![Page 1: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/1.jpg)
Antimétabolites
S(2-6h) G2
(2-32h)
M(0.5-
2h)
Agents alkylants
G1
(2-h)
G0
Vinca-alcaloïdes
Taxoïdes
Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire
Inhibiteurs de topoisomérase
busulfan
![Page 2: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/2.jpg)
QUELQUES DEFINITIONS
Pharmacocinétique : ce que l ’organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination)
Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités)
![Page 3: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/3.jpg)
Toxicité rénale
![Page 4: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/4.jpg)
Agents alkylants « Les agents alkylants sont des composés
organiques capables d ’introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule.
Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d ’alkyler certains constituants de la cellule.
Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.
![Page 5: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/5.jpg)
Différentes classes d ’agents alkylants
Les moutardes à l’azote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine.
Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine.
Les alkyls sulfonates : busulfan.
Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine.
Les triazènes : procarbazine, dacarbazine et témozolomide.
Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.
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Dérivés de platine
Différents composés
Pharmacologie pré-clinique
Mécanisme d’action et résistance
Pharmacocinétique et adaptation de dose
Indications et toxicités
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Historique
1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales.
1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une activité antitumorale potentielle chez la souris.
Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif. 1974 : introduction en clinique.
activité importante mais toxicité très importante. Faible activité dans certains types tumoraux comme les
cancers colorectaux. Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une
troisième (oxaliplatin) génération.
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Toxicité du Cisplatine
TOXICITE RENALE: Aigue
Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux réversible
défaut d’hydratation ou médicaments ASSOCIES++++
Chronique cumulative, baisse définitive de la clairance de la
créatinine; rôle des adduits??
...
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Cisplatine: Questions ?
Pratiques
Durée d ’administration:
30 mn, 1h, 3h, >3h?
Administration unique ou fractionnée?
Hebdomadaire?
Théoriques Dose?
Contourner la résistance acquise et intrinsèque
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Cisplatine: en pratique
hydratation avec NaCl +++
calcul de la clairance de la créatinine avec chaque
cure
surveillance de la diurèse
pas de diurétiques
administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9%
surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++
![Page 11: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/11.jpg)
Cisplatine et Associations
A PROSCRIRE++++
Iode
Diurétiques
Aminosides
Ampho B
AINS
Ifosfamide
![Page 12: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/12.jpg)
Les oxazaphosphorines
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
NH- CH2
O - CH2
N - P O CH2
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
N --- CH2
O - CH2
N - P O CH2
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
H
N --- CH2
O - CH2
N - P O CH2
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
NH- CH
O - CH2
N - P O CH2
S- CH2- CH2-SO3-
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
NH- CH
O - CH2
N - P O CH2
OOH
Cyclophosphamide Ifosfamide
Trofosfamide
Mafosfamide
4-hydroperoxycyclophosphamide
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Toxicité rénale
CPM à fortes doses syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant
l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible.
rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale
IFM Toxicité dose-dépendante et dose cumulative. plus fréquente chez les patients mal hydratés. Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.
![Page 14: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/14.jpg)
Acroléine Responsable cystites hémorragiques.
Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH).
Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales.
5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales.
Demi-vie biologique très courte.
![Page 15: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/15.jpg)
Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide
Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM.
Métabolite inactif.
Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.
![Page 16: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/16.jpg)
Pharmacodynamie : toxicité urologique CPM :
cystites hémorragiques : lésions diffuses, voisines de celles induites par la
radiothérapie. dues à la formation locale d'acroléine et à la
stagnation des urines dans la vessie. en clinique, caractérisée par une hématurie
microscopique transitoire aux doses conventionnelles , incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique.
A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs.
![Page 17: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/17.jpg)
Pharmacodynamie : toxicité urologique
IFM Plus toxique que le CPM. Toxicité dose
dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée.
Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement.
Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.
![Page 18: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/18.jpg)
Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur
Protection efficace de la muqueuse vésicale
Faible toxicité intrinsèque
Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète
Absence d'interactions avec les métabolites actifs.
![Page 19: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/19.jpg)
Mesna : Pharmacologie Médicament non toxique. Après iv, transformation en dimesna, composé majeur
circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs.
Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h. Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna. 35-40% de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous
forme de mesna. Mécanisme d'action nécessite :
présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques.
concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.
![Page 20: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/20.jpg)
Toxicité neurologique
Spécifique de certains anticancéreux Elle peut être centrale ou périphérique
![Page 21: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/21.jpg)
Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie
Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate)
Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à l’arrête du traitement.
![Page 22: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/22.jpg)
Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes
doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%.
Encéphalopathie caractérisée par : confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue,
mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma.
peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration.
Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloro-acétaldéhyde.
![Page 23: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/23.jpg)
Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité associée à un grand nombre de facteurs
de risque : faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction
hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause.
patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal.
durée d'administration courte PS altéré créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC
préalable. antécédents d'irradiation cérébrale
![Page 24: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/24.jpg)
Toxicité neurologique périphérique
Atteinte périphérique due aux vinca-alcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine,
Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle.
Elle est souvent limitante, persiste malgré l’arrêt du traitement
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Neuropathie post chimiothérapie
Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices.
La dégénerescence axonale peut se produire pendant l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de l’anticancéreux
Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères.
![Page 26: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/26.jpg)
Neuropathies périphériquesliées aux chimiothérapies
Tableau clinique :Tableau clinique : PolynévritePolynévrite
Neuropathie distale symétriqueNeuropathie distale symétrique Prédominance sensitivePrédominance sensitive
sensitivesensitive sensitivomotricesensitivomotrice
Dose-dépendantes (+++)Dose-dépendantes (+++)
Régressives à l'arrêt du traitementRégressives à l'arrêt du traitement
Gêne variable Gêne variable Parfois Parfois invalidantesinvalidantes (Qualité de vie ...) et séquelles (Qualité de vie ...) et séquelles
![Page 27: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/27.jpg)
Complications neurologiquesliées à la chimiothérapie
FréquentesFréquentes Peuvent constituer un facteur limitant majeur Peuvent constituer un facteur limitant majeur
(exemple cisplatine)(exemple cisplatine) Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendanteNeurotoxicité le plus souvent dose-dépendante La cible de neurotoxicité variable d’un produit à La cible de neurotoxicité variable d’un produit à
l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….)blanche cérébrale, ….)
Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé) spécialisé)
![Page 28: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/28.jpg)
Neuropathies liées au Cisplatine :I Symptômes
Stade I : ParesthésiesStade I : Paresthésies des extrêmités des extrêmités picotements, fourmillements, engourdissementpicotements, fourmillements, engourdissement sensation d'étau des pieds, jambessensation d'étau des pieds, jambes
Stade II : Gêne fonctionnelleStade II : Gêne fonctionnelle troubles de l'équilibre, de la marche troubles de l'équilibre, de la marche
dans l'obscurité ---> permanentsdans l'obscurité ---> permanents difficultés aux gestes difficultés aux gestes
fins : écrire, boutonner, coudrefins : écrire, boutonner, coudre maladressemaladresse
Signe de LhermitteSigne de Lhermitte
![Page 29: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/29.jpg)
Neuropathies au Cisplatine, Les signes
Sensibilité vibratoireSensibilité vibratoire Hypoesthésie au tact finHypoesthésie au tact fin Areflexie : achilléénne --> généraliséeAreflexie : achilléénne --> généralisée Erreurs au sens de position du gros orteilErreurs au sens de position du gros orteil Signe de Romberg, astéréognosieSigne de Romberg, astéréognosie Force préservéeForce préservée
![Page 30: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/30.jpg)
Neuropathies liées au Cisplatine
Doses : Doses : > 300-400 mg/m² > 300-400 mg/m² Variabilité interindividuelle (+++)Variabilité interindividuelle (+++)
Surveillance cas par casSurveillance cas par cas Parfois Parfois invalidanteinvalidante : :
risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/mrisque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m22
EvolutionEvolution Possibilité d'Possibilité d'aggravation à l'arrêt aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois(+++), pendant 3 mois
Séquelles Séquelles :: paresthésies des piedsparesthésies des pieds areflexieareflexie
Récupération plus lente Récupération plus lente que l'atteinte est que l'atteinte est sévèresévère
![Page 31: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/31.jpg)
Neuropathies périphériquesliées à l'oxaliplatine
Précoces et transitoiresPrécoces et transitoires Dysesthésies déclenchées au froid Dysesthésies déclenchées au froid Extrêmités, periorale, pharyngée Extrêmités, periorale, pharyngée Fin de perfusion, ( Fin de perfusion, ( si perfusion prolongée) si perfusion prolongée)
et/ou Chroniqueet/ou Chronique : : Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) cisplatine cisplatine Parfois invalidanteParfois invalidante
10% si dose cumulée : 780 mg/m10% si dose cumulée : 780 mg/m22
50% si 1170 mg/m50% si 1170 mg/m22
![Page 32: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/32.jpg)
Neuropathies périphériquesliées à la vincristine
Polynévrite sensitivoPolynévrite sensitivomotricemotrice 1er signe : abolition des Reflexes achilléens1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg>4 mg 1er symptôme : paresthésies extrêmités 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg> 5 mg Atteinte motrice : Atteinte motrice : > 10 mg> 10 mg Dysautonomie possible : rare, tardiveDysautonomie possible : rare, tardive
constipation ---> iléus paralytique; hypotension constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatiqueorthostatique
Atteinte de nerfs crâniens ?Atteinte de nerfs crâniens ? exceptionnel et tardif exceptionnel et tardif PL, IRMPL, IRM
![Page 33: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/33.jpg)
Neuropathies périphériques: Taxoïdes
TaxolTaxol : : Polynévrite sensitive ou sensitivomotricePolynévrite sensitive ou sensitivomotrice Pour doses > 250 mg/mPour doses > 250 mg/m22
Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 grAtteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr
Taxoter Taxoter : : polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotricepolynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)
![Page 34: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/34.jpg)
Neuropathies post-chimiothérapie
Facteurs prédisposants à sévèritéFacteurs prédisposants à sévèrité Dose cumulée (+++)Dose cumulée (+++) Susceptibilité individuelle (cisplatine +++)Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) Neuropathie sous-jacenteNeuropathie sous-jacente
sujets diabétiquessujets diabétiques neuropathie héréditaire, autre ...neuropathie héréditaire, autre ...
Association de drogues "neurotoxiques »Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol …Ex : CDDP + Taxol …
Mécanismes Mécanismes Ganglionopathie (cisplatine +++)Ganglionopathie (cisplatine +++) Agregation tubulaire et perturbation du transport axonalAgregation tubulaire et perturbation du transport axonal
vincaalcaloïdes / taxoïdesvincaalcaloïdes / taxoïdes
![Page 35: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/35.jpg)
Neuropathies périphériquesQuelle surveillance ?
Clinique (+++)Clinique (+++) SymptômesSymptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++) : l’interrogatoire lors des cures (+++)
Paresthésies et douleursParesthésies et douleurs Gêne fonctionelle ? (+++)Gêne fonctionelle ? (+++)
Marche, équilibreMarche, équilibre Difficultés à faire les gestes fins Difficultés à faire les gestes fins
Ecrire, boutonner, bricoler, coudreEcrire, boutonner, bricoler, coudre SignesSignes
AnesthésieAnesthésie Déficit moteurDéficit moteur
![Page 36: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/36.jpg)
Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel
Neuropathies paranéoplasiques (+++)Neuropathies paranéoplasiques (+++) suspecter si aggravation de neuropathie suspecter si aggravation de neuropathie
plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ?nerveuse ?
Autres neuropathies mais Autres neuropathies mais asymétriques ou motricesasymétriques ou motrices : : Atteintes infiltratives : radiculalgies Atteintes infiltratives : radiculalgies PLPL
(méningite K)(méningite K) plexopathiesplexopathies Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité
externe)externe) syndrome de Guillain-Barrésyndrome de Guillain-Barré
![Page 37: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/37.jpg)
Neuropathies périphériques :Traitement curatif ou préventif
Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxiqueArrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique CDDP (+++)CDDP (+++)
Autres Autres Protecteurs …Protecteurs …
ACTH 4-9ACTH 4-9 WR 2721WR 2721 GluthationGluthation
Facteurs de croissance nerveuseFacteurs de croissance nerveuse NGFNGF NHT3NHT3
![Page 38: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/38.jpg)
Neuropathies périphériques :Traitement préventif ? ACTH 4-9 ACTH 4-9
WR 2721 WR 2721 Thiophosphate organiqueThiophosphate organique Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents
alkylantsalkylants
Sévérité de toxicité neurologique Sévérité de toxicité neurologique Effets indésirables (+++)Effets indésirables (+++)
digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%)digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) GluthationGluthation
chelateur du platine, efficacité clinique ?chelateur du platine, efficacité clinique ? NGFNGF
![Page 39: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ?
CONDITIONSCONDITIONS
Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement
antérieurantérieur gêne fonctionnelle = 0gêne fonctionnelle = 0 déficit moteur = 0déficit moteur = 0
Respecter délaiRespecter délai après CDDP : 3 mois (+++)après CDDP : 3 mois (+++)
Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?
![Page 40: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/40.jpg)
Toxicité cardiaque
![Page 41: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/41.jpg)
Toxicité cardiaque, Généralités Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide,
cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab) Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments La plus frequente est retardée et cumulative Sévérité dépend des schémas d’administration Toxicité limitante risque d’insuffisance cardiaque dépend de la
dose Irréversible Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, ..)
![Page 42: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/42.jpg)
Anthracyclines
* ANTHRACYCLINES
* ANTHRACÈNE-DIONES
![Page 43: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/43.jpg)
MÉCANISME D’ACTION
Stabilisation du complexe de clivage ADN-topoisomérase II
Intercalation (anthracyclines)
![Page 44: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/44.jpg)
Indications des anthracyclines
* doxorubicine lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire cancer du poumon à petites cellules sarcomes des parties molles et ostéogéniques myélome multiple vessie, hépatocarcinomes carcinomes épidermoïdes, testicule leucémies
![Page 45: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/45.jpg)
Indications des anthracyclines
* épirubicine : mêmes indications que la doxorubicine
à haute dose : adénocarcinome mammaire cancer du poumon à petites cellules
* pirarubicine : adénocarcinome mammaire
* daunorubicine, idarubicine : leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique) leucémie lymphoïde chronique lymphomes malins
![Page 46: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/46.jpg)
Toxicités des anthracyclines
Mécanisme de la cardiotoxicité Pas parfaitement connu Formation de radicaux libres
superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires.
2 types de toxicité aigue et chroniques
![Page 47: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/47.jpg)
Toxicités de la doxorubicine
FREQUENTES :
* myélosuppression : surtout granulocytes* nausées et vomissements
* mucite d’intensité variable* alopécie souvent complète
RARES et GRAVES :
* toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++)* nécrose tissulaire si extravasation
![Page 48: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/48.jpg)
Le problème de l’équivalence des dosesToxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine = 60 mg de daunorubicine = 75 mg d’épirubicine = 40 mg de pirarubicine = 12 mg d’idarubicine
Toxicité cardiaque : 50 mg de doxorubicine = 90 mg d’épirubicine = 90 mg de pirarubicine
![Page 49: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/49.jpg)
Toxicité aigue
48 H après injection Imprévisible, indépendante de la dose, du
mode d’administration, de l’état du malade Clinique: troubles du rythmes, rarement
formes graves myocardipéricardite.. Plus souvent des modifications ECG
![Page 50: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/50.jpg)
Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines
Quelques jours à qques mois après injection
MECANISME : * Production de radicaux libres Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la dose totale administrée
450 mg/m2 pour DXR (7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à 40% 700mg/m2)900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000 mg/m2)
![Page 51: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/51.jpg)
Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines
FACTEURS PREDISPOSANTS Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale, Age <4ans; >65 ans Femmes
Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie
IMPLICATION CLINIQUE : Absence de traitement spécifique (mortalité 30-
70%)
![Page 52: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/52.jpg)
Formes liposomales des anthracyclines
Conditionnement dans des structures liposomales :
*Amélioration de la pharmacocinétique*Augmentation de la pénétration intra-tumorale*Élévation de l ’index thérapeutique ?*Diminution des toxicités induites (hématologique,
cardiaque+++)
Profil d ’effets secondaires spécifiques locaux
![Page 53: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/53.jpg)
CAELYX®:1ère anthracycline liposomale pégylée
Martin J.M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes.Lasic and Papahadjopoulos (eds.). Elsevier Sciences B.V. 1998 : 635-688.
Doxorubicine
Capsule bicouche lipidique
Stabilité plasmatique élevée
Enveloppe MPEG• Pour éviter la détection et la
dégradation par le système phagocytaire mononucléaire(8)
• Pour prolonger le temps de circulation plasmatique
![Page 54: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/54.jpg)
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0Tous <300 >300-450 >450
Dose cumulée d’anthracycline (mg/m2)
% d
e V
aria
tio
n d
e la
FE
VG
In
itia
le
CAELYX ® médianeDoxorubicine médiane
% de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose Cumulée d’Anthracycline
% de Variation de la FEVG Initiale
![Page 55: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/55.jpg)
Dose Cumulée d’Anthracycline (mg/m2)
* Ligne continue ; résultats de l’étude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés.Tendler. Protocol I97-328.
Caelyx®
1020304050
607080
90
100
00 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Kap
lan
-Meie
r Esti
mate
s o
f C
um
ula
tive E
ven
t R
ate
s
Doxorubicine
CardiotoxicitéAux doses cumulées > 450 mg/m2 Caelyx® est significativement moins cardiotoxique que la
doxorubicine conventionnelle
![Page 56: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/56.jpg)
Toxicité cardiaque
CPM : fortes doses (100 mg/kg) insuffisance cardiaque congestive.
17% dans intensification (50mg/kg x 4 jours), 6 décès par insuffisance cardiaque aiguë.
Relation inverse avec AUC de CPM.
![Page 57: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/57.jpg)
5-Fluoro-Uracile
- Fausse base pyrimidique (uracile)
- Synthétisé en 1957
- Seconde jeunesse
- Entre dans la composition de plus de 60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal, Sein)- Prodrogues administrables per os
![Page 58: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/58.jpg)
Modes d’action du 5-FU
1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) +++
- FdUMP + TS + MeTHF = complexe ternaire stable
- importance de la concentration en folates réduits
- acide folinique en même temps
potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983)
modulation biochimique du 5-FU
Standard dans le TTt Cancer colorectal
![Page 59: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/59.jpg)
Modes d’action du 5-FU
2) incorporation du FUTP dans les ARN
- tous les types d’ARN
- dommages spécifiques peu clairs
- toxicité : diarrhée ; antidote: uridine
3) incorporation du FdUTP dans l’ADN
- altérations de ADN
- Rôle exact inconnu
![Page 60: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/60.jpg)
Cardiotoxicité 4 à 7% de symptomatologie clinique,
très variée
FEV : chez 25% des patients si + cisplatine
Pas de spasme coronarien : myocardite aiguë toxique : « stunned myocardium »
FEV jusqu’à choc cardiogénique
décès ou restitutio ad integrum
![Page 61: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/61.jpg)
Cardiotoxicité
Vasospasme coronarien ischémieThéorie de endothéline peu
convaincante
Toxicité directe sur le myocarde hypoxie cellulaire.
5-FU, FUH2, Fluoroacétate métabolite impliqué ?
![Page 62: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/62.jpg)
Cardiotoxicité
Plus fréquente si :
combinaison 5-FU - cisplatine
concentrations de 5-FU élevées Plus grave si ATCD cardiaques
Prodrogues : sans inhibiteur de DPD: xéloda :
cardiotoxicité avec inhibiteur : UFT, S1: pas de
cardiotoxicité
![Page 63: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/63.jpg)
Cardiotoxicité Précaution : FEV avant TTT 5-FU +
cisplatine
si < 50% : CI
ou attention !!! : FEV à J2
UFT ?
surveillance pharmacocinétique
choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex
![Page 64: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/64.jpg)
Toxicité polyviscérale: déficit en
DPD Pas de corrélation entre S.C. et Cl 5-FU
enzyme majeure de catabolisme : DPD
soumise à :
distribution gaussienne
polymorphisme génétique
déficits partiels : 3% : toxicité grave
déficits complets : 0,2% : mortels
facteurs épigénétiques
![Page 65: Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012918/551d9d84497959293b8bf683/html5/thumbnails/65.jpg)
Trastuzumab et cancer du sein Sélection des patientes HER2+
- 1er AC monocolonal humanisé de souris anti HER 2
- L’effet thérapeutique n’est observé que chez les patientes dont la tumeur comporte une amplification génique de cerbB2, elle même corrélée à une forte surexpression en immuno-histochimique ++++
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Toxicité du trastuzumab
Induit des cardiomyopathies Incidence augmente avec l’association aux
molécules cardiotoxiques (35 % avec les anthracyclines)
Non dépendant de la dose Reversible
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TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE: SURVEILLANCE
FEVG tous les 2-3 mois : Arrêt T si < 50% ou chute > 10-15% Possibilité de reprise si récupération
FEVG.
Autres méthodes biologiques en cours d’évaluation: troponine C, BNP…
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Toxicité cutanée
Le syndrome mains pieds ou erythrodyesthesie palmo-plantaire
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Syndrome mains - pieds
Probablement dû au FUH2 : métabolite du 5-FU
lié aux hautes doses, perfusions prolongées
Prodrogues :sans inhibiteur de la DPD : capécitabine:
syndrome MP gênant
avec inhibiteur : UFT, S1 : pas de syndrome MP
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Toxicité gonadique Oligo ou azoospermie réversibles
plusieurs années après le traitement. Aménorrhée voire atrophie gonadique
réversible chez la femme jeune.