Antidiabéticos
y seguridad cardiovascular
Manel Mata Cases
EAP La Mina. Sant Adrià de Besòs
ICS SAP Litoral (Barcelona). GEDAPS
En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:
32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *
42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017
36% mortalidad total p=0,011 *
39% IAM p=0,001
41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53
Metformina en el estudio UKPDS
UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)
21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01
30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01
27% mortalidad total p=0,002
33% IAM p=0,005
20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.
HbA1c media 8%
305 pacientes insulinizados. 4,3 años
Macrovascular end point (secundario)
HR 0.61 (95% CI, 0.40-0.94; P=.02),
NNT 16.1 (95% CI, 9.2-66.6).
O,61
Kooy A et al. Arch Int Med 2009; 169: 616-25
Metf vs control
control
SU
SU
metf
control
control
Bannister CA et al. Diabetes Obes Metab. 2014 ;16(11):1165-73.
UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Seg. 2,8 años 78.241 sujetos metformina 12.222 sujetos con SU 90.463 controles no-DM
Metformina mayor
supervivencia
que SU (RR 0,62)
y no-DM (RR 0,85) 71-75 años
Pioglitazona y ECV: estudio PROACTIVE (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)
N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años
La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:
10% Cualquier evento CV (p=0.095)
16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48
Dormandy JA et al. Lancet 2005; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007
47% AVC
NNT 21 28% IAM
NNT 50
Placebo
Pioglitazona
Placebo
Pioglitazona
Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC
Nú
m. d
e e
ven
tos d
e IC
C
P=0,01
ICC=insuficiencia cardíaca congestiva
Adaptado de DREAM Trial Investigators, et al. Lancet. 2006; 368: 1096–1105. IC=insuficiencia cardíaca
Adaptado de Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
P <0,0001 14
2
0
5
10
15
20
11
8
0
5
10
15
Rosiglitazona
Placebo
% d
e p
acie
nte
s c
on
IC
Placebo
Pioglitazona ≤45 mg al día
Estudio
DREAM
Estudio
PROactive
El uso de TZDs está asociado a un incremento de la incidencia de la insuficiencia cardiaca congestiva
Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4605-12.
Mortalidad total
Pio+M vs SU+M HR 0,71
Eventos CV Mayores
Pio+M vs SU+M HR 0,75
UK General Practice Research Database.
27,457 pacientes tratados con metformina
que inician segundo fármaco 2000–2010.
CONCLUSION: La combinación de metformina con pioglitazona parece
comportar unos resultados clínicos superiores a metformina con
sulfonilurea. La monoterapia con sulfonilurea resultó en resultados peores.
• Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo aumentado de Infarto de Miocardio (RR 1,41)
• 23 Septiembre 2010: Rosiglitazona retirada del mercado en Europa (uso restringido en EEUU)
• 6 junio 2013: Una comisión de la FDA reevalúa el estudio RECORD (RR 0,99) y se levantan las restricciones de uso en EEUU
…..y que fue de Rosiglitazona?
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89
RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank
Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico
Variable combinada 1997 2007
Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%
con la diabetes P: 0.029 0.040
Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%
P: 0.0099 0.001
Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%
P: 0.052 0.014
Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%
P: 0.44 0.007
Efecto “herencia” del control glucémico temprano
con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%
El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida):
- Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad
- Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria
- Tuvo un efecto neutro en cuanto a ganancia de peso
- Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una
frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS
ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.
7,3
6,5
ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.
RR 0,93
Metanálisis de 115 ECA:
El uso de sulfonilureas se
asocia con un incremento de la
mortalidad y del riesgo de AVC
Variable ECAs
(n)
MH-OR
IC95%
ECV (MACE) 62 1,08 0,86-1,36
IAM 57 0,88 0,75-1,04
AVC 16 1,28 1,03-1,60
Mortalidad
total
37 1,22 1,01-1,49
Mortalidad
CV
23 1,40 0,87-2,26
115 ECA duración >6 meses
Hasta 31.10.12
94% ECV (MACE) respecto a IDPP4
Metanálisis de 115 ECA:
El uso de sulfonilureas se
asocia con un incremento de la
mortalidad y del riesgo de AVC
Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte
aHR 1.21 (1.13 -1.30)
Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10
Metformina
vs Sulfonilureas
N= 253.690 Veterans Health Adm.
97% varones, edad 65 años
Met vs Glibenclamida/Glipizida
Inicio tto desde 2001 a 2008
Implicaciones: Las SU parecen incrementar
los ECV en comparación con metformina.
No queda claro si las SU son perjudiciales,
metformina es protectora, o ambas cosas.
Trás un seguimiento medio de 5 años
el tratamiento con metformina durante
3 años en pacientes con enfermedad
coronaria redujo los eventos
cardiovasculares mayores en
comparación con glipizida (OR 0,54)
Hong J et al. Diabetes Care 2013; 36:1304–11
N: 254
Enf. coronaria
Edad: 63,3 a
Duración DM2: 5,6 a
Met Glip
Total ECV 60 43
Muerte CV 7 14 (3 m.
súbita)
IAM 5 6
AVC 10 15
Revasculariza-
ción coronaria 21 25
ACCORD: mayor mortalidad en los pacientes
que padecieron alguna hipoglucemia grave
1.1%
3.3%
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Ninguna hipoglucemia grave Alguna hipoglucemia grave
Mort
alid
ad t
ota
l (%
)
Hipos graves y mortalidad
ACCORD 1 HR 3
ADVANCE 2 HR 2,7
VADT 3 HR 3
Observacional 4 HR 3,4
1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008: 358:2545-59.
2. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009; 360:129-39.
3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008:358:2560–72.
4. McCoy RG et al. Diabetes Care 2012; 35:1897-901
Schramm, TK. Eur Heart J. 2011: DOI 10.1093/eurheartj/ehr077
Registro poblacional de todos los DM de Dinamarca (N= 107.806; Seguimiento a 4 a.)
Mortalidad total y CV de las SU comparadas con metformina
Monami M. et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:112-20
Conclusiones: El tratamiento con IDPP4 se asocia a un menor riesgo de Eventos CV (particularmente IAM) y de mortalidad total, pero no demuestra su eficacia en reducir la ECV a largo plazo.
36% IAM
40% Mortalidad
29% ECV
N= 1.552, HbA1c basal : 7-10%
Linagliptina 5 mg vs Glimepirida 1-4 mg.
2 años
Gallwitz et al. Lancet 2012; 380:475-83
ECV (MACE) Lina Glim HbA1c -0,35 -0,56 Hipos 7% 36% Peso Kg -1,4 +1,3 ECV 2% 3%
Metformina + Linagliptina o Glimepirida
54% ECV
27% AVC
UK Clinical Practice
Research Database 2007-2012
33.983 SU (89% Gliclazida)
7.864 iDPP4 (75% Sitagliptina)
Lo que aporta este estudio: • Informa de un aumento de la mortalidad y eventos cardiovasculares en
los pacientes tratados con sulfonilureas en comparación con los tratados
con iDPP4 cuando se añaden a metformina como terapia dual
• En el momento de decidir sobre la elección del tratamiento se debe
considerar las evidencias de los resultados a largo plazo
Morgan CLJ et al.. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):977-83
Eventos cardiovasculares SU+M vs iDPP4+M OR 1,7 Mortalidad totalidad SU+M vs iDPP4+M OR 1,36
Mortalidad total
IDPP4 en ensayos sobre eventos cardiovasculares
1,2,3 Estudios finalizados a los 18, 24 y 36 meses, respectivamente, al llegar al número de
eventos predefinidos. Reducciones de HbA1c de 0,36; 0,2% y 0,29%, respectivamente.
1,2 ,3 Todos han conseguido el objetivo de “no incremento de ECV” definido por la FDA (HR <1,3)
Los estudios EXAMINE1 , SAVOR2 y TECOS3 en pacientes con ECV han mostrado la seguridad cardiovascular
1. White et al NEJM 2013 2. Scirica et al, NEJM 2013 3. Green et al. NEJM 2015
Ensayo Pacientes Comparador Resultado
ALOGLIPTINA EXAMINE1 5.380 Placebo HR 1
SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 532 16.492 Placebo HR 1,0
SITAGLIPTINA TECOS3 14.617 Placebo HR 0,98
LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida Septiembre
2018
Congreso ESC Amsterdam. Septiembre 2013
Resultados SAVOR y EXAMINE (Saxagliptina y Alogliptina)
Aumento del riesgo de hospitalización
por IC con saxagliptina (RR 27%, RA 0,8%)
16.492 DM2 con ECV (78%), seguidos 2,1 años
Hospitalización por IC:
Incremento Riesgo absoluto 0,8% NNH: 125
Incremento Riesgo Relativo 27%
Mayor riesgo (HR): IC previa (2,98), proBNP (5,47), FG<60ml/min (1,54), IAM (1,28)
Scirica BM. Circulation. 2014; 130:1579-88
Monami M, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014; 24(7):689-97.
Metanálisis de 82 ensayos clínicos
69.615 DM2
Riesgo de IC MH-OR: 1,19 (1,03-1,37)
Consort Diagram
14,735 randomized
64 excluded from all analyses
• 11 did not consent
• 53 at one site excluded
for GCP deviations
14,671 included in ITT analysis
7332 sitagliptin ITT
7180 (97.9%) VS known
6972 (95.1%) completed
61 (0.8%) LTFU 29 (48%) VS known
299 (4.1%) Withdrawn 179 (60%) VS known
7339 placebo ITT
7123 (97.0%) VS known
6905 (94.1%) completed
71 (1.0%) LTFU 33 (46%) VS known
363 (4.9%) Withdrawn 185 (51%) VS known
ITT = intention-to-treat; LTFU = lost to follow-up;
VS = vital status, GCP = Good Clinical Practice
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Characteristic
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Age (years) 65.4 ± 7.9 65.5 ± 8.0
Women 2134 (29.1%) 2163 (29.5%)
Race
White 4955 (67.6%) 5002 (68.2%)
Black 206 (2.8%) 241 (3.3%)
Asian 1654 (22.6%) 1611 (22.0%)
Other 517 (7.1%) 485 (6.6%)
Hispanic or Latino 886 (12.1%) 912 (12.4%)
BMI (kg/m2) 30.2 ± 5.6 30.2 ± 5.7
eGFR (mL/min/1.73 m2)* 74.9 ± 21.3 74.9 ± 20.9
Baseline Characteristics
Values are mean SD for continuous variables or n,% for categorical variables.
*MDRD formula used to calculate eGFR. Site-reported values are presented.
36 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Characteristic
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Systolic blood pressure (mmHg) 135 ± 16.9 135 ± 17.1
Diastolic blood pressure (mmHg) 77.1 ± 10.3 77.2 ± 10.6
Total cholesterol (mg/dL) 166.1 ± 44.8 165.4 ± 45.9
LDL-C (mg/dL) 91.2 ± 63.8 90.7 ± 51.2
HDL-C (mg/dL) 43.5 ± 12.0 43.4 ± 13.0
Triglycerides (mg/dL) 166.0 ± 101.0 164.8 ± 98.8
Medication
Aspirin use 5764 (78.6%) 5754 (78.4%)
Statin use 5851 (79.8%) 5868 (80.0%)
Baseline Characteristics— CV Risk Management
Values are mean SD for continuous variables or n,% for categorical variables.
37 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Characteristic
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Prior cardiovascular disease 5397 (73.6%) 5466 (74.5%)
Myocardial infarction 3133 (42.7%) 3122 (42.5%)
PCI 2814 (38.9%) 2900 (40.1%)
CABG 1845 (25.2%) 1819 (24.8%)
≥50% coronary stenosis 3804 (51.9%) 3883 (52.9%)
Prior cerebrovascular disease 1806 (24.6%) 1782 (24.3%)
Stroke 1297 (17.7%) 1258 (17.1%)
TIA 280 (3.8%) 286 (3.9%)
≥50% carotid stenosis 431 (5.9%) 429 (5.8%)
Peripheral arterial disease 1217 (16.6%) 1216 (16.6%)
History of heart failure 1303 (17.8%) 1340 (18.3%)
Baseline Characteristics— CV Disease
38 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Characteristic
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Duration of diabetes (years) 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1
HbA1c (%) 7.2 ± 0.5 7.2 ± 0.5
Medication taken alone or in combination
Metformin 5936 (81.0%) 6030 (82.2%)
Sulfonylurea 3346 (45.6%) 3299 (45.0%)
Thiazolidinedione 196 (2.7%) 200 (2.7%)
Insulin 1724 (23.5%) 1684 (22.9%)
Median daily dose (units) 50 (33, 80) 50 (32, 80)
Monotherapy 3496 (47.7%) 3498 (47.7%)
Dual combination therapy 3766 (51.4%) 3768 (51.3%)
Baseline Characteristics— Diabetes
Values are mean SD or median (IQR) for continuous variables
or n,% for categorical variables.
39 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Primary Composite Cardiovascular Outcome* PP Analysis for Non-inferiority
* CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Hospitalization for Heart Failure* ITT Analysis
* Adjusted for history of heart failure at baseline
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Glycemic Control
Least Squares Mean HbA1c 1SD
Overall LS Mean difference
-0.29% (-0.32, -0.27), p<0.0001
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Inicio de insulinización: 0,70 Adición de nuevo antidiabético: 0,72
• For the primary composite cardiovascular outcome
(CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or hospitalization for
unstable angina) sitagliptin, compared with placebo, was
noninferior, and not superior
• For the secondary composite cardiovascular outcome
(CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke) sitagliptin,
compared with placebo, was noninferior, and not superior
• The rate of hospitalization for heart failure did not differ
between sitagliptin and placebo treatment groups
• The incidence of severe hypoglycemia did not differ
between sitagliptin and placebo treatment groups
Summary of Results (1)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
• The rates of infections, and deaths from infection, did not
differ between sitagliptin and placebo treatment groups
• The incidence of overall malignancies did not differ
between sitagliptin and placebo treatment groups
• Overall, confirmed events of acute pancreatitis
were uncommon, but numerically more frequent
in the sitagliptin group
• Overall, confirmed events of pancreatic cancer
were uncommon, but numerically more frequent
in the placebo group
Summary of Results (2)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Agonistas del receptor del GLP-1 Exenatida diario/semanal, Liraglutida, Albiglutida y Dulaglutida
L’estudi ELIXA
http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4740
Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome
Study Design
Run-in
1 week
Follow-up
3 days
First visit Final visit
R
Double-blind period
2 weeks
Titration
20 μg
10 μg
10 μg 20 μg
Maintenance
Lixisenatide (n=3034)
Placebo (n=3034)
Diet and lifestyle counselling
Week
Visit 1
–1 0 (Day 1)
1 2
2
6 12
6
18
3 4 5 7 8
24
9
30
10
36
11
42 48
12 13
54 60
14 15
68
76 16 17
84
92 18 19
100
20
108
21-... 22-...
124+ 116+
90 Follow-up visit
Phone call visit
Onsite visit
R Randomization
Key
http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4740
Primary endpoint results
Number at risk Placebo Lixisenatide
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
Months
3034 3034
2761 2788
1600 1584
515 528
19 28
0 12 24 36 48 0
5
10
15
20
25
30
HR (95% CI): 1.017 (0.886, 1.168)
Placebo Lixisenatide
http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4740
Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome Conclusions: CV effects
• ELIXA demonstrated the long-term CV safety of lixisenatide
– Lixisenatide met the pre-specified criterion of non-inferiority
versus placebo for the composite primary CV endpoint
– Lixisenatide showed consistent neutral effect on the individual
components of the composite primary and secondary CV
endpoints
• Lixisenatide did not increase the risk of heart failure
http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4740
Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome Conclusions: non-CV effects
• Lixisenatide compared to placebo:
– Decreased the worsening of albuminuria
– Lowered HbA1c
– Lowered body weight
– Did not increase the risk of severe hypoglycemia
– Did not increase the risk of pancreatitis or pancreatic cancer
Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74.
Beneficios Reducción IC95%
HbA1c 0.66% -0.73 to -0.58%
Peso -1.8 kg -3.5 to -0.11
Presión Arterial Sistólica -4.45 mmHg -5.73 to -3.18
Efectos adversos OR (IC 95%)
Infecciones urinarias 1.42 (1.06 to 1.9)
Infecciones Genitales 5.6 (3.44 to 7.45)
Hipoglucemia 1.01 (0.77 to 1.32)
Eventos CV o Muerte 0.73 (0.46 to 1.16)
Cancer Desequilibrio en Vejiga (Dapa)
iSGLT2 Glucosúricos
45 ECA vs placebo (N=11.232) y 13 ECA vs otros ADOs (N=5.175)
Metanàlisi de eficacia i
seguretat del segon fàrmac
afegit a la metformina
Mearns, ES. Plos One. 2015:
DOI:10.1371/journal.pone.0125879 April 28, 2015
62 assaigs clínics
• Glargine, sulfonylureas (SUs) and nateglinide
were associated with increased hypoglycemia
risk vs. placebo (range, 4.00–11.67).
• SGLT2 inhibitors, GLP1ra, miglitol and
empagliflozin/linagliptin significantly reduced BW
(range, 1.15–2.26kg) whereas SUs, TZDs,
glargine and alogliptin/ pioglitazone caused
weight gain (range, 1.19–2.44kg).
• SGLT2 inhibitors, empagliflozin/linagliptin,
liraglutide and sitagliptin decreased SBP (range,
1.88–5.43mmHg).
• No therapy increased UTI risk vs. placebo;
however, SGLT2 inhibitors were associated with
an increased risk of GTI (range, 2.16–8.03).
El estudio EMPA-REG sobre seguridad CV
de Empagliflozina se presentará en el
congreso de la EASD, septiembre 2015
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89
RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank
Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico
Variable combinada 1997 2007
Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%
con la diabetes P: 0.029 0.040
Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%
P: 0.0099 0.001
Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%
P: 0.052 0.014
Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%
P: 0.44 0.007
Efecto “herencia” del control glucémico temprano
con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%
Resultados
• 1r CV Compuesto: HR = 1.02 (0.94, 1.11)
• 2º CV Compuesto: HR = 1.04 (0.97, 1.11)
• Muerte: HR = 0.98 (0.90, 1.08)
• Eventos Microvasculares: HR = 0.97 (0.90, 1.05)
• Cancer: HR = 1.00 (0.88, 1.13)
• Conversion GBA/IG a DM: HR = 0.72 (0.58, 0.91)
P=0.006
The ORIGIN trial Investigators. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
N=12.537; 66% ECV; 6.2 años
Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention
Hipoglucemias y cambios en el peso
Glargina (N=6264)
Standard (N=6273)
P
% /100p-a % /100p-a
No graves 1 o más episodios 57 17 25 5 <0.001
Graves
1 o más episodios 6 1.0 2 0.3 <0.001
Glargina Standard P
Cambio en el peso
desde
aleatorización
1.6 kg -0.5 kg <0.001
The ORIGIN trial Investigators. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
Mensajes para
llevar a casa
• En cuanto a seguridad cardiovascular, solo metformina y pioglitazona
han mostrado beneficios en ensayos clínicos aleatorizados.
• Las sulfonilureas por su menor precio son los fármacos recomendados
en el segundo escalón, aunque existen dudas sobre su seguridad
cardiovascular. Deben evitarse si riesgo elevado de hipoglucemia.
• Los iDPP4 han mostrado neutralidad cardiovascular (EXAMINE,
SAVOR-TIMI y TECOS) al igual que Lixisenatida (ELIXA). El
incremento de hospitalización por insuficiencia cardiaca con
Saxagliptina no se ha observado con Sitagliptina ni Liraglutida.
• En términos de seguridad cardiovascular se necesitan estudios
comparativos (“Head to Head”) con variables principales CV para poder
establecer las ventajas de unos grupos farmacológicos sobre otros.