Márcio de Figueiredo FernandesMedicina Interna/Doenças Infecto-Parasitárias
Instituto de Atenção à Saúde São Francisco de Assis – HESFA/UFRJInstituto Estadual de Infectologia São Sebastião – SESDEC/RJ
ONCOHIV - Serviços Médicos Especializados
CASO CLÍNICO
Declaração sobre Conflito de Interesses
De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 daAgência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), declaro que:
• Recebi ou recebo patrocínio dos seguintes laboratórios farmacêuticos: Abbott, Bristol, Gilead - UnitedMedical, GlaxoSmithKline, Pfizer e Merck Sharp Dohme.
• Pesquisa Clínica: participei de estudos patrocinados pelos laboratório Abbott, Bristol, Gilead, Pfizer, MerckSharp Dohme, Boehringer Ingelheim e Janssen-Cilag.
• Sou Médico de Referência em Genotipagem (MRG), certificado pelo Deptº de HIV-AIDS/IST/Hepatites Viraisdo Ministério da Saúde.
• Sou Membro do Comitê de HIV-AIDS/Resistência Viral da Sociedade Brasileira de Infectologia.
Márcio de F. Fernandes
Mulher jovem, 36 anos, previamente hígida.
- Nov/2016: febre, adenomegalia cervical, cefaleia, náuseas.Relação sexual desprotegida nos últimos 30 dias, após reatar namoro.
Anti HIV+ (29/Nov/2016)
CD4+ 1.830 cel/mm³ (47%); Relação CD4/CD8 2.02Carga Viral (RT-PCR) com 2.573.564 cópias/mL (6.41 log10)
Ur 27 mg/dL e Cr 0.8 mg/dL (pré-TARV)
- Demais sorologias: • Marcadores de hepatites A, B e C negativos• IgG + para CMV, VZV, HSV, EBV, Rubéola• anti-HTLV 1 e 2 negativo
HD: Síndrome Retroviral Aguda
→ Iniciou TDF + 3TC + EFV em 07/Dez/2016(esquema de 1ª linha recomendado na ocasião).
Não realizou genotipagem pré-tratamento!
(1º atendimento realizado na Rede Pública → namorado nãosabia estar infectado pelo HIV e, portanto, não estava em usode TARV).
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticaspara Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos
Ministério da Saúde/Brasil – 2018Disponível em www.aids.gov.br
* Coinfecção TB-HIV (virgens de TARV), de forma a orientar o esquema terapêutico, se houvernecessidade da mudança deste.
Rede Nacional de Isolamento e Caracterizaçãodo HIV (RENIC)Out/2013- Jan/2015
• Prevalência Global de TDR → 9,5%
– Nordeste : ± 9,5%
– Sudeste: ± 11%
– Centro-oeste: ± 7%
– Norte: ± 10%
– Sul: ± 9%
• Prevalência de resistência (Brasil):
– ITRN: ± 3,5%
– ITRNN: ± 6%
– ITRN/ITRNN: ± 8,5%
– IP: 1,5%Arruda M. B et al JIAS, submetido
Evoluiu nas primeiras 4 semanas de TARV com astenia progressiva, náuseas/hiporexia e sensação de “gosto de amônia na boca”.
Em 06/Jan/2017 (+/- 1 mês de TARV): Ur 182 mg/dL e Cr 17.3 mg/dLHospitalizada de urgência para início de terapia dialítica.EAS da admissão (paciente não estava anúrica) com presença de proteinúria.
HD:- IRA pelo HIV? (Infecção Aguda)- IRA pelo TDF?- IRA por imunocomplexos?
Na consulta médica pré-hospitalização, o médico assistente suspendeu o TDF eIniciou AZT + 3TC (sol. oral) + EFV (doses ajustadas para ClCr < 10 mL/min),com programação de substituir posteriormente para DRV-r + DTG (+/- 3TC),durante a internação da paciente e após autorização da Câmara Técnica.
Solicitada biópsia renal com objetivo diagnóstico, realizada em 18/Jan/2017.
Biópsia Renal (18/Jan/2017)
(Vírus BK)
Em 15/Jan/2017 (D10 IH), a CV já mostrava redução importante, porém com queda acentuada na contagem de células CD4+:
CV 5.150 cp/mL (3.71 log10) CD4+ 261 cel/mm³ (17.5%)
Pergunta 1:
Neste momento você:
1. Manteria o esquema ARV (AZT/3TC/EFZ) e aguardaria a evolução da paciente;
2. Mudaria o esquema ARV.
O médico assistente substituiu o esquema por DRV-r + RAL, posto que:• DRV-r possui elevada barreira genética (>> EFZ);• DRV e RAL não necessitam de ajuste na insuficiência renal;• RAL promove uma supressão viral mais rápida (H.D. de IRA pelo HIV);• O DTG ainda não estava disponível nessa ocasião pelo Programa Nacional (→Março-Abril/2017).
Last Updated: March 27, 2018; Last Reviewed: October 17, 2017
Patients, nRaltegravir + Darunavir/RTV
(n = 401)TDF/FTC + Darunavir/RTV
(n = 404)Protocol-defined virologic failure
66 52
Met criterion for genotype resistance testing*
33 9
Genotype done, n 2 1Major resistance mutations, n 5 0•NRTI 1 (K65R) 0•PI 0 0•INSTI 5 (N155H)
†--
Dos pacientes com F.V. e genotipagem disponível → 5 no braço do RAL versus 0 no braço comparador desenvolveram mutações de resistência.
•*HIV-1 RNA > 500 copies/mL at or after Week 32.
†Additional patient with T97A.
✓ A paciente evoluiu com melhora clínica e sem necessidade de hemodiálise a partir de 23/Jan/2017.
✓ Alta hospitalar em 02/Fev/2017, com Ur 131 mg/dL e Cr 2.6 mg/dL. Repetiu
exames em 01/Mar/2017, com Ur 57 mg/dL e Cr 1.14 mg/dL (Cockroft-Gault:
57.08 mL/min; MDRD: 58 mL/min/1.73m²; CKD-EPI: 67 mL/min/1.73m²).
✓ DRV-r + RAL (esquema seguro e potente).
No entanto, a partir do 27º dia pós-alta, apresentou
tumoração cervical dolorosa bilateral (Dir > Esq).
HD: Tuberculose Ganglionar (SIRI?)
PPD prévio não reator (sic), realizado em Dez/2016
(data do diagnóstico do HIV), quando ainda
apresentava uma contagem de CD4+ 1.830 cel/mm³
(47%).
USG cervical + Doppler: linfonodomegalia cervical
anterior bilateral, mais evidente à direita, com
degeneração cística/necrótica associada a processo
inflamatório e/ou infeccioso em atividade.
TC tórax/Mediastino (02/Mar/2017):
Raros micronódulos pulmonares não calcificados
esparsos, medindo até 0,3cm, inespecíficos;
Pequeno nódulo em “vidro fosco” no ápice do
pulmão esquerdo, medindo 4mm;
Ausência de focos de consolidação ou infiltrado
pulmonar. Ausência de derrame pleural. Ausência
de adenomegalias mediastinais.
TC abdome e pelve sem contraste (02/Mar/2017):
sem alterações.
Bx ganglionar cervical (09/Mar/2017):
Glândula salivar com tecido ao redor com processo agudo
supurativo e crônico granulomatoso, com necrose tipo caseosa.
A pesquisa para fungos pelo método do PAS e Prata resultou
negativa.
Cultura para Fungos: NEGATIVA
Cultura para Micobactérias (meios MGIT e L.J.): NEGATIVA
Gene Xpert MTB/RIF (fragmento de biópsia): NÃO DETECTADO
Exame NEGATIVO para malignidade
Sorologias complementares:
Toxo IgM e IgG neg Caxumba IgM e IgG+
Exames (Mar/2016→ 3 meses em uso de TARV; há 2 meses em uso de 3TC + DRV-r + RAL):
CD4+ 294 cel/mm³ (19,8%) CD4/CD8 0,33
CV (RT-PCR) 272 cp/mL (2,43 log)
Pergunta 2:
1. Você consideraria o quadro atual como Caxumba e apenas acompanharia o caso
evolutivamente?
HD:
Tuberculose Disseminada (pulmonar + extrapulmonar)
→ Decidido iniciar o tratamento para TB em 30/Mar/2017
(Rifab/H/Z/E), com boa tolerância.
RIFABUTINA
Inibe a síntese de RNA
(inibição da RNA polimerase
DNA dependente)
Metabolizada no fígado
(via CYP3A4), mas
NÃO induz o citocromo
P450 CYP3A4
RFB
IPRFB
IP
RIFABUTINA
→ Início do tratamento presuntivo para TB em 30/Mar/2017 com
Rifab/H/Z/E + Piridoxina (Vit. B6).
→Mai/2017 (2º mês de tto.): fase manutenção Rifabutina 150 mg/dia +
+ Isoniazida 300 mg/dia + Piridoxina.
• Junho/2017 → queixas de redução na sensibilidade + hipoestesia de
membros inferiores, simétrica e de caráter progressivo e ascendente,
atingindo coxas e região pudenda. Não havia diminuição de força,
apenas alterações sensitivas e de equilíbrio.
HD: Neuropatia periféria relacionada a INH?
Modificado tratamento para Rifabutina 150 mg/dia +
+ Levofloxacina 1.000 mg/dia + Piridoxina
Não houve nenhuma melhora do quadro neurológico.
Nível sensitivo incluindo períneo e sinal de Babinski, sugerindo
comprometimento nas porções terminais da medula torácica
ou no cone medular.
Exame de LCR:
HIV-RNA no LCR foi < 40 cp/mL.
Demais resultados dentro da normalidade.
Eletroneuromiografia lombossacral + plexo pudendo:
neuropatia dos fibulares, padrão axonal, sem desmielinização
associada.
O achado compatível com toxicidade medicamentosa.
Foi prescrita Vit. B12 IM pela Neurologista, com a ressalva de que a
melhora clínica relacionada a esta conduta terapêutica poderia levar
até 6 meses para aparecer.
→Em 14/Jul/2017, realizou pesquisa de HLA B*5701, que foi negativa.
→ Em 20/Jul/2017, realizou Genotipagem de DNA pró-viral (C.V. 80
cp/mL – 7º mês de TARV):
- Subtipo F nos genes pol e env;
- TR: ausência de mutações principais detectadas;
- PR: I13V, K20R, E35D, M36I, R41K, R57K, K70E (polimorfismos)
- Integrase: não amplificada (dificuldades metodológicas)
- Genotropismo: CXCR4 (vírus X4)
• 07/Set/2017→ a neutropenia Grau 4 relacionada ao uso da
Rifabutina (1.080 leucócitos/mm³, com 430 neutrófilos/mm³).
O tratamento da TB foi brevemente interrompido. A nova proposta
terapêutica seria de iniciar Rifampicina (600 mg/dia) + Moxifloxacina
(400 mg/dia), o que demandaria também ajuste na TARV, dada a
interação medicamentosa desfavorável entre Rifampicina e DRV-r.
Assim, a TARV foi modificada em 16/Set/2017 para
Zidovudina/Lamivudina + Abacavir + Raltegravir (800 mg de 12/12h)
→ Comentários...
RIFABUTINA
Reações adversas
Coloração laranja da urina, lágrimas e
suor (30%)
Exantema (4%)
Neutropenia (2%)
Mialgia e artralgia
Uveíte (dose dependente)
◼ Olho vermelho e doloroso
◼ Turvação visual
◼ Fotofobia
Inibidores da Integrase e Terapia Anti-TB
RifamicinaCoadministrada
Raltegravir Dolutegravir Elvitegravir/c Bictegravir
Rifampicina↓RAL AUC 40%
Considerar o dobro da dose
↓DTG AUC 54%Dobrar a dose DTG
(+ 2 ITRN), na ausência de
resistência na integrase
Contraindicado
Contraindicado (atenção para
interação também com TAF)
RifabutinaSem necessidade de
ajuste de doseSem necessidade de
ajuste de doseNão recomendado Não recomendado
Adaptado de:Genvoya SmPC 03/18;
Tivicay SmPC 03/18;Isentress SmPC 02/18
Bictarvy PI 02/18www.hiv-druginteractions.org
INSPIRING: DTG 2x dia + 2 ITRN para pacientes
virgens de TARV recebendo tratamento para TB
baseado em Rifampicina.▪ Análise iinterina de estudo aberto, randomizado, não comparativo, controle ativo, fase IIIb.
– Endpoint primário: Sem 48 RNA HIV-1 < 50 c/mL (instantâneo modificado do FDA, ITT-E)
– Pc da África do Sul, Brasil, Peru, México, Rússia, Argentina, and Tailandia
Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33.
Adaptadp de Slide credit: clinicaloptions.com
Pac Virgens ARV com RNA
HIV-1 ≥ 1000 c/mL e cél
CD4+ ≥ 50 cel/mm3 e
coinfecção TB sensível a RMP
(N = 113)EFV 600 mg QD + 2 NRTIs
(n = 44)
Sem
48
DTG 50 mg BID + 2 NRTIs
(n = 69)
*tratamento de TB contendo RMP pode ser inciado 8 semanas antes da randomização e não depois do screening (28 a 14 dias antes
da randomização). † DTG – mudança da dose ocorreu 2 semanas após o tratamento da TB ter se completado.
Sem
24†
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs
(n = 69)
RHZE (2
meses)*RH (4 meses)tratamento TB (todos pac)
Randomização
INSPIRING: Resultados de eficácia e farmacocinética
Slide credit: clinicaloptions.com
Resultados
Virológicos
na Sem 24, n
(%)
DTG +
2 ITRN
(n = 69)
EFV +
2 ITRN
(n = 69)
RNA HIV-1
< 50 copies/mL56 (81) 39 (89)
RNA HIV-1
≥ 50 copies/mL7 (10) 3 (7)
Sem dados
virológicos6 (9) 2 (5)
Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33.
Sem nConcentração DTG ( Média
Geometrica ), ng/mL (90% IC, %CV)
DTG 50 mg 2 x dia + RMP (Fase tratamento TB)
8 41 852 (208-2340, 118)
24 22 942 (19-3380, 276)
DTG 50 mg 1 x dia (Pós fase tratamento TB)
36 16 1143 (80-4370, 151)
48 12 591 (19-3310, 359)
n = 153 (51 em cada braço)
TC Tórax/Mediastino evolutiva (06/Mar/2018):
- Menos evidente o nódulo em ápice do pulmão esquerdo descrito em exame prévio.
- Raros micronódulos não calcificados esparsos em ambos os pulmões, também sem
relevância clínica. Restante sem alterações.
O tratamento para TB foi finalizado em Junho/2018 (total: 15 meses), após o qual a
terapia antirretroviral foi substituída para DRV-r (1200/100mg QD) + DTG.
Data Esquema TB Esquema ARV CD4+ CV
Jul/2017 Rifabut + Levo DRV-r/RAL 159/mm³ (20.7%) 86 cp/mL
Out/2017 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 277/mm³ (17.8%) < 40 cp/mL
Dez/2017 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 278/mm³ (18.2%) < 40 cp/mL
Mar/2018 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 455/mm³ (21.1%) 62 cp/mL
Jul/2018---
(término Jun/2018)DRV-r (1200/100mg qd) + DTG 454/mm³ (25%) < 40 cp/mL
Ago/2018 ---DRV-r (1200/100mg qd) + DTG
--- < 40 cp/mL
Obrigado !
• 26% de F.V. na semana 48 (ITT);
• F.V. associada à C.V. > 100.000 cp/mL nobaseline, bem como à baixa contagem decélulas CD4+;
• Todos os 5 participantes com mutação de resistência na integrase possuíam C.V. > 100.000 cp/mL no baseline.
ACTG A5262
n=112
n=401n=404
Diferença absoluta ajustada de 3,7%
P = .09
P = .02