA GLI3
• Syndrome de Golabi Rosen RLX GPC3
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Post-axial polydactily
Biliary hyperplasia
Portal fibrosis
MECKEL SYNDROME ( MIM 249000)
H&E
H&E
Diagnostic criteria:
Cystic kydneys
Occipital
encephalocele
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Rare 1/140 000 1/9000 Finland 1/3500 Koweit 1/5000 Oman Pakistan Palestina
Meckel-Gruber syndrome: Incidence and genetics
AR
Genetically heterogeneous MKS1 - FLJ20345 17q23 MKS2 -TMEM216 11q13 MKS3 - TMEM67 8q24
Valente et al., Nat Genet 2010
Smith et al. Nat. Genet 2006 Baala et al. AJHG 2007 Delous et al. Nat. Genet
2007
MKS4 - CEP290 12q21
MKS5 - RPGRIP1L 16q12 Talila et al. AJHG 2008 MKS6 - CC2D2A 4p15
Kyttälä et al. Nat. Genet 2006
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Syndrome de Bardet Biedl
9 gènes!
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Retinal dystrophy
Post-axial polydactyly
Obesity
Hypogonadism
Learning difficulty
Kidney anomaly
Speech delay
Developmental delay
Polyuro-polydipsy / DI
Neurological features
Dental anomalies
Diabetes mellitus
Hepatic fibrosis
Congenital heart defect
Retinal dystrophy
Post-axial polydactyly
Obesity
Hypogonadism
Learning difficulty
Kidney anomaly
Speech delay
Developmental delay
Polyuro-polydipsy / DI
Neurological features
Dental anomalies
Diabetes mellitus
Hepatic fibrosis
Congenital heart defect
Bardet-Biedl syndrome (BBS) MIM209900
Primary criteria Secondary criteria
Beales et al, J Med Genet 1999
AR, 1/120 000 (x10 Bedouins, New Foundland)
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Locus Location %
BBS1 11q13 25 Mykytyn et al, Nat Genet 2002
BBS2 16q21 8 Nishimura et al, Hum Mol Genet 2001
BBS3 3p13 <1 Chiang et al, Am J Hum Genet 2004
BBS4 15q23 3 Mykytyn et al, Nat Genet 2001
BBS5 2q31 <1 Li et al, Cell, 2004
BBS6 20p12 5 Katsanis et al, Nat Genet 2000
BBS7 4q27 <2 Badano et al, Am J Hum Genet 2003
BBS8 14q32 <2 Ansley et al, Nature 2003
BBS9 7p14 5 Nishimura et al, AJHG 2005
BBS10 12q21 20 Stoetzel et al, Nat Genet 2006
BBS11 9q33 <1 Chiang et al, PNAS 2006
BBS12 4q26 5% Stoetzel et al, AJHG, 2006
BBS: Genetic heterogeneity
BBS13 17q23 < 1
BBS14 12q21 < 1
BBS15 2p15 ?
BBS16 1q43 ?
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Syndrome d’Ellis van Creveld
Hétérogéneité génétique
EVC1 et EVC2
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Syndrome de Smith Lemli Opitz
Anomalie de biosynthèse du cholestérol
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SYNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ (AR)
Polymalformation:
* ambiguité sexuelle
* RCIU
* hypoplasie rénale
* syndactylie 2/3 orteils
* polydactylie
delta-7-reductase (DHCR7)
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SHH
SMOH PTCH1
GLI1, GLI2, GLI3
+
-
Transcription des gènes cibles
Holoprosencéphalie
Syndrome de
Gorlin
-
Syndrome de
Rubinstein-Taybi
GLI3
CBP
Voie de signalisation Hedgehog et Hedgehogopathies.
Syndrome de Greig,
Syndrome de Pallister-Hall
Polydactylie post-axiale IV
+
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Expression du récepteur Patched
au cours du développement du membre
• Délétion d ’une partie de l’exon 1 et de tout l ’exon 2,
ou délétion de l ’exon 6 & 7
• Heterozygotes (+/-):
- Polydactylie & syndactylie
- Carcinome baso-cellulaire après irradiation UV
- Médulloblastomes cérébelleux
- Rhabdomyosarcomes avec surexpression de GLI1 & Igf2
•Homozygotes (-/-):
- Mortalité embryonnaire
- Malformation cardiaque
- Défaut de fermeture du tube neural
INVALIDATION du patched
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SHH
SMOH PTCH1
GLI1, GLI2, GLI3
+
-
Transcription des gènes cibles
Holoprosencéphalie
Syndrome de
Gorlin
-
Syndrome de
Rubinstein-Taybi
GLI3
CBP
Voie de signalisation Hedgehog et Hedgehogopathies.
Syndrome de Greig,
Syndrome de Pallister-Hall
Polydactylie post-axiale IV
+
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Autosomique dominant
Polydactylie postaxiale des mains
et polydactylie préaxiale des pieds,
syndactylie
Macrocéphalie et bosses frontales
Hypertélorisme …
GLI3
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Autosomique dominant
Polydactylie centrale ou post-axiale
Hamartome hypothalamique
Anus imperforé
Fente laryngée
Segmentation pulmonaire anormale
Dysplasie ou agénésie rénale
Syndrome de Pallister-Hall
(PHS)
GLI 3
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10
77
15
80
46
2
64
5
74
8
87
1
ZFD PC CBP TA2 – TA1
1
GCPS PAP-A/B, PPD-IV
PHS
Clinique
Protéine
GLI3
GCPS: Syndrome de Greig (Céphalopolysyndactylie)
PHS: Syndrome de Palllister-Hall
PAP-A/B: Polydactylie Post-Axiale type A/B
PPD-IV: Polydactylie Pré-axiale type IV
ZFD: Domaine à doigt de Zinc (5 doigts Zn)
PC: Domaine de clivage protéolytique
CBP : Domaine de fixation de la protéine CBP
TA2-TA1: Domaines de transactivation 1 et 2
Distribution des mutations le long de la protéine GLI3.
Syndrome de Greig (12 cas) et syndrome de Pallister-Hall (5 cas)
PH Gorry
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Syndrome orofaciodigital de type II ou
syndrome de de Mohr
-Fentes médianes
-Freins multiples
-Polydactylie pré et post axiale
-Agenesie du corps calleux
ou anomalie de la fosse post
-Malf variées
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Polydactylie intercalaire
OFD IV Pallister Hall
![Page 61: ANOMALIES DES EXTREMITES: Définitions€¦ · ANOMALIES DES MEMBRES : définitions • Polydactylies – Complètes =osseuses – Bourgeon – Duplication d’une phalange – Préaxiale](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051808/600a14cadfd975526b452268/html5/thumbnails/61.jpg)
Syndrome de Golabi Rosen
Mutation du Glypican 3
-Macrosomie
-Polydactylie pré et
ou post axiale
-Mamelon
surnumeraire
-Visceromégalie
-Hernie ombilicale
ou omphalocèle
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
• Arthrogryposes….
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Syndactylies
• Isolées: classification complexe
transmission dominante
synpolydactylie ou syndactylie type II HOXD13
• Associées: – mains en moufle
acrocéphalosyndactylie d ’Apert DA
FGFR2
Syndrome de Fraser RA
FRAS1
– syndactylie médiane
anomalie chromosomique
équivalent mains fendues DA
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Syndrome d’Apert
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FOCAL DERMAL HYPOPLASIA
(SYNDROME DE GOLTZ)
* atrophie et pigmentations cut. lineaires
* syndactylie, polydactylie
DLX, gène PORCN (Xp11.23)
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Nosologie
• Défauts transverses terminaux
• Anomalies longitudinales
• Ectrodactylies
• Anomalies du rayon radial
• Anomalies du rayons cubital
• Polydactylies
• Syndactylies
• Brachydactylies
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Brachydactylies
– Type A =phalange moyenne
– Type B= phalange terminale
– Type C= phalange moyenne des 2,3,et 5 èmes
doigt, symphalangie et 1er métacarpien court.
– Type E=raccourcissement des métacarpiens
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Brachydactylies
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Type A1: raccourcissement de la phalange médiane de tous les doigts +/-
fusionnée avec une phalange terminale et raccourcissement des phalanges
proximales des I
Autosomique dominant
Mutations identifiées/IHH (5p13.3)
mais au moins 2 autres loci (2q33, ?)
Peut être associée à des pieds bots
TYPE A
raccourcissement de la phalange médiane
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TYPE C
raccourcissement des phalanges médiane et proximale du II, III et
médiane du V.
Respect du IV.
Mutations homozygotes/CDMP-1
DD: Chondrodysplasie de Grebe
Raccourcissement sévère des
membres
(atteinte distale>proximale)
Polydactylie post-axiale
Agénésie des phalanges
proximales et médianes
Fusion des os du carpe et du tarse
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TYPE E
raccourcissement/métacarpiens et métatarsiens
Autosomique dominant
Type E1: raccourcissement du IV
Type E2: raccourcissement méta +
phalanges distales I et III et
phalanges médianes II et V
Type E3: raccourcissement méta
Mutations HOXD13
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Gènes impliqués dans les malformations du
membre
• Synd.d ’Apert FGFR2
• Synd. de Pfeiffer FGFR2
• Saethre Chotzen TWIST
• Synd Pallister Hall GLI3
• Synd. de Greig GLI3
• Synd. de Holt Oram TBX5
• Synd. de Schinzel TBX3
. Synd de OKHIRO SALL4
• Fanconi FAA
FAC
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Genes et anomalies des membres
• Ectrodactylies: SHFD1,2( p63),3…
• Brachydactylies:
A1= indian hedgehog
B=ROR2
C=CDMP1
• Syndactylies
HOXD13…
• Polydactylies
– PPAC, Pallister Hall, Greig= GLI3
– synds Bardet Biedl et McKusick= BBS et MKS
– synd Townes = SALL1
• Achieropodie =LMBR1 ….
………
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Nature Genetics 2008 Mar;40(3):287-9.
Mutations in the cyclin family member FAM58A cause an X-linked dominant
disorder characterized by syndactyly, telecanthus and anogenital and renal
malformations.
S.Unger et al.
Institute of Human Genetics, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
Abstract
We identified four girls with a consistent constellation of facial dysmorphism and malformations previously
reported in a single mother-daughter pair. Toe syndactyly, telecanthus and anogenital and renal
malformations were present in all affected individuals; thus, we propose the name 'STAR syndrome' for this
disorder. Using array CGH, qPCR and sequence analysis, we found causative mutations in FAM58A on Xq28
in all affected individuals, suggesting an X-linked dominant inheritance pattern for this recognizable
syndrome.
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CONCLUSION
* 20 % de polymalformations
recherche d’un syndrome
* Conseil génétique souvent indispensable
MAIS la variabilité phénotypique des syndromes
rend le diagnostic parfois difficile!
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Audit
• Série de 290 examens
• provenance centre multidisciplinaire
spécialisé
– biais de sélection
– IMG 80%, 12-41 SA
• Bilan prénatal complet
– caryotype
– bilan infection
– étude biochimique
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1
81%
2
11%
3
5%
4
3%
IMG
MFIU
RECRUTEMENT :
FCS NN
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1
16%
2
28%
3
8%
4
48%
ANOM.
CHR.
CONFIRMATIONS
APPORT
POSITIF
NON ETIQUETE
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1
48%
2
19%
3
33%
EXAMEN
FŒTAL
MACRO/MICRO
EXAMEN
PLACENTAIRE
EXAMEN
RADIOLOGIQUE
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Conclusion
• Bouteille moitié pleine
– L’examen foetopathologique améliore le
diagnostic des anomalies fœtales
• Bouteille moitié vide
– Des anomalies fœtales inexpliquées
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Piste des désordres
génomiques cryptiques
• Considérer les formes inexpliquées comme
des désordres génomiques à l’image des
“mutants” de laboratoire
• Utiliser les techniques de décryptage global
du génome
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Stratégies possibles
Cytogénétique moléculaire
–CGH, autres
Biologie moléculaire
Génomique fonctionnelle
–Question de temps et de
patience…..
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Préalables
• Constitution de cohorte homogène
– définition de critères diagnostiques
• Conservation de l ’ADN
– congélation de tissus fœtaux
– problèmes de stockage
• Conservation de culture de cellules
– difficultés technique et pratique
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Choix stratégiques
• Bénéfice pour la famille
• Bénéfice pour la science
• Question de coût
• Question de temps et
• de patience…..
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Daghighi, Xème siècle
– “patience, me dit-on, la patience portera ses fruits.
– Elle me les portera sans doute dans une seconde
vie,
– Car j’ai passé ma vie entière à patienter
– Et pour en récolter les fruits il m’en faudrait une
autre”
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MERCI!