1
ARAŞTIRMACI PERSPEKTİFİNDEN FARMAKOGENETİK BİLGİYE BAKIŞ
Prof. Dr. Prof. Dr. A.ŞükrüA.Şükrü AYNACIOĞLUAYNACIOĞLU
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
XX. Ulusal Farmakoloji Kongresi, 4-7 Kasım 2009, Silence Beach Resort, Kızılağaç, Manavgat, Antalya
2
İlaç Yanıtında Bireyler arasıDeğişkenlik
Hastalık İlaç Grubu YanıtsızlıkAstma Beta-agonistler % 40-75Hipertansiyon Çeşitli % 30Solid Kanserler Çeşitli % 70Depresyon SSRİ’leri, TAD % 20-40DM Sulfonilureler, diğerleri % 50Artrit NSAİİ, COX-2 inhibitörleri % 30-60Şizofreni Çeşitli % 25-75
Farmakogenetik, İlaç Tedavisi Sırasında Advers Olayları Azaltabilir
Yatan Hastaların % 28’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte
Miller et al, Am. J. Hosp. Pharm, 1973
Yatan çocuk hastaların % 17’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte
Mitchell et al, Am. J. Epid, 1979
İlaca bağlı AİR sıklığı toplamda %7 kadardırLazarou et al, JAMA, 1998
İlaca bağlı morbidite ve mortalite maliyeti çok yüksek
Ernst et al, J. Am. Pharm. Assoc, 2001
3
İLAÇ ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN BAŞLICA FAKTÖRLER
İlaç YanıtıVücut ağırlığıYaş
EliminasyonOrganlarının
Fonksiyonları
İlaçların VerilişYolları
Diğer İlaçlarla Birlikte Uygulama(İlaç-İlaç Etkileşimleri)
Çevresel Faktörler
İlaçların PlaseboEtkisi
Beslenme
GENETİK FAKTÖRLER
McLeod and Evans, Ann Rev of Pharmacol and Toxicol, 2001: 41,101-121
GCCCACCTC
GCCCGCCTC
Tanısı Aynı Olan Hastalar
Yanıtsız ya datoksisite oluşan
hastalar
Tedaviye Yanıt veren hastalar
TIPTA FARMAKOGENETİK STRATEJİNİN UYGULANMASI
4
Farmakogenomik
İlaç Hedefleriİlaç Metabolze
EdiciEnzimler
İlaç Transporterleri
FarmakokinetikFarmakodnami
Etkinlik/ToksisitedeDeğişkenlik
Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666
Karşılaştırma
İlaç Metabolizması FGPolimorfizmler sıklıkla non-fonksiyonel proteinlerin oluşumuna yol açarFarklı Fenotipler
Bimodal/trimodal dağılım
Fenotipler kolay ölçülebilinir
İlaç Hedefi FGPolimorfizmler genelde protein fonksiyonunun kaybına yol açmazlar Fenotiplerdeki farklılıklar daha azdırFenotip ölçümü daha zordur
Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534
5
Polimorfizmlerin Etkileri
Farklı bir amino asid ya da stop kodon’ayol açabilirProtein fonksiyonu ya da miktarında değişikliğe yol açabilirmRNA stabilitesini değiştirebilirHerhangi bir etkisi olmayabilir
Bir Gendeki DNA Sekans Değişiklikleri Genetik Kod Tarafından Üretilen Proteini Değiştirebilir
1.HastanınGeni
Protein Ürünü
2.Hastanın GeniKodon değişikliği
Aa sekansınıdeğiştirmiyor
3.Hastanın GeniKodon değişikliği
2. pozisyonda farklı bir AA ile sonuçlanıyor
Ya da
6
GCCCACCTC
GCCCGCCTC
Patient A
Patient B
Wild type
Mutation
Wild tip
Kons
antr
asyo
n
Mutasyon
Kons
antr
asyo
n
Zaman
Zaman
CYP450
CYP450
Aynı doz, ancak farklı plazma konsantrasyonları
Farmakogenetik ve İlaçMetabolizması
FARMAKOGENETİK VERİLER
Advers ilaç reaksiyonlarıraporlarındaki ilk 27 ilacın;
% 59’u (16/27) YM genotipi olan en az birenzimle metabolize edilmektedir% 41’i (11/27) CYP 2D6 ile metabolize edilmektedir (SSS’ne ve KVS’e etkili ilaçlar)
Phillips et al, JAMA, 286 (18), 2001, 2270-2279
7
KARACİĞERDE SİTOKROM P450 (CYP) ENZİMLERİNİN DAĞILIMI
1.512.7
32.8
18.2 7
28.8CYP1A2
CYP2C
CYP3A
CYP2E1
DİĞER
CYP2D6 %
%
%%
%
%
Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994
A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin
SİTOKROM P450 ENZİMLERİNİN İLAÇ METABOLİZMALARINA KATKILARI
51
119
24
5
CYP2E1
CYP2D6
CYP2CCYP3A
%
%
%%
CYP1A2%
%
Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994
A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin
8
CYP2D6 SUBSTRAT ÖRNEKLERİ
Psikiyatrik ve Nörolojik Hastalıkların TedavisindeKullanılanlar
Amitriptilin, klomipramin, klozapin, desipramin, desmetilsitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, haloperidol, imipramin, maprotilin, mianserin, nortriptilin, olanzapin,
paroksetin, perfenazin, risperidon, tioridazin, tranilsipromin, venlafaksin, zuklopentiksol
Kalp-Damar Hastalıkların Tedavisinde KullanılanlarAlprenolol, amiodaron, flekainid, meksiletin, nimodipin,
oksprenolol, propranolol, timolol, propafenon
0102030405060708090
0
Hast
a sa
yısı
10
CYP2D6 Fenotipleri Farklı HastalardaNortriptilin Doz Gereksinimi
MO
NDG
0.1 1.0 100
Bertilsson ve diğ. Acta Psychiatr Scand 1997Dalén ve diğ. Clin Pharmacol Ther 1998
>500 300 100-150 20-30
9
CYP2D6 Fenotipleri
Roden DM et al. Ann Intern Med 2006; 145:749-57
CYP2D6 Polimorfizmi ve Psikiyatride Kullanılan İlaçların Yanıtı
Yavaş metabolizörlerde (YM) ilacın plazma konsantrasyonunun yüksek olması sonucu advers etkilerin daha fazla ortaya çıkması:
Bir çocukta, CYP2D6 YM genotipiyle ilişkilendirilen fluoksetine bağlı ölüm.Antipsikotiklerin yan etkileri CYP2D6 YM’lerde daha fazla görülüyor.Ciddi mental hastalığı olan CYP2D6 YM’lerde AİR’lerdaha fazla, bakım giderleri daha yüksek ve hastanede yatış süreleri daha uzundur.
10
11
CYP2D6 ve Kodein
Kodeinin analjezik etkisini oluşturabilmesi için CYP2D6 tarafından aktive edilmesi gerekir.Genetik polimorfizme bağlı olarakpopulasyonun % 2-10’u kodeini metabolize edemediğinden analjezik etkisine karşı direnç söz konusudur.Kodein standart dozda uygulandığında, analjezik etkinliği bakımından bireylerarasıfarklılıklar ortaya çıkar.
Klinik Fenotipte Değişikliklere Yol Açtığı Gösterilen Reseptör
Polimorfizm Örnekleri
Anjiotensin II reseptörüβ1 ve β2 reseptorüDopamin D4 reseptörü5HT4 reseptörü
12
Beta-1 Reseptör Polimorfizmlerive Metoprolol Yanıtları
Johnson JA et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:44-52
Beta-2 Polimorfizmleri veAlbuterol Yanıtları
•Tek doz (8 mg) albuterol
•Albuterol ile FEV1’de oluşanartma Arg16 homozigothastalarda Gly taşıyıcılarına göre daha fazla ve hızlıdır
• Kodon 16 polimorfizmialbuterol’ün bronkodilatöryanıtında bir belirleyicidir
Lima JJ et al. Clin PharmacolTher 1999; 65: 519-25
13
NAT2 YM ve kanser riski“yavaş asetilleyici”
YA-mesane kanseri riski yüksekAromatik aminlere maruz kalan işçiler
YA-kolon kanseri riski daha düşükN-hidroksi heterosiklik aminlerin asetilasyonu
Glukuronid olarak safraya transport β- glukuronidaz ile hidroliz
14
İlaç Hedefi FarmakogenomiğineFarklı bir Bakış
Günümüze dek verilen bütün örneklerde ilaçhedefi insan proteini olmuştur İnsan proteinini kodlayan o gen, hastanın yaşamı boyunca genelde mutasyona UĞRAMAZ Ancak, infektif hastalıklar ve kanser alanında durum farklıdır. İlaç hedefi sıklıkla insan proteini DEĞİLDİR
Kanser: Tümör DNA’sıİnfektif Hastalıklar: Viral genotip
HİV, HBV, HCV..
15
Zıt Verilerin Olası Nedenleri
Araştırmaların “gücü”nün yetersiz olmasıFarklı ilaç yanıt fenotiplerinin araştırılmasıFarklı hasta populasyonlarının araştırılması (alelsıklıklarında farklılık)Fenotiplerin optimum ölçümünde görülen sorunlar Polimorfizmlerin fonksiyonel etkilerinin tam bilinmemesiHaplotipler yerine daha çok tek SNP üzerinde odaklanılmasıİlaç yanıtının karmaşıklığının göz önünde bulundurulmasındaki yetersizlik
Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534
Modern İlaç GeliştirilmesindeGözlenen Paradokslar
1. Klinik araştırmalar popülasyonlardastandart dozların etkinliği ve güvenirliği hakkında bilgi vermektedir
2. Oysa hekimler ilaç tedavisine yanıtta büyük değişkenlik gösterebilen bireyselhastaları tedavi etmektedir
16
İlaç Geliştirilmesinde Farmakogenomiğin Rolü
Geliştirilme aşamasına erişen ürünlerin %80’i pazarlanma aşamasına ulaşamamaktadır.Farmakogenomik bilgi ilaç geliştirme aşamalarına önemli katkılar sağlayabilir:
Klinik geliştirme boyunca efikasite/toksisite’ninöngörülmesine yardımcı olabilir. Klinik denemelerde etki elde edilmesi gereken hasta sayısını azaltarak geliştirme aşamalarınıdaha etkin duruma getirebilir.Zaman ve gider tasarrufu sağlayabilir.
LiteratürdeFarmakogenomik Bilgi
Zineh I et al. Ann Pharmacother. 2006; 40: 639-44
17
FDA-Onaylı Prospektüslerde Farmakogenomik Bilgi
Zineh I et al. Pharmacogenomics J; 2004: 1-5
Varfarin prospektüsünde Ağustos 2007’de değişiklik yaptı.
CYP2C9 ve VKORC1 genetik varyantlarının metabolizma farklılıklarının göz önünde bulundurulması gerekliliği ile ilgili bilgiler eklendi.
VARFARİN & FDA
18
Göz Önünde Bulundurulmalı
Güçlü bir inhibitör, genetik polimorfizmitaklit edebilirGenetik polimorfizmlerin hepsi fenotiplekorelasyon göstermeyebilir ya da klinik biretkisi olmayabilir. Genetik polimorfizmlerin klinik önemigenelde terapötik indeksi dar olan ilaçlariçindir
İlaçların ve diğer kimyasal bileşiklerin FK/FD’sinietkileyen genlerin polimorfizmleri;
İlaç etkinliğini değiştirebilmekte, dolayısıyla bir ilacın standart (önerilen) dozda uygulanmasıyla birçok hastada terapötik etki elde edilsede, bazı hastalarda yetersiz tedavi, hatta yan/toksik etkiler oluşturmaktadır.
Ek olarak söz konusu yapılardaki polimorfizmlersonucu bazı hastalıklara yakalanma riski (yatkınlık) de artmaktadır.
SONUÇLAR
19
“Farmakogenetik/Farmakogenomikanalizler, veriler, bilgiler…ilaç dozunun bireyselleştirilmesine, daha etkin ilaç tedavisinin sağlanmasına, yeni ilaç geliştirilmesine
önemli katkılar sağlayacaktır
SONUÇLAR
Doz hakkındaki Genel Teori
“The dose makes the poison”
Paracelsus
(1493-1541)
20
Paracelsus’un TeorisineFarmakogenetigin Katkısı
Paracelsus
(1493-1541)
“The dose makes the poison, but differently for genetically different individuals.”
"Here's my sequence..."
The New Yorker