Download - Anti Stam in Ici
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
1/47
Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)
Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come pi volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.Si rammenta, infatti, che lUSO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) indispensabile per una corretta, utile e pi facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dellesame sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dalluso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le
copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
2/47
ISTAMINA
N N
NH2
H
1
2
3
45
HistamineSir Henry Dale
Sostanza endogena coinvolta in:
Reazione allergicaSecrezione acida gastricaNeurotrasmissione SNC
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
3/47
ISTAMINAALCUNE TAPPE FONDAMENTALI DELLA RICERCA FARMACOLOGICA
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
4/47
ISTAMINA
Sintetizzata a partiredallaminoacido
istidina e rapidamentedegradata dopo la sualiberazione
Sintesi lenta:In mastociti (tessuti) e granulociti basofili (sangue). Listamina si accumula ingranuli secretori dove il pH acido ne favorisce il legame con altri costituenti
Sintesi rapida:Cellule enterocromoaffino-simili della mucosa gastrica, SNC , tessuti in accrescimento
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
5/47
ISTAMINALiberazione dellistamina da mast cellule e basofili nelle reazioni di
ipersensibilit immediata un processo esocitotico calcio-dipendenteche richiede la presenza dellantigene e lattivazione del meccanismodi trasduzione IgE- recettore FCeRI
Attivazione tirosin-chinasiFosforilazione subunit e di FCeRI
Attivazione di altre chinasi
Fosforilazione di PLC 1 e 2
Formazione di fosfoinositoliaumento del calcio citosolico
Esocitosi di istamina
I soggetti atopici sono geneticamente predisposti alla
produzione di IgE ed uno dei geni coinvolti codifica per lasubunit del recettore FCeRI
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
6/47
Che cosa lallergia ?
Reazione immunitariaabnorme e complessa
scatenata da un agentenormalmente innocuo(allergene) in soggettigeneticamente predisposti
Le allergie IgE-mediate richiedono una prima sensibilizzazione: ilprimo contatto con lantigene permette di innescare una serie dieventi cellulari ed umorali che sono alla base delle risposteallergiche immediate e lente
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
7/47
Allergie
Un ruolo fondamentale nella reazione allergica giocato da mastociti (neitessuti) e basofili (nel sangue). I mastociti esprimono in maniera costitutiva irecettori FCeRI a cui si legano le IgE antigene-specifiche. La lorolocalizzazione anatomica permette una risposta immediata al contatto con
lantigene, rappresentata da degranulazione e liberazione di vari mediatori dellarisposta allergica ed infiammatoria
(From D. Lawson, C. Fewtrell, B. Gomperts, and M. Raff, J. Exp. Med. 142:391402, 1975. The
Rockefeller University Press.)
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
8/47
Mediatori liberati daMediatori liberati da MastocitiMastociti ee BasofiliBasofili
Istamina
TriptasiChimotriptasi
Eparin/Chondroitina
Chininogenasi
Fattori Chemotattici
Prostaglandine
Leukotrieni
PAFIstamina RFs
IL-3, 4, 5, 6, 7, 8
GM-CSF, TNFChemokine -MCP1, MIP1
ROS
MediatorMediatorii SecondarSecondariiMediatorMediatorii PrimarPrimarii
Sim TC, Grant JA 1996
L i i d f i d h
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
9/47
La risposta acuta viene sostenuta da una fase ritardata chepu cronicizzare
Fase rapida
Fase ritardata
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
10/47
Stessi meccanismi generali per diverse esposizioni allallergene
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
11/47
ISTAMINA
LACRIMAZIONE
PRURITO
RINORREA
PRURITO
STARNUTAZIONI
OSTRUZIONE
BRONCHIALE
EDEMA
PRURITO
ARROSSAMENT
LISTAMINA CONTRIBUSCE AMOLTI DEI SINTOMI DELLA
FASE PRECOCE DELLA
REAZIONE ALLERGICAI s tamina
Legam e al lergen e-IgE
http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum%http://images.google.it/imgres?imgurl=meteass.free.fr/echanges/peluches/lapin%2520rose%2520peluche.jpg&imgrefurl=http://meteass.free.fr/echangepeluche.htm&h=1244&w=782&sz=154&tbnid=hrTuAWc0r_cJ:&tbnh=149&tbnw=94&prev=/images%3Fq%3Dpeluche%26start%3D60%26svnum% -
7/30/2019 Anti Stam in Ici
12/47
ISTAMINA
La liberazione di istamina puo essere provocata anche da altristimoli chimici e fisici indipendentemente dalla formazione diIgE, quindi senza una precedente sensibilizzazione
POSSIBILI REAZIONI ANAFILATTICHE
Veleni di insetti ed animali
Farmaci di natura basica (e.v.) amidi, piperidine, antibiotici,tubocurarina, succinilcolina, morfina
Mezzi di contrasto radiologici, Polipeptidi basici,polimixina b, sostanza P, anafilotossine
Altri stimoli cellulo-lesivi: freddo, raggi solari, etc
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
13/47
ISTAMINA
Le azioni biologiche e fisio-patologiche dellistamina sonomediate dalla interazione con 4 tipi di recettori:
H1: SNC, SNP (neuroni sensoriali), vasi (cellule endoteliali), muscolaturaliscia vie aeree e GI, cuore, Surrene
H2: Mucosa gastrica, utero, cuore, SNC, vasi (muscoli lisci), polmoni,
cellule del sistema immunitario (linfociti Th2)
H3: SNC, SNP (recettore presinaptico)
H4: intestino, milza, polmoni, fegato, ippocampo, leucociti, eosinofili,midollo osseo
I recettori sono codificati da geni diversi, hanno diversa farmacologia
(compresa laffinit nei confronti dellistamina) e diversi meccanismi ditrasduzione del segnale
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
14/47
ISTAMINA
I recettori, geneticamentedistinti, appartengono tutti allafamiglia dei recettori accoppiati
a proteine G, ed attivanodiversi meccanismi ditrasduzione del segnale
Isoforme del recettore H3; Leurs etal., TIPS 2001
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
15/47
ISTAMINA
I recettori, geneticamentedistinti, appartengono tutti allafamiglia dei recettori accoppiati
a proteine G, ed attivanodiversi meccanismi ditrasduzione del segnale
Isoforme del recettore H3; Leurs etal., TIPS 2001
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
16/47
ISTAMINA
I recettori, geneticamentedistinti, appartengono tutti allafamiglia dei recettori accoppiati
a proteine G, ed attivanodiversi meccanismi ditrasduzione del segnale
Isoforme del recettore H3; Leurs etal., TIPS 2001
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
17/47
ISTAMINA: effetti biologiciLa liberazione di istamina determina effetti simili a quelli osservati durante una
reazione allergica
Senso di CALORE e PRURITO (palmo delle mani, viso, cuoiocapelluto, orecchie)RossoreRiduzione pressione arteriosaAumento della frequenza cardiacaCefalea
Seguiti da
Risultato dellattivazione dei diversi recettori nei varidistretti dellorganismo
Edema ed orticariaColiche addominaliNauseaIpersecrezione acidaBroncospasmoAumento delle secrezioni
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
18/47
ISTAMINA: effetti biologici
SISTEMA CIRCOLATORIO
Dilatazione CAPILLARE
Pressione arteriosaResistenze vascolari periferiche
Permeabilit capillareEDEMA
Flusso linfatico
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
19/47
ISTAMINA: effetti biologici
SISTEMA CIRCOLATORIO
Vasodilatazione
H1: localizzati su cellule endoteliali: via PLC/IP3 aumento di calcio e produzionedi NO, fattore diffusibile che attiva la guanilato ciclasi delle cellule muscolari conaumento cGMP e rilassamentoRECETTORI AD ALTA AFFINITA risposta rapida ma di breve durata
H2: localizzati su cellule muscolari liscie: attivazione adenilato ciclasi erilassamento cAMP-mediato.RECETTORI A BASSA AFFINITA, risposta lenta ma duratura
Aumento permeabilit capillare
H1: cellule endoteliali venule postcapillari: contrazione, allargamento giunzioni,esposizione membrana basale, aumento permeabilit e passaggio di liquido,proteine e cellule pro-infiammatorie.
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
20/47
Iniezione sottocutanea di istamina
TRIPLICE RISPOSTA
Eritema rapido e circoscritto vasodilatazione
Alone iperemico lento e pi esteso stimolazione di riflessiassonici che aumentano
la vasodilatazione
Pomfo tardivo aumento permeabilitcapillare
INOLTRE: La stimolazione di recettori H1 sulle terminazioni nervose
determina anche prurito e dolore !!
S
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
21/47
ISTAMINA: effetti biologici
CUORE
Effetti mediati dal recettore H2
Cronotropismo (azione sul nodo SA)Contrattilit atriale e ventricolare
Conduzione AV (recettori H1)
BRONCHI
Contrazione da H1 in soggetti asmatici
Rilassamento da H2
ISTAMINA ff i bi l i i
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
22/47
ISTAMINA: effetti biologici
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Listamina un neurotrasmettitore a livello del SNC
Neuroni istaminergici sono localizzati nel nucleo tuberomamillaredellipotalamo posteriore. Questi neuroni proiettano verso molte areecerebrali, quali la corteccia frontale e temporale.
Il sistema istaminergico associato al mantenimento dello stato divigilanza ed attenzione durante la veglia ed alla modulazione delle fasi delsonno.
Listamina coinvolta in meccanismi di apprendimento e memoria, attivitlocomotoria, senso di fame e sete, temperatura corporea ed altre funzionifisiologiche
Molte delle azioni dellistamina nel SNC sono controllate dai recettori H1,anche se tutti i recettori dellistamina sembrano essere coinvolti.
ISTAMINA ff tti bi l i i
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
23/47
ISTAMINA: effetti biologici
STOMACO
Mediante lattivazione dei
recettori H2, listaminaregola la secrezione acidagastrica.
La sintesi rapida di istaminaavviene nelle celluleenterocromoaffino-similipresenti nella mucosa
gastrica e la sua liberazione regolata da gastrina edacetilcolina
ISTAMINA ff tti bi l i i
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
24/47
ISTAMINA: effetti biologici
ALTRE AZIONI DI POSSIBILE RILEVANZA TERAPEUTICA
Recettori H2 :
Recettori H2 presenti su cellule immunocompetenti quali celluledendritiche e linfociti. Questi recettori potrebbero modulare le azionidellistamina su proliferazione cellulare, sintesi di anticorpi, chemiotassie produzione di citochine
Recettori H3 :auto ed etero recettori pre-sinaptici di tipo inibitorio presenti a livellocentrale e periferico. Possibile modulazione farmacologica
presinaptica delle azioni dellistamina e di altri trasmettitori
Recettori H4 :presenti su cellule del sistema immunitario e con funzione ancora pocochiara. La loro espressione modulata da stimoli pro-infiammatori:Ruolo nella cronicizzazione delle risposte allergiche ?
ISTAMINA
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
25/47
ISTAMINA
Modulazione farmacologica dei recettori dellistaminadi interesse terapeutico
Antagonisti del recettore H1 : ANTISTAMINICI
Contrastano le azioni dellistamina sui recettori H1 che sonomaggiormente coinvolti nel determinare i sintomi delle reazioniallergiche
Antagonisti del recettore H2 : ANTIACIDI E ANTIULCERAContrastano le azioni dellistamina sui recettori H2 che giocano unRuolo chiave nella secrezione acida gastrica.
http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.ramesse.it/images/salute%26benessere/news8.jpg&imgrefurl=http://www.ramesse.it/canali/salute%26benessere/scheda_salute%26benessere.asp%3Fid%3D35&h=182&w=278&sz=8&tbnid=mB7tjGjYRocJ:&tbnh=71&tbnw=108&start=9&prev=/images%3Fq%3Dantistaminici%26hl%3Dit%26lr%3Dhttp://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.arkos.it/immagini/ricerca/interviste/allergia1.jpg&imgrefurl=http://www.arkos.it/ricerca/interviste/farfaraccio.htm&h=211&w=140&sz=15&tbnid=8ojajKDEypAJ:&tbnh=101&tbnw=67&start=5&prev=/images%3Fq%3Dantistaminici%26hl%3Dit%26lr%3D -
7/30/2019 Anti Stam in Ici
26/47
ANTISTAMINICI
Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: iprimi composti erano poco potenti e troppo tossici per unimpiego clinico.
Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione.
http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.sgrtv.it/link/ultimonumero/local/farmaci/pillole.jpg&imgrefurl=http://www.sgrtv.it/link/ultimonumero/local/farmaci/box.htm&h=480&w=325&sz=31&tbnid=0_mpyCwanuwJ:&tbnh=126&tbnw=85&start=2&prev=/images%3Fq%3Dpillole%26hl%3Dit%26lr%3D%26sa%3DNhttp://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.ramesse.it/images/salute%26benessere/news8.jpg&imgrefurl=http://www.ramesse.it/canali/salute%26benessere/scheda_salute%26benessere.asp%3Fid%3D35&h=182&w=278&sz=8&tbnid=mB7tjGjYRocJ:&tbnh=71&tbnw=108&start=9&prev=/images%3Fq%3Dantistaminici%26hl%3Dit%26lr%3Dhttp://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.arkos.it/immagini/ricerca/interviste/allergia1.jpg&imgrefurl=http://www.arkos.it/ricerca/interviste/farfaraccio.htm&h=211&w=140&sz=15&tbnid=8ojajKDEypAJ:&tbnh=101&tbnw=67&start=5&prev=/images%3Fq%3Dantistaminici%26hl%3Dit%26lr%3D -
7/30/2019 Anti Stam in Ici
27/47
ANTISTAMINICI
1a generazione
alchilamine etanolamine piperazine
Farganesse
Tinset
etilendiamine (pirilamina) fenotiazine (prometazina) oxatomide
Lappartenenza ad una particolare classe chimica non sembra oggi di importanzarilevante: entro ogni gruppo esistono notevoli differenze in termini di attivit edeffetti collaterali
2a generazione
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
28/47
2a generazioneANTISTAMINICI
FexofenadinaTerfenadina Allerzil
Telfast
Loratidina Acrivastina MizolastinaDesloratidina
AlorinClaritynFristamin
Semprex
Ebastina
AsolergylMizollen
Zolistam
AeriusAllex
AzomirNeoclaritynOpulis
Levocetirizina
CleverKestine
Cetirizina
Zirtec
FormistinVirlix
Xyzal
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
29/47
ANTISTAMINICI
Per uso topico
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
30/47
ANTISTAMINICI
MECCANISMO DAZIONEPer molti anni gli antistaminici sono stati considerati antagonisticompetitivi del recettore H1.
Oggi si sa che i recettori H1 (come anche gli altri recettori H) possonoessere presenti in forma costitutivamente attiva : prevale laconformazione attiva anche in assenza di istamina...
ANTISTAMINICI
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
31/47
ANTISTAMINICI
MECCANISMO DAZIONE
...Quindi gli antistaminici sono da considersi degli agonisti inversi
ANTISTAMINICI
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
32/47
Propriet farmacologiche
9Inibizione broncospasmo9Inibizione della vasodilatazione9
Inibizione costrizione grandi vasi9Inibizione edema, iperemia e prurito*9Inibizione secrezoni salivare e lacrimale
* Effetti maggiori perch riconducibili allazione dellistamina sui recettori H1
Usi terapeutici
Rinite allercica intermittente o permanente (lieve) fattore di rischio per asmaRino-congiuntivite allergicaEczema atopico e da contattoOrticaria (doxepina)
Reazioni allergiche da punture di insettiAnafilassi (e.v. adiuvanti nelle urgenza)
ANTISTAMINICI
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
33/47
Gli effetti farmacologici sono pi ampi di quelli attesi dalla pura inibizionedel recettore H1 perch il meccanismo dazione pi complesso
Effetti recettore mediati Effetti non-recettoriali
Leurs, Church & Taglialatela, Clin. Exp. Allergy, 2002
ANTISTAMINICI
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
34/47
Effetti antiallergici/antiinfiammatori
Effetti indipendenti dal recettore H1:inibizione del rilascio di istamina, leucotrieni , PAF, Triptasi e altri mediatoridai mastociti in seguti a vari stimoli IgE e non IgE-mediati
Effetto mediato da unazione diretta, non ancora chiara, sulla membranacellulare in grado di ridurre il calcio citosolico (azione su canali ionici?)Osservati per molti anti-H1 di 1a generazione e tutti quelli di 2a generazione
N.B. ad alte dosi in vitro o in vivo: ruolo terapeutico ??
Effetti H1 dipendenti:Down-regulation molecole di adesione (ICAM, VCAM);Down-regulation NF-kB e conseguentemente citochine (IL-1, IL6, TNF-a etc)Ridotta attivazione cellule infiammatorie e dei prodotti (ROS, LTs, elastasi)Inibizione migrazione, accumulo e attivazione di eosinofili, neutrofili, basofili
N.B. a basse dosi sia in vitro che in vivo (pazienti): ruolo terapeutico !!
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
35/47
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
Luso di antistaminici anti-H1 di 1a generazione riduce la qualit di
vita del paziente allergico: rapporto rischio/beneficio sfavorevole !!
9Riduzione della produttivit in ambito lavorativo
9Riduzione del rendimento scolastico
9Aumento degli incidenti sul lavoro e stradali
PERCHE ??
Elevata lipofilia: superamento della barriera emato-encefalica e interazione con trasmissione istaminergica
centrale
Scarsa selettivit recettoriale : inibizione recettorimuscarinici, serotoninergici, dopaminergici, adrenergici.
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
36/47
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
Effetti sul SNCFrequentemente e a dosi terapeutiche di anti H1 di1a generazioneSedazione, depressione, riduzione dello stato divigilanza e di attenzione, difficolt di concentrazione,
rallentamento dei tempi di reazione, sonnolenza
Gli effetti sul SNC sono dovuti alla interferenza con la trasmissioneistaminergica:
Una indagine con la tomografia ad emissione di elettroni (PET) inpazienti ha evidenziato che il 70% dei recettori
H1 della corteccia frontale, temporale ed ippocampo risultaoccupato dopo somminstrazione di dosi terapeutiche !!
N.B. Alcuni dei sintomi possono essere dovuti anche a:Antagonismo recettori Serotonina: ciproeptadinaAntagonismo recettori Dopamina: prometazina
Pi raramente, a dosi elevate o in presenza di condizioni favorenti (paziente anziano, bambini, compromissione funzione renale e/o epaticaStimolazione del SNC, Agitazione, convulsioni
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
37/47
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
Effetti anticolinergici
inibizione recettori muscarinici: Dimenidrinato, difenidramina, derivatipiperazinici, prometazina
Riduzione motilit gastrointestinale, riduzione secrezioni, ritenzioneurinaria, costipazione, Secchezza delle fauci, inappetenza, tosse
Sebbene gli effetti a livello delSNC e la scarsa selettivitrecettoriale siano un limite perluso degli anti-istaminici di 1a
generazione come antiallergici ,queste propriet farmacologichesono terapeuticamente utili in
altri stati patologici
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.word-detective.com/idea.gif&imgrefurl=http://www.word-detective.com/question.htm&h=218&w=200&sz=3&tbnid=B2ZVrSb2UfkJ:&tbnh=101&tbnw=93&start=35&prev=/images%3Fq%3Didea%26start%3D20%26hl%3Dfr%26lr%3D%26sa%3DNhttp://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.punchstock.com/image/imagezoo/4700001/large/cfr0013.jpg&imgrefurl=http://www.punchstock.com/stock_photography/imagezoo/4700001/image_CFR0013.html&h=500&w=389&sz=19&tbnid=pwmGKbrI1tYJ:&tbnh=126&tbnw=98&start=11&prev=/images%3Fq%3Didea%26hl%3Dfr%26lr%3D -
7/30/2019 Anti Stam in Ici
38/47
ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE
Altri usi terapeutici
Blandi ipnotici e sedativi : Prometazina
Cinetosi:Efficaci antiemetici sia nel mal di movimento sia nelle altrecause di nausea, soprattutto se associate a vertigini (labirintite e
altri disturbi vestibolari). Usati nei casi meno severi di cinetosi(in cui richiesta la scopolamina)
Dimenidrinato (travelgum, xamamina, etc)
DifenidraminaCiclizinaMeclozinaPrometazina
N.B. Recettori coinvolti in nausea e vomitoH1 ed M : Nuclei vestibolari (afferenze dal labirinto)
Nucleo del tratto solitario (afferenze viscerali)D2 e 5-HT3: CTZM: centro del vomito
ANTISTAMINICI DI GENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
39/47
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
Negli ultimi 15 anni sono stati sviluppati antistaminici di II generazione:
- Elevata potenza
- Lunga durata dazione
- Minimo effetto sedativo- Elevata selettivit recettoriale (no effetti antimuscarinici)
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
40/47
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
CARDIOTOSSICITATERFENADINA E ASTEMIZOLOTachicardia ventricolare polimorfica (torsioni di punta) :inibizione dei canali al potassio coinvolti nella fase di ripolarizzazione del
potenziale dazione cardiaco e prolungamento del tratto QT allECG
ritiro dei due farmaci dal mercato in molti paesi
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
41/47
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
CARDIOTOSSICITATERFENADINA E ASTEMIZOLOMeccanismi
Terfenadina un profarmaco !!Mancata bio-attivazione metabolica ad opera del sistema microsomialeepatico per
Presenza di farmaci che inibiscono il CYP3A4 (interazionifarmacocinetiche) Patologie epatiche
Importante anche la presenza di altri fattori individuali: Pazienti con sindrome del tratto QT lungo (patologia cardiaca)
Pazienti in trattamento con altri farmaci che prolungano il tratto QT Ipopotassemia
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
42/47
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
Maggiore attenzione a
Metabolismo epatico: studi approfonditi sui meccanismibiochimici ed inserimento di farmaci che non richiedonobioattivazione o che non producono metaboliti attivi:fexofenadina (metabolita attivo della terfenadina)
Interazioni farmacologiche: evitare co-somministrazione diinibitori del CYP450 (eritromicina, ketoconazolo), farmacicardioattivi (antiaritmici di classe Ia, III), diuretici, etc.
Regime posologico in popolazioni di pazienti a rischio :soggetti anziani e/o con funzione epatica e renalecompromessa possono richiedere riduzione della dose
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
43/47
Agonisti inversi dei recettori H1 Effetti anti-infiammatori recettoriali e non Vantaggi :
Maggiore selettivit verso i recettori H1 Rapidit dazione Maggiori informazioni sul metabolismo epatico Non inducono tachifilassi
Minore lipofilia (non passano la barriera emato-encefalica) Elevato legame con le sieroproteine Lunga durata dazione anche per la presenza di metaboliti attivi
ANTISTAMINICI DI 2a GENERAZIONE
ANTISTAMINICI DI IIGENERAZIONE
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
44/47
ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE
Farmaco Caratteristiche
ASTEMIZOLO: Alta selettivit per rec H1.Lunga emivita > quindi monosomministrazione.
Lunga durata del blocco H1.
CETIRIZINA: Selettiva per H1.Notevole rapidit dazione.T = 11 ore > monosomministrazione
LORATADINA: Alta affinit H1.Rapido inizio dazione.T = 18 ore > monosomministrazione.Riduce liperreattivita bronchiale specifica easpecifica.
ACRIVASTINA: Selettivo anti-H1.Escreta a livello renale (al 90% immodificata e al 10%come metabolita).Inizia ad agire in 30 min.
T =1- 4 ore > quindi 3 somministrazioni/die (8 mg/3vv/die).
Farmaco Caratteristiche
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
45/47
.Farmaco Caratteristiche
MIZOLASTINA: Attivo gi dopo 1 ora.T = 14 ore e agisce per 24 ore (10 mg/die).
FEXOFENADINA: il metabolita attivo della terfenadina (dopo ilpassaggio dal citocromo P450)
Dosaggi disponibili: 120 mg o 180 mg.Riduce lespressione delle ICAM1 e il rilascio di IL6 eIL8.Assorbimento intestinale inibito dalla concomitanteassunzione di cibo, succhi di frutta, antiacidi a base di
magnesio e alluminio.LEVOCETIRIZINA: Enantiomero attivo della cetirizina, impiegato alla dose
di 5 mg/die, rapido assorbimento, scarsametabolizzazione, non soggetto a racemizzazione,
basso volume di distribuzione e quindi ridotto rischiodi tossicit dose-dipendente.
DESLORATADINA: Metabolita attivo della loratadina, rapido assorbimento,nessuna interferenza con cibo o altri farmaci, elevataaffinit di legame con i rec H1 e lunghi tempi di
dissociazione dai rec, emivita per 6 ore, grandesolubilit in acqua, farmacocinetica prevedibile.
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
46/47
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI
1) SNC: 1a generazione!
potenziati dallalcool
nellanziano c maggiore effetto sedativo
2) CUORE: Terfenadina e Astemizolo sono cardiotossici,
prolungano il tratto QT > torsione di punta > tachicardiaventricolare > blocco A-V > arresto cardiaco.
3) EFFETTO ANTICOLINERGICO: dose-dipendente >xerostomia e ritenzione urinaria
4) AUMENTO DELLAPPETITO E DEL PESO:
ciproeptadina e ketotifene.
-
7/30/2019 Anti Stam in Ici
47/47
Antistaminici ed interazioni farmacologiche
Prima generazioneQ Potenziamento della sedazione : Alcool, farmaci sedativi, ipnotici,
antidepressivi
Q Potenziamento delleffetto anticolinergico: Antidepressivi
Seconda generazione(Terfenadina, astemizolo, ebastina in modelli sperimentali)
Q Riduzione del metabolismo epatico e aumentato rischio di
cardiotossicit:
Farmaci che inibiscono il citocromo p450 : Ketoconazolo, eritromicina, anti
H2Q Farmaci che prolungano il tratto QT:: chinidina
Pi recenti (Cetirizina, Fexofenadina)Q Nessuna interazione clinicamente significativa