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Approche épigénétique du traitement du cancer
Thomas PREBETDépartement d’HématologieInstitut Paoli-Calmettes
Master 2 oncologie 2011
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Epigénétique: 1 génotype = plusieurs phénotypes
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Régulation épigénétique
DéfinitionVariation de l’expression d’un gène1/ liée à une modification de la structure du nucléosome2/ sans modification de la séquence de l’ADN3/ Transmissible d’une cellule mère à ses cellules filles
Exemples dans des conditions physiologiquesEmbryogenèse: Inactivation du chromosome XHematopoièse: Contrôle des gènes de l’hémoglobine
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AcEnzymesP
Ub
Me
su transcriptionnelleactivation
repression
ADN
HISTONES
Nucleosomes
Me
Enzymes Me
Îlots CpG
Méthylation ADN
Modifications histones
Debby et al, biochimica et biophysica, 2007
mi RNA
Mécanismes épigénétiques chez l’homme
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Methylation de l’ADN
Methylation des cytosines par des DNA methyltransferases
Préférentiellement dans les ilots CpG
Methylation des promoteurs = répression de l’expression
Recrutement secondaire d’autres mécanismes répresseurs
ATCGGAACGCGTCCGAAT
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Le code histone
• Histones contrôlent:– Transcription/Réplication
– Réparation de l’ADN– Organisation chromatinienne
� Rôle crucial des modifications des « queues » des histones
– Acétylation (Histone acetyl transferase HAT/ Histone deacetylaseHDAC) => activation/répression transcriptionelle
– Méthylation (Histone methyl transferase) => répression
– Multiples autres modifications possibles= phosphorylation, sumoylation…
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Histone acetylase/ Histone deacetylases
Equilibre dynamique de l’acétylation des histones
Différentes classes d’HAT et d’HDAC
HDAC Classe I (HDAC 1,2,3,8) nucléaires
HDAC Classe II (HDAC 4-7; 9,10) nucléaires et cytosoliques
Effet de ces enzymes non limité aux Histones « proteinacetylase »
Noyau= Histones et facteurs transcriptionnels (P53, STAT3)
Cytosol= Tubuline, beta catenine, Heat Shock proteins, ER, ubiquitines (HDAC6)
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activités biologiques HAT/ HDAC
Adapted from Richon et al. Cancer Lett.2009; 280: 2 011
Hsp, heat shock protein
HAT/HDAC
Transcriptional effects Non-transcriptional effects
Histone acetylation Transcription factoracetylation
αααα-tubulinacetylation
Hsp90acetylation
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
AcAc
AcAcAcAcAcAc
AcAcAcAcAcAc
AcAcAc
Cortactinacetylation
Ac
G1
S
G2M
CD40
MHC
MICA
Cell cycle AngiogenesisApoptosis Immune modulation
Differentiation Cell Motility AggresomeFormation
(anti-apoptosis)
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Ac
Me
transcriptionnelleactivation
repression
ADN
HISTONES
Me
Enzymes Me
Îlots CpG
• Hypométhylationglobale de l’ADN des tumeurs
• Inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (hyperméthylationdes ilôts CpG)
Ac MeHAT
HDAC
Me
Ac
HMT
•Hypoacétylation/hyperméthylation
•TranslocationsChromosomiques/ protéines de fusions(HAT/HMT)
•LAM: Recrutement aberrant d’HDAC
Méthylation ADNModifications histones
Altucci et al, IJBCB, 2005Andrew P. et al, Nature Reviews, 2004
Régulation épigénétique et oncogenèse
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Altérations épigénétiques et progression tumorale (modèle cancer cutané)
Esteller, N Engl J Med 2008;358:1148-59.
![Page 12: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/12.jpg)
Modifications génétique et épigénétique durant la cancerogenèse
GGGGéééénnnnéééétiquetiquetiquetique::::
(=irreversible)(=irreversible)(=irreversible)(=irreversible)
mutationsmutationsmutationsmutations
deletionsdeletionsdeletionsdeletions
translocationstranslocationstranslocationstranslocations
EpigEpigEpigEpigéééénnnnéééétiquetiquetiquetique::::
(= (= (= (= potentiellementpotentiellementpotentiellementpotentiellementreversible)reversible)reversible)reversible)
MethylationMethylationMethylationMethylation ADNADNADNADN
histonehistonehistonehistone deacetylationdeacetylationdeacetylationdeacetylation
histonehistonehistonehistone methylationmethylationmethylationmethylation
���� COMPLEMENTAIRES
Figueroa Blood 2009
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Applications cliniques
• Diagnostic – Glutathione S transferase (GSTP1) hyperméthylé dans cancer
prostate pas dans adénome
• Pronostic:– Méthylation p15 (SMD), DAPK (poumon), p16 (colorectal), EMP3
(cerveau), – mutation DNMT3a (LAM)– Profils épigénomique (haut débit, LAM)
• Prédiction réponse au traitement– Méthylation MGMT (O6-methyl-guanine DNA methyl-transferase)
prédit réponse à BCNU, temozolomide
Esteller, N Engl J Med 2008;358:1148-59.
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Inhibiteurs HDAC:• Vorinostat (lymphome T cutané)• Acide valproïque, MS-275……..
Agents déméthylants:• azacitidine• Decitabine
transcriptionnelleactivation
repression
ADN
HISTONES
Me
Enzymes Me
Îlots CpG
Ac
AcHAT
HDAC
Me
Me
Inhibiteur HMT: • Chaetocine
HMT
Thérapies épigénétiques en cancérologie
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Applications dans la prise en charge des hémopathies myéloides
![Page 16: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/16.jpg)
MDS/MPD• CMML-1 (<10% BM blasts)
• CMML-2 (10% to 19% blasts)• CMML-Eos (AEC >1500/µL)• JMML
AML• ≥≥≥≥20% blasts
Harris et al. J Clin Oncol. 1999;17:3835–3849.
MDS*• RA - RA
- RCMD• RSA - RARS
- RCMD-RS• 5q– syndrome • RAEB-1 (5% to 9% BM blasts)• RAEB-2 (10% to 19% ±±±± Auer rods)• MDS-U
*Single-lineage erythroid dysplasia.AEC = absolute blood eosinophil count;AML = acute myelocytic leukemia; Eos = eosinophils;JMML = juvenile myelomonocytic leukemia;MDS-U = unclassified MDS; MPD = myeloproliferative disease; RCMD = refractory cytopenia with multilineage dysplasia;RCMD-RS = RCMD with ringed sideroblasts; RSA = refractory sideroblast anemia
WHO-Revised MDS Classification
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Normal stem cell
MDS stem cell
TNF
Progression to leukemia
Stromal cells
T-cell recognition
AML
Ineffective hematopoiesisIneffective hematopoiesis
Angiogenesis
Cell-mediated cytotoxicity
Epigenetic Epigenetic ±±±±±±±± molecular regulationmolecular regulation•• methylationmethylation•• HDACHDAC•• abnormal signalingabnormal signaling
ApoptosisApoptosis
PancytopeniaPancytopenia
Proapoptotic cytokines
Cytoprotection
Clonal CD8 + expansion
VEGF
MDS Pathophysiology
HDAC = histone deacetylase; TNF = tumor necrosis factor; VEGF = vascular endothelial growth factor
Adapted fromHellstrom-Lindberg et al. Hematology. 2000:110–132.
![Page 18: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/18.jpg)
Réponse immune
Apoptose
Angiogenèse
Hyperméthylation
Instabilitégénomique
Early MDS(low WPSS)
Late MDS(Int and high WPSS)
sAML
Biologie des MDS et progression
5%
10%
20%
0%
![Page 19: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/19.jpg)
Jiang blood 2009
Profil de méthylation et évolution des SMD
![Page 20: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/20.jpg)
Genes Hypermethylés dans les MDS
• P15INK4a (~65%) – cell cycle regulation
• DAPkinase (~47%) – apoptosis
• SOCS1 – cytokine regulation
• E-cadherin – cell adhesion
• Calcitonin – calcium and phosphorus metabolism
• Alpha catenin (del 5q)
Methylated
Unmethylated
Time (months) P
sur
viva
l
Methylated
Unmethylated
Time (months) P
sur
viva
lQuesnel et al. Blood 1998;91:2985–90
![Page 21: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/21.jpg)
Bejar et al NEJM 2011
![Page 22: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/22.jpg)
Agents déméthylants l’ADN dans les SMD et les LAM
![Page 23: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/23.jpg)
ara-C
ON
NN
NH2
OHO
HO
Decitabine2'-Deoxycytidine
ON
N
NH2
OHO
HO
HOO
N
N
NH2
OHO
HO
ON
N
NH2
OHO
HO
ON
NN
NH2
OHO
HOOH OH
Cytidine 5-azacytidine
Analoguesnucléosidiques
Agents Hypométhylants
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Déméthylants: mécanisme d’action
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Agents déméthylants
5-azacytidine
(Silverman, JCO 2001)
Decitabine
(Saba, ASH 2004)
Étude Randomisée vs SC Randomisée vs SC
Nombre de patients 99 89
Réponses:- CR + PR
- HI
7+16 (23%)
37 (37%)
22 (25%)
NA
Response duration 15 months 9 months
Time to AML transf. 21 months 11 months
Survie 20 months NA
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Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population
Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
port
ion
Sur
vivi
ngP
ropo
rtio
n S
urvi
ving
CCRCCRAZAAZA
Difference: 9.4 months
24.4 months
15 months
50.8%50.8%
26.2%26.2%
Fenaux, Lancet Oncol, 2009
![Page 27: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/27.jpg)
WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226
Decitabine
100
80
60
40
20
0
0
Supportivecare
Survie sans progression
2418126 30
Médiane (mois) : 6,6 vs 3HR = 0,68, 65% CI (0,52, 0,88)p=0,004
Mois
10
30
50
70
90
36
100
80
60
Decitabine40
20
0
0
Supportivecare
Survie globale
2418126 30
Médiane (mois) : 10,1 vs 8,5HR = 0,88, 95% CI (0,66; 1,17)p=0,38
Mois
10
30
50
70
90
36 42
Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)
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Etude AZA 001: taux de réponse de 51% (IWG 2000)
Le nombre médian de cycles reçus varie entre 11,5 et 16,5
Le délai médian pour passer d’une RP/HI à une RC est de 3,2 mois
SILVERMAN et al. ASH 2008, Abs 227
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
91
50%(2 cycles)
12
3
9
6
6
12
3
34
15
1
Extrêmes : 1-22 cycles
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Pro
babi
lité
cum
ulée
18
1
21
1
24Temps (cycles) :
Nombre de cas :
87%(6 cycles)
Importance de la durée de traitement par déméthylant
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Azacitidine dans les SMD
Standard de traitement (AMM) dans les SMD de haut risque
mais seulement 50% de réponses
mais une majorité des répondeurs progressent dans les 2 ans
Traitement efficace dans les SMD de bas risque avec amélioration des cytopénies
mais pas d’AMM!
![Page 30: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/30.jpg)
Inhibiteurs d’HDAC dans les SMD/LAM
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Inhibiteurs HDAC:• Vorinostat (lymphome T cutanné)• Acide valproïque, MS-275……..
THERAPIES EPIGENETIQUES DES CANCERS
transcriptionnelleactivation
repression
ADN
HISTONES
Me
Enzymes Me
Îlots CpG
Ac
AcHAT
HDAC
Me
Me
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Classes pharmacologiques d’HDACi
Chemical class Agent Targeted HDAC Clinical development stage
Sodium Valproate Class 1 1 and 2
Phenylbutyrate Class 1 1
Cyclic peptide Romidepsine (FK 228)
Class 1 and Class 2 1 and 2
Vorinostat (SAHA) Class 1 and Class 2 1 to 4
Panobinostat (LBH 589)
Class 1 and Class 2 1 to 4
Belinostat (PXD 101)
Class 1 and Class 2 1 and 2
Dasinostat (LAQ824) Class 1 and Class 2 1
Entinostat Class 1 and Class 4 1 to 3
MGCD-0103 Class 1 and Class 4 1 and 2
Benzamidederivatives
Hydroxamatederivatives
Aliphatic acids
Prébet et al, COH 2008
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HDAC inhibitor activities
Adapted from Richon et al. Cancer Lett.2009; 280: 2 011
Hsp, heat shock protein
HDAC1, 2, 3, 6
+ +
Transcriptional effects Non-transcriptional effects
Histone acetylation Transcription factoracetylation
αααα-tubulinacetylation
Hsp90acetylation
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
AcAc
G1
S
G2M
CD40
MHC
MICA
Cell cycle AngiogenesisApoptosis Immune modulation
Differentiation
AcAcAcAcAcAc
AcAcAcAcAcAc
AcAcAc
Cell Motility
Cortactinacetylation
AggresomeFormation
(anti-apoptosis)
+ +
Ac
![Page 34: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/34.jpg)
HDAC inhibitor activities
Adapted from Richon et al. Cancer Lett.2009; 280: 2 011
Hsp, heat shock protein
HDAC1, 2, 3, 6
+ +
Transcriptional effects Non-transcriptional effects
Histone acetylation Transcription factoracetylation
αααα-tubulinacetylation
Hsp90acetylation
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
AcAc
G1
S
G2M
CD40
MHC
MICA
Cell cycle AngiogenesisApoptosis Immune modulation
Differentiation
AcAcAcAcAcAc
AcAcAcAcAcAc
AcAcAc
Cell Motility
Cortactinacetylation
AggresomeFormation
(anti-apoptosis)
+ +
Ac
Acide Valproique
Phenylbutyrate
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HDAC inhibitor activities
Adapted from Richon et al. Cancer Lett.2009; 280: 2 011
Hsp, heat shock protein
HDAC1, 2, 3, 66
+ +
Transcriptional effects Non-transcriptional effects
Histone acetylation Transcription factoracetylation
αααα-tubulinacetylation
Hsp90acetylation
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
Ac Ac Ac Ac Ac Ac
AcAc
G1
S
G2M
CD40
MHC
MICA
Cell cycle AngiogenesisApoptosis Immune modulation
Differentiation
AcAcAcAcAcAc
AcAcAcAcAcAc
AcAcAc
Cell Motility
Cortactinacetylation
AggresomeFormation
(anti-apoptosis)
+ +
Ac
Vorinostat
Panobinostat
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HDACi en clinique dans les hémopathies
Formes orales disponibles dans la majorité des cas
Demi vie courte (sauf benzamides)
Vorinostat approuvé par la FDA pour le traitement des lymphomes T cutanés évolutif
Développement dans les hémopathies myéloidesciblé LAM en phase avancée et MDS
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Prébet et al, EIOD 2010
Profil de toxicité des HDACi
Toxicité hématologique (30-50% des patients)
Thrombopénie
Neutropénie
Toxicité extra hématologique
Symptômes constitutionnels (fatigue)
Toxicité digestiveNausées, diarrhéestroubles du gout
Perturbation du bilan rénal et hépatiquebenzamides et acides aliphatiques= tox neurologique
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HDACi: études cliniques en monotherapie
HDACi Nb ORRHI+
MLFSCR+CRi
Kuendgen Cancer 2005 Valproic acid (+ ATRA in 27 pts)
58 16% 11% 5%
Garcia Manero Blood 2008Vorinostat 41 17% 7% 10%
Gojo Blood 2005Entinostat (MS 275) 38 0% NE 0%
Garcia Manero Blood 2008MGCD-0103 23 13% 13% 0%
Byrd, Blood 2005Romidepsine (FK228) 10 0% 0% 0%
Ottman, ASH 2008Panobinostat (LBH589)
65(26 AMLs)
20% 12% 8%
Prébet et al, EIOD 2010
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Association HDACi et autres agents
Rationnel in vitro +++
test avec chimio, radiotherapie, therapeutiques ciblees (bortezomib, inh. HSP, …)
Garcia Manero ASH 2009
LAM Haut risque
Combinaison SAHA + Ida CytarabineRC 80%pas de données de survie
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Traitements combinés
![Page 41: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/41.jpg)
Combinaisons hypométhylants-HDACi
• Associations méthylation DNA / modifications des histones
• Synergies DNMT inhibiteurs HDACi– In vitro, deméthylation
nécessaire aux effets des HDACi
Cameron, Nat Gent 1999;21:103
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Combinaisons déméthylants HDACi
HDACiDemethylaying
agent Phase N ORRCR+CRi AEs
Soriano Blood 2007
VPA (50mg/kg/d) d1-7 5-aza (75 d1-7) 1-2 53 40% 27% neuro
Issa, ASH 2009 VPA (50 mg/kg/d) d1-7 Decitabine (20 mg/m² d1-5)
3 84 56% 41% fatigue
Raffoux, Oncotarget 2010
VPA (35-50 mg/kg/d) d1-7, ATRA (45mg/kg/d) d8-28
5-aza (75 d1-7) 2 65 44%* 22% Fatigue, neuro
SilvermanASH2008
Vorinostat 400 or 600mg/d d3-14
5-aza 55 or 75mg/m² d1-7
1 28 82% 55% fatigue
KirschbaumASH2009
Vorinostat (400 mg/d d1 vs d6, 7-10-14 days)
Decitabine (20 mg/m² d1-5)
1 72 30% UNK QTc
Gore Cancer Res2006
Phenylburyrate(200mg/kg d1-5)
5-aza (75 d1-7) 1 36 38% 0 neuro
Prébet ASH 2010 Entinostat (d3 and d10) 5-aza (50 d1-10) 2 RAND 68 44%* 14%* fatigue
Garcia-ManeroASH2006
MGCD0103 (30-135 MWF d5)
5-aza (75 d1-7) 1 12 30% 25% GI
VPA acide valproique
Prébet et al, EIOD 2010
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Combinaisons 5-aza / phenylbutyrate
• Phase I– 36 patients LAM/SMD– Réponses: 11/29 évaluables
• Etudes corrélatives:– Méthylation (MSP sur p15 et CDH1) :
12 pts évalués• Demethylation chez 6/6 répondeurs vs
0/6 NR
– Acétylation H3/H4• Augmentation chez 11/23 après 5-aza
seule• Au total augmentation chez 17/23
Gore, Cancer Res, 2006;66:6361)
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ECOG E1905 study
Phase II randomized study in MDS and AML
Arm A= Azacitidine alone 50mg/m 2/d 10 daysArm B= AZA 10 days + Entinostat day 3 and day 106 cycles planned, extension up to 24 cycles for res ponders
Primary objective
To determine the rate of Hematologic trilineage resp onse (TR= CR+PR+ tri lineage HI)
Aim= doubling of TR rate/CALGB9221 (15% ����30%)
Prébet, oral com. ASH 2010
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E1905 Response evaluation (IWG 2000)
Arm A Arm A Arm A Arm A
AZA aloneAZA aloneAZA aloneAZA alone
Arm B Arm B Arm B Arm B
AZA+ AZA+ AZA+ AZA+ EntinostatEntinostatEntinostatEntinostat
Complete
Remission12% 7%
Partial Remission 9% 7%
Trilineage HI 10% 10%
HI not trilineage 12% 19%
No response 57% 56%
Prébet, oral com. ASH 2010
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Autres approches….
Combinaison AZA + …
Revlimid (Sekeres JCO 2010) + GFMIdarubicin= GFMTNF inhibitor (Raza BJH 2009)Chélateurs du fer, targeting stem cells…..
Autres approches
AZA intensif (GFM)AZA + Ceplene (GFM) ���� pour les patients
répondeurs
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Conclusions
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Épigénétique et hémopathie myéloides
• Mécanisme oncogénique majeur
• Emergence de nouvelles classes thérapeutiques qui ne sont pas de vraies « thérapeutiques ciblées »
• Démethylants= Standard de traitement dans les myélodysplasies de haut risque
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HDACi et hémopathie myéloides
• Nouvelles classe thérapeutique– Faible toxicité– Voie orale
• Mécanismes d’action à mieux définir � recherche biomarqueurs
• Efficacité en monothérapie médiocre
• Poursuite du développement de stratégies combinées– LAM et myélome multiple (bortezomib)– Tumeurs solides
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Remerciements
Groupe Francophone des
Myélodysplasies
Pierre Fenaux
Johns Hopkins University
Steve Gore
Jim Herman
Centre de recherche en
cancérologie de Marseille
Yves collette
Jean Paul Borg
Département d’hématologie
Institut Paoli Calmettes
Norbert Vey
Christian Chabannon
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![Page 52: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/52.jpg)
Complexité des phénomènes
• Rôles de l’hypo versus hyperméthylation
• Effets peu prévisibles:– Modèles animaux DNMT déficients: selon le modèle
diminution des tumeurs (tumeurs solides) ou augmentation (lymphome)
• Hyperméthylation des gène codant pour des miRNA
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Déméthylants dans les LAM
• Analyse méthylation diag vs rechute30 patients
• Analyse haut débit, sélection 8 gènesd’intérêt
Kroger, Blood. 2008;112:1366-1373
![Page 54: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/54.jpg)
Hazard Ratio and 95% CI for Overall Survival
ITT Subgroups Total - Event / N
CytopeniasCytopenias : 0/1: 0/1 20 / 5320 / 53
WHO: RAEBWHO: RAEB --11 15 / 3115 / 31
0.1250.125 0.2500.250 0.5000.500 11 22 44
Favors AzacitidineFavors Azacitidine Favors CCRFavors CCR
≥≥≥≥≥≥≥≥ 6565 150 / 258150 / 258
FemaleFemale 61 / 10761 / 107FAB: RAEBFAB: RAEB 95 / 20795 / 207
RAEBRAEB --TT 80 / 12380 / 123
RAEBRAEB --22 102 / 193102 / 193IPSS: INTIPSS: INT--22 71 / 14671 / 146
HighHigh 98 / 16798 / 167Cytogenetics: GoodCytogenetics: Good 80 / 16780 / 167
IntermediateIntermediate 38 / 7638 / 76PoorPoor 67 / 10067 / 100
2/32/3 167 / 290167 / 290
Karyotype: Karyotype: --7/del (7q)7/del (7q) 42 / 5742 / 57
≥≥≥≥≥≥≥≥ 21% to < 31%21% to < 31% 58 / 9958 / 99
AGEAGE : : < 65< 65 45 / 10045 / 100
LDH: LDH: ≤≤≤≤≤≤≤≤ 240 U/I240 U/I 97 / 20897 / 208
RAEB & RAEBRAEB & RAEB --T: AGE T: AGE ≥≥≥≥≥≥≥≥ 6565 138 / 240138 / 240
> 240 U/I> 240 U/I 94 / 14594 / 145
ITTITT 195 / 358195 / 358
≥≥≥≥≥≥≥≥ 7575 50 / 8750 / 87
≥≥≥≥≥≥≥≥ 11% to < 21%11% to < 21% 98 / 19298 / 192
MaleMale 134 / 251134 / 251
BM Blasts: BM Blasts: ≥≥≥≥≥≥≥≥ 5% to < 11%5% to < 11% 34 / 6134 / 61
![Page 55: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/55.jpg)
Compared to CCR, AZA improves response in high-risk MDS patients with -7/del(7q)
0
10
20
30
40
50
60
70
CR + PR CR RBC TI HI-E HI-P
AZA (N = 30) CCR (N = 27)
p = 0.0005
p = 0.03
p < 0.0001p < 0.0001 p = 0.002
Pat
ient
s (%
)
Mufti GJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26 [abstract 7033].
Sub-analysis of AZA-001 study
![Page 56: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/56.jpg)
56
Survie médiane par bras de traitement
Differences
TreatmentK-M OS
Time mosK-M OS
Time mosHazard Ratio
Log-rank P
AZA (N=117)AZA (N=117)
BSC (N=105)BSC (N=105)21.121.111.511.5 9.69.6 0.560.56 0.0020.002
AZA (N=45)AZA (N=45)LDAC (N=49)LDAC (N=49)
24.524.515.315.3 9.29.2 0.580.58 0.00.01155
AZA (N=17) AZA (N=17) Stand Chemo (N=25)Stand Chemo (N=25)
25.125.115.715.7 9.49.4 0.870.87 0.750.75
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Supportive care(N=114)
Decitabine(N=119)
Âge médian (extrêmes) 70 (60-86) 69 (60-90)
> 75 ans (%) 30 28
FAB (%)
AR-ARS 9 7
AREB/AREB-t 56/31 51/34
LMMC 4 8
Risque IPSS élevé (%) 37 39
Cytogénétique défavorable (%) 45 48
Réponse globale (%) 2 34
Réponse complète/partielle (%) 0/0 13/6
HI/SD 2/22 15/14
WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226
Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)
![Page 58: Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022011802/5b15e4a77f8b9ae4038c1733/html5/thumbnails/58.jpg)
Rôle du schéma thérapeutique
Etude DACO 020: phase II multicentriqueSchéma 20 mg/m²/j x5 joursMédiane 5 cycles administrés
IWG 2006 ITT n=99 Eval = 84
Réponse ≥ HI (RC+mRC+RP+HI)
51% 60%
RC 17% 20%
mRC 15% 18%
RP 0% 0%
HI 18% 21%
SDSurvie médiane
24% 29%19.6 mois
Steensma et al. EHA 2008 abst 225
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Cytogenetic responses to 5-day dosing regimen
• Half of the patients enrolled had abnormal cytogenetics at baseline, including: -Y, del(5q), del(20q), chromosome 7, +8, and complex (≥ 3 abnormalities)
• 33 patients were evaluable for cytogenetic response
– 17 (52%) had a cytogenetic response (11 CR and 6 PR)
– 9 of 17 responders (53%) had poor risk cytogenetics at baseline– Median time to cytogenetic response was 65 days (50-302)
– 13 of 17 responders (76%) were associated with a clinical CR or mCR
Godley LA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:[abstract 7030].
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Déméthylant versus Chimiothérapie intensive dans les LAM et SMD-HR avec ano. 5/7 en première ligne
Comparaison historique Déméthylant vs ChimioLAM n=163; SMD n=69
Age médian: 66/61 ansCaryo cpxe: 84% vs 86%
N RC Resistant ED
Déméthylant 81 41% 38% 17%
Chimio 151 35% 38% 17%
Ravandi et al. Cancer 2009
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A phase I-II study of vorinostat and low dose cytarabine for patients treated for high risk Myelodysplastic with azacytidine failure: the GFM-VOR2007 study.
Prébet et al, poster ASH 2010
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The outcome of patients with AZA failure is poor
50% of the patients treated with AZA will never respond and a majority of responding pts will experience relapse
Outcome is poor with a median OS of 6 months
� Need for developing alternative strategies
Prébet et al, oral com ASH 2010
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GFM VOR 2007: study design
Drug schedule (28 days cycle basis)
Cytarabine sc 14d (10mg/m2 cycle1, 20mg/m2 cycle 2+)Vorinostat 200mg bid orally for 7,10 or 14j according t o dose level
Safety evaluated after cycle 1
Efficacy evaluated after cycle 3, possible extension if responder
Vor 400
Vor 400
Vor 400
Vor 400
Vor
Cytarabine
J1 14 20 24 28
Arm AArm AArm AArm A
Cytarabine
Vor
147 10 28J1
Arm BArm BArm BArm B
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Patients characteristics
31 patients treated
VariableVariableVariableVariable N= (range)N= (range)N= (range)N= (range)
Median age 71 years (46-88)
Previous line of treatment
2 (1-3)
Median number of AZA cycles
10 (3-25)
BM blast count
<10/10-20/20-30
7/14/10
IPSS Int-2 / high 15/16
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Clinical efficacy Assessment
Median number of cycles = 3 (1- 7+)
Overall response rate 17% (2CRi, 1HI, 2 marrow CR)
Median duration of response 3 months (2-6+)
Median overall survival 7.3 months
2 responders in high risk cytogenetic group
Prébet et al, poster ASH 2010