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Anomalies moléculaires dans les LAM à caryotype normal :
impact pronostique
Hervé Avet-Loiseau, Laboratoire d’HématologieCHU de Nantes
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Falini et al., Blood 2007;109:874-885
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Duplications en tandem (ITD), ou mutations ponctuelles
ITD: dimérisation du récepteur Activation constitutive
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FLT3 ITD
Allèle sauvage à 332 pb Allèle avec ITD
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FLT3 ITD + mutations
Anomalies fréquentes : ~ 30% ITD ds LAM-NK~ 10% mutations
Plus rares chez l’enfant
Anomalies sans doute secondaires
Anomalies instables (mauvais marqueur MRD)
Intérêt quantifier ratio ITD/WT ?
Inhibiteurs + spécifiques (PKC-412, CEP-701,…)
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Figure 3. Clinical outcome for non-APL AML patients stratified according to FLT3/ITD and FLT3/TKD status. (A) CIR and (B) OS.
Mead et al., Blood 2007;110:1262-1270.
FLT3 ITD / mut FLT3
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NPM1
Nucléophosmine : 5q35
Falini et al., Blood 2007;109:874-885
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Mutations NPM1
Duplication 4 pb en position 956 (exon 12)
Perte signal localisation nucléolaire
Localisation cytoplasmique exclusive
~ 50% des LAM-NK
Pronostic favorable (si FLT3 ITD neg)
Marqueur intéressant pour MRD
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Mutations NPM1
Allèle sauvage Allèle avec insertion
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Brown, P. et al. Blood 2007;110:979-985
Mutations NPM1
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Mutations CEBPA
CCAAT/enhancer-binding protein = CEBPA. 19q13
Facteur de transcription important pour granulopoièse
Mutations dans parties C- et N-terminales
~ 15% des LAM-NK
Gène difficile à séquencer.
Pronostic favorable.
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Hyperexpression ERG
ERG = ETS-related gene, 21q22
Fig 2. Event-free survival (EFS) according to ERG expression levels in (A)FLT3-internal tandem duplication (ITD)–negative patients, (B) FLT3-ITD–positive patients, (B)(C) NPM1-mutated patients, and (D) NPM1-unmutated patients.
Marcucci et al. JCO 2007;25:3337-3343.
220 pts, < 60 ansLAM-NKPas d’allo
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Fig 3. (A) Event-free survival (EFS) and (B) disease-free survival (DFS) according to ERG expression levels in FLT3-ITD–negative/NPM1-mutated patients.
Marcucci et al. JCO 2007;25:3337-3343.
Hyperexpression ERG
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Conclusions
1- De + en + de données indépendantes : validité ?
2- Analyses moléculaires : indispensables dans LAM
3- Quelle stratégie d’analyse ?
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Caryotype médullaire
Si Normal :FLT3 ITD et NPM1
Si FLT3 ITD neg:CEBPA, ERG, BAALC?
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Conclusion
1- De + en + de données indépendantes : validité ?
2- Analyses moléculaires : indispensables dans LAM
3- Quelle stratégie d’analyse ?
4- Organisation des analyses ?
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Moelle pour caryotype
Moelle pour ARN (% blastes)RQ-PCR, transcriptome
Moelle pour ADN (% blastes)
PCR, séquence, µarray
Plate-Formes d’Analyses Moléculaires
(Nationales? Interrégionales?)