Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Antibiotikakoncentrationsmätningar som
vägledning till individanpassad dosering
Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi
2018-10-23 Infektionsläkarföreningen
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Definitioner
TDM = therapeutic drug monitoring
Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser
som ett verktyg för individanpassad dosering.
PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics
Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av
läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Definitioner
TDM = therapeutic drug monitoring
Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser
som ett verktyg för individanpassad dosering.
PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics
Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av
läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.
Mikrobiologisk
expertis
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Dosbehov och PKPD – exempel på otillräckligt
studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande
Intensivvård, ffa svår sepsis
Hemodialys,
o rationell dosregim vid intermittent HD
o dosbehov under perioder med IVA-dialys
Leversvikt, framskriden cirros
o ascites
o shuntar
Fetma
o dosbehov vid högt BMI
o absorption efter fetmakirurgi
Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt
Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå
Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt
utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt
Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till
koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt
Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet
Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Risk för
otillräcklig effekt !
Daglig dos (mg)
Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus
Risk för
leverpåverkan
eller neurotoxicitet
Målområde
6
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Eliminering av läkemedel
Lever– Huvudsakligen metabolism
Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera
Genetik och läkemedelsinteraktioner
Njure– Huvudsakligen filtration
Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser
Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda
Vanliga njurfunktionsmått är osäkra
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Illustration hur nedsatt clearance med förlängd
halveringstid påverkar total exponeringsnivå
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tid (dagar)
Pla
sm
ak
on
ce
ntr
ati
on
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tid (dagar)P
las
ma
ko
nc
en
tra
tio
n
3 tim 15 tim
Pla
sm
akoncentr
ation
Tid (dagar) Tid (dagar)
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen
av aciklovir och dess metabolit CMMG
Helldén et al., 2017
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
1970's 1980's 1990's 2000's 2010's
Imm.suppr.
Epilepsy
Infection
Psychiatry
Cardiovasc.
OtherAn
tal a
nal
yse
r p
er
år (
de
cen
nie
snit
t) 2017
1
0
Ökande efterfrågan på TDM
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider
Glykopeptider
80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
TDM infektionsläkemedel
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
Anti-retroviraler
Anti-herpes
TDM infektionsläkemedel
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
Aminoglykosider
Glykopeptider
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Beta-laktamer
Anti-mykotika
TDM infektionsläkemedel
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Beta-laktamer Beta-laktamer
Anti-mykotika
Tuberkulostatika
Anti-mykotika
TDM infektionsläkemedel
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Antiepileptics Antibiotics Antidepressants Antipsycotics Cardiology
Carbamazepine Amikacin Rifampicin Amitriptyline Aripiprazole Apixaban
Clonazepam Cefotaxim Sulfamethoxazole Citalopram Flupentixole Dabigatran
Eslicarbazepine Ceftazidim Teicoplanin Clomipramine Haloperidol Digoxin
Etosuximide Ciprofloxacin Tobramycin Escitalopram Clozapine Disopyramid
Fenobarbital Cloxacillin Trimethoprim Fluoxetine Olanzapine Edoxaban
Fenytoin Ethambutol Vancomycin Mirtazapine Paliperidone Rivaroxaban
Free plasma
conc.Flucloxacillin Voriconazole Nortriptyline Perphenazine Oncology
Gabapentin Fluconazole Antivirals Paroxetine Quetiapine Fluorouracil
Lacosamide Flucytosine Acyclovir Sertraline Risperidone Methotrexate
Lamotrigin Gentamicin Atazanavir Venlafaxine Zuclopenthixol Imatinib
Levetiracetam Isoniazid Darunavir Vortioxetine Immunosuppr Tamoxifen
Oxcarbazepine Itraconazole Dolutegravir Opioids Ciclosporine Others
Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorphine Everolimus Atomoxetin
Pregabalin Meropenem Ganciclovir Codeine Mycophenolate Bensodiazepines
Rufinamide Piperacillin Lopinavir Methadone Sirolimus Caffeine
Topiramate Posaconazole Oseltamivir Morphine Tacrolimus Methylphenidate
Valproate Pyrazinamide Ribavirin Oxicodone Teriflunomide Theophylline
Zonisamide Rifabutin Ritonavir Tramadole Thiopurine-met Thiopental
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år
Läkemedel 2013 2014 2015 2016 2017
Vankomycin 5650 5537 5721 5185 5591
Amikacin 639 981 986 940 817
Ganciklovir 732 866 884 869 766
Meropenem 496 526 564 622 551
Rifampicin 196 308 394 516 527
Linezolid 96 475 507
Aciklovir 277 223 364 300 396
Vorikonazol 234 188 181 355 352
Gentamicin 916 546 533 313 271
Tobramycin 689 568 397 327 256
Sulfametoxazol 194 268 231 281 239
Teikoplanin 288 394 410 387 236
Isoniazid 138 138 144 225 211
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år
Läkemedel 2013 2014 2015 2016 2017
Vankomycin 5650 5537 5721 5185 5591
Amikacin 639 981 986 940 817
Ganciklovir 732 866 884 869 766
Meropenem 496 526 564 622 551
Rifampicin 196 308 394 516 527
Linezolid 96 475 507
Aciklovir 277 223 364 300 396
Vorikonazol 234 188 181 355 352
Gentamicin 916 546 533 313 271
Tobramycin 689 568 397 327 256
Sulfametoxazol 194 268 231 281 239
Teikoplanin 288 394 410 387 236
Isoniazid 138 138 144 225 211
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
Cmax Cmax/MIC-ratio länge ansetts viktigast
för aminoglykosider
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
T>MIC tex betalaktamer
Skillnader mellan olika antibiotika
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,
vankomycin
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt
(men Cmax korrelerar till AUC)
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid normal njurfunktion
dosintervall 24 tim
MIC
Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål
24 tim
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid normal njurfunktion
dosintervall 24 tim
MIC
Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål
24 tim
När hela dygnsdosen ges vid ett och
samma tillfälle god chans nå anti-
mikrobiella koncentrationer.
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt
(men Cmax korrelerar till AUC)
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosiders Cmax mäts alltmer sällan
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018
Seru
mkoncentr
atio
n m
g/L
Klin Farmakol Karolinska
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att
minska biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
Cmax
48 tim
Cmin
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
Cmax
48 tim
Cmin
Adekvat dosintervall för ’säkert’ dalvärde
bör bekräftas med koncentrationsmätning.
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att
minska biverkningsrisk
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
Cmax
48 tim
Cmin
Dalvärde ger minimal information om total
exponering och utrymmet för dosjustering.
Matematisk modellering inklusive AUC-
skattningar mär vägledande för prediktion
av optimal, individuell dos och dosintervall.
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att
minska biverkningsrisk
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis
Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga
suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet)
Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar
mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt
instabila och kanske avbryter HD)
HD HD HD
1-2 mg/kg 1-2 mg/kg1-2 mg/kg
- 48 h -- 48 h -- 48 h -
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis
Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga
suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet)
Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar
mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt
instabila och kanske avbryter HD)
HD HD HD
1-2 mg/kg 1-2 mg/kg1-2 mg/kg
- 48 h -- 48 h -- 48 h -
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,
vankomycin
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin
• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-
beroende antibakteriell och klinisk effekt, där
AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid
pneumoni respektive MRSA septikemi
• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40
mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för nå
AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta
AUC motsvarar ungefär dalvärden på 15-20 µg/mL
• Men vid MIC 2 µg/mL är det svårt att nå
AUC24/MIC≥ 400 även på denna högre dos.
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin
• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-
beroende antibakteriell och klinisk effekt, där
AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid
pneumoni respektive MRSA septikemi
• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40
mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå
AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta
AUC motsvaras av dalvärden (2-3 doser per dag) på
ca 15-20 µg/mL
• Men vid MIC 2 µg/mL är det mycket svårt att nå
AUC24/MIC≥ 400 utan mega-doser
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin dos vid lågt och högt clearance
20
15
1500 mg 1500 mg 1500 mg500 mg 500 mg
24 tim
Koncentr
atio
n (
mg/L
)
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin-dosering med kontinuerlig infusion
förbättrar kontroll på AUC vid högt clearance
20
15
1500 mg 1500 mg 1500 mg24 tim
25
Koncentr
atio
n (
mg/L
)
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Relativt osäker prediktion av vanko AUC från dalvärde
AUC-skattningar baserat på popPK = mer komplext
men bättre utfall
Kamel et al. 2017
Ther Drug Monitor
Elderly patients
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antiviralaTDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom
målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL
2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare
TDM än andra
– Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel
– Underliggande njursjukdom
– IVA-vård
3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance
kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC
om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/mL
4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4 g/d bör kontinuerlig infusion
övervägas för bättre terapikontroll
5. Vid kontinuerlig infusion är koncentrationsmålet 20-25 µg/mL
rimligt men ännu ofullständigt studerat
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom
målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL
2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare
TDM än andra
– Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel
– Underliggande njursjukdom
– IVA-vård
3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance
kommer intermittent dosering ge höga Cmax och med stor
osäkerhet kring resulterande AUC
4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4,5 g/d bör kontinuerlig infusion
övervägas för bättre koll på AUC och utan höga toppar,
alternativt annat antibiotikum
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
T>MIC tex betalaktamer
Skillnader mellan olika antibiotika
Cmax
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
4
1
Acta Anaesthesiol Scand 2016
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Betalaktam Andel pat med
konc >MIC
vid halva
dosintervallet
Andel pat med
konc >MIC
inför nästa dos,
dvs som dalvärde
Piperacillin 80% 40%
Meropenem 89% 42%
Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering?
- Krävs i så fall fyrdos per dag, eller ännu tätare?
Petersson, Giske, Eliasson, 2016
4
2
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Se även: Vardakas et al. Lancet Infect Dis 2018
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Intensivvårdspatienter – stor
farmakokinetisk variabilitet
Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och
njurfunktion
Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för
läkemedel
Ibland hemodialys
Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid
behandling av livshotande sepsis på IVA
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt
-5,0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
45,0
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0
Koncentr
ation (
mg/L
)
Kroppsvikt (kg)
Linezolid, 600 mg x2
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Akutanalyser antibiotika karolinska.se/lab
Aminoglykosider och vanko svar inom 2 tim om prover till
Farmlab senast kl 16 vardagar, (kl 14.30 lö, kl 13 sö)
Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och
aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit
innan kl 15, (helger kl 11)
Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom
24 tim
Klin Farm labläkare 08-58581660 eller via 08-51771999
OBS akuta analyser utanför akutsortimentet måste
förbeställas (ring ovan nummer för diskussion med labläk)
Externa beställare – viktigt utveckla lämpliga beställnings-
och svarsrutiner (men helst även lokala analyser)!TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Sammanfattning TDM infektionsläkemedel
Ett verktyg för individuell dosanpassning
Ökande efterfrågan på alltfler läkemedel men då sällan
TDM för alla som behandlas
Terapisvikt pga för låg exponering sannolikt en allt
viktigare indikation för TDM
Skilj mellan patienter som är stabila och normalstora från
patienter med mer svårvärderat dosbehov och/eller
instabila map på cirkulation och njurfunktion
Doseringsverktyg baserade på populations-PK kommer
bli användbara i särskilda problemfall, men kräver korrekt
patientdata liksom klinisk validering
TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]