UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA
IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE
Gleison Duarte
Dissertação de Mestrado
Salvador (Bahia), 2010
FICHA CATALOGRÁFICA
D812 Duarte, Gleison, Associação entre obesidade, resposta imune e gravidade da Psoríase/ Gleison Duarte. - Salvador: [s.n.], 2010. viii, 96f. Orientador: Prof. Dr. Edgar Marcelino de Carvalho Dissertação (Mestrado- Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde) Faculdade de Medicina. Universidade Federal da Bahia. 1. Psoríase. 2. Obesidade. 3.Prevalência. 4. Gravidade. 5. Comorbidades. 6. Quimiocinas. I.Universidade Federal da Bahia. II. Título. CDU: 616.517 616-056.2 616-036.22
ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA
IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE
Gleison Duarte
Professor-Orientador: Edgar Marcelino de Carvalho
Dissertação apresentada ao Colegiado do
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS DA SAÚDE, da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal da Bahia, como pré-
requisito obrigatório para a obtenção do grau de
Mestre em Ciências da Saúde.
Salvador (Bahia), 2010
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA
IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE
COMISSÃO EXAMINADORA
MEMBROS TITULARES
Ivonise Follador, doutora em Medicina e Saúde pela UFBA.
Jussamara Brito, doutora em Medicina e Saúde pela UFBA
Paulo Machado, doutor em Medicina e Saúde pela UFBA
iv
FRONTISPÍCIO
No fundo, só se sabe que sabemos poucos; com o saber cresce a dúvida.
Goethe , Johann
Rousseau , Jean Jacques
Geralmente aqueles que sabem pouco falam
muito e aqueles que sabem muito falam pouco
v
DEDICATÓRIA
A minha família, amigos
verdadeiros que doam de si o
melhor que um ser humano
poderia jamais receber.
vi
AGRADECIMENTOS
A Dra Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira, pelo papel fundamental na
realização do estudo e pela amizade e confiança que sempre me depositou.
A Dra Ivonise Follador, pelo incentivo, apoio e colaboração em todos os
momentos do estudo.
Ao Dr Edgar Marcelino, por concretizar a realização do estudo, pela sua
orientação e ensinamentos, pelo estímulo e confiança sempre.
A Dra Vitória Rêgo, chefe do Serviço de Dermatologia do C-HUPES, UFBA,
que permitiu a realização da pesquisa e o apoiou fornecendo todo material
necessário à sua execução.
Aos estudantes de iniciação científica Thadeu Silva e Carolina Machado, que
participaram da coleta e processamento de dados, essenciais para o sucesso do
estudo no cronograma previsto e contribuiram na elaboração do artigo de revisão
publicado. Ao estudante Thadeu menção especial pela atenção e disponibilidade
constantes.
Ao doutorando Thiago Silva, responsável pela coleta de sangue, dosagem de
citocinas e suas análises estatísticas e revisão de aspectos imunológicos desta
pesquisa.
Ao estudante de farmácia Walker Nonato, que contribuiu na coleta e dosagem de
citocinas
A Dra Olívia Bacellar, pela revisão e planejamento da avaliação imunológica
dos pacientes, sempre disponível e entusiasta com o projeto em andamento.
A senhoras Lúcia, secretária do SIM, Agrícola, Alessandra, Ângela, Irene e
Adelaide, funcionárias do serviço de Dermatologia, aos residentes e demais
funcionários dos serviço de dermatologia e de imunologia, pela atenção e ajuda,
pelo encaminhamento de pacientes e pela colaboração na realizaçao do estudo.
A Claudinéia Lima dos Santos, secretária do Comitê de Ética em Pesquisa pela
gentil ajuda junto ao CEP.
A todas as instituições participantes, por possibilitarem a realização deste
estudo.
A Dra Carla Daltro, pela gentil participação nas etapas iniciais, em que realizou
o cálculo amostral e metodologia estatística a ser usada no estudo.
Ao Dr Eduardo Neto, pela revisão estatística da primeira análise preliminar do
estudo.
Aos pacientes e aos seus familiares por permitirem a concretização desta
pesquisa.
Aos meus amigos, sempre incentivando, acreditando e festejando comigo cada
conquista.
vii
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
Universidade Federal da Bahia
Serviço de Dermatologia do Complexo Hospitalar Professor
Edgar Santos
Serviço de Imunologia (SIM)
viii
FONTES DE FINANCIAMENTO
Financiamento parcial da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da
Bahia (FAPESB)
(Anexo VII – Termo de outorga) Conditions
9
ÍNDICE
Índice de Quadros e Tabelas 11
Índice de Figuras e Gráficos 12
Lista de Siglas e Abreviaturas 13
I. RESUMO 14
II. INTRODUÇÃO 15
III. REVISÃO DE LITERATURA
III.1. Psoríase: epidemiologia.
16
16
III.2. Manifestações clínico-histopatológicas da psoríase 16
III.3. Imunopatogênese da psoríase 18
III.4. Obesidade – definição, epidemiologia e fisiopatologia. 23
III.5. Obesidade e psoríase: estados crônicos de inflamação leve 26
IV. OBJETIVOS 31
V. CASUÍSTICA, MATERIAL E MÉTODOS 31
VI. RESULTADOS 38
VII. DISCUSSÃO 49
VIII PROPOSTAS DE ESTUDO 58
IX. CONCLUSÕES 59
X. SUMMARY 60
XI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 61
XII. ANEXOS 69
1. Termo de Consentimento Livre e Pré-esclarecido 70
2. Termo de Consentimento Livre e Pré-esclareido para dosagem de
citocinas.
71
3. Formulário para Coleta de Dados 73
4. Parecer/Resolução N° 015/2008 do Comitê de Ética em Pesquisa 74
5. Parecer/Aditiva N° 037/2008 do Comitê de Ética em Pesquisa 76
6. Parecer/Resolução Aditiva N° 02/2009 77
7. Termo de Outorga FAPESB 78
8. Regras de submissão ao periódico “Dermatology” 79
9. Confirmação de submissão ao periódico 81
10
XIII. ARTIGO PUBLICADO
1. ARTIGO 1. Duarte GV, Follador I, Cavalheiro CMA, Silva TS,
Oliveira MFSP.Psoríase e obesidade : revisão de literatura e
recomendações no manejo. An Bras Dermatol. 2010;85(3):355-60.
82
XIV. RESUMOS APRESENTADOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS 89
1. Frequência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um
hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Reunión Anual de
Dermatólogos Latinoamericanos 2009.Cidade do Méxido, D.F, México,
julho de 2009.
XV. RESUMOS APRESENTADOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS,
SELECIONADOS EM DESTAQUE
1. Frequência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um
hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Jornada Norte-
Nordeste de Dermatologia. XVI Jornada Baiana de Dermatologia.
Costa do Sauípe, dezembro de 2008. Primeiro colocado em
investigação científica.
90
2. Frequência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um
hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Reunión Anual de
Dermatólogos Latinoamericanos 2009.Cidade do Méxido, D.F,
México, julho de 2009.
91
XVI. RESUMO SELECIONADOS PARA APRESENTAÇÃO COM BOLSA
NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011.
Frequência de obesidade em portadores de psoríase em um Hospital
Universitário de Salvador - Brasil e correlação da gravidade da doença com o
excesso de peso.
XVII. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES
XVIII. ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA/ MAILING ADRESS
93
95
96
11
ÍNDICE DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1. Principais variáveis estudadas na amostra de 296 adultos com
psoríase, Serviço de Dermatologia, C-HUPES, Salvador, Bahia, Brasil, 2008-
2010.
36
Tabela I. Classificação de peso pelo IMC. 23
Tabela II. Influência do excesso de peso nos níveis de neuro-hormônios e
citocinas.
25
Tabela 1. Estatística descritiva das características demográficas e 38
variáveis de importância
Tabela 2. Características demográficas de acordo com o gênero. 38
Tabela 3. Gravidade da psoríase conforme gênero. 38
Tabela 4. Distribuição das formas de psoríase grave conforme gênero 39
Tabela 5. Classificação da amostra por IMC 40
Tabela 6. Valores de PASI em pacientes com excesso de peso e pacientes de
peso normal.
41
Tabela 7. Valores de PASI em pacientes com obesidade e pacientes sem
obesidade..
41
Tabela 8. Comparação dos valores de PASI entre os três grupos classificados
pelo IMC pelo teste Kuskal-Wallis
41
Tabela 9. Comparação de médias de PASI conforme medida antropométrica 42
Tabela 10. Teste de Correlação de Spearman entre valores de PASI e valores de
CA, ICQ e IMC.
43
Tabela 11. Características clínicas da amostra. 44
Tabela 12. Médias e teste de Mann-Whitney das variáveis PASI e IMC entre
pacientes com ou sem acometimento facial.
45
Tabela 13. Associação entre psoríase ungueal, artrite psoriásica ou
envolvimento facial e excesso de peso/obesidade pelo teste qui-quadrado.
46
Tabela 14. Comorbidades principais na amostra estudada.
Tabela 15. Resumo dos principais achados e comparação com a literatura.
47
56
12
ÍNDICE DE FIGURAS E GRÁFICOS
Figura I. Fatores envolvidos na patogênese da psoríase 21
Figura II. Fatores envolvidos na patogênese da obesidade 24
Gráfico 1. Médias de PASI conforme o gênero. 39
Gráfico 2. Valores de PASI segundo sexo nos diferentes grupos de classificação
por IMC.
40
Gráfico 3. Valores médios de PASI de acordo com a classificação pelo IMC. 42
Gráfico 4. Correlacão dos valores de PASI com IMC (4A), CA (4B) e ICQ (4C). 43
Gráfico 5. Valores de PASI de acordo com a presença de acometimento facial. 45
Gráfico 6. Níveis de quimiocinas em pacientes x controles e obesos x não
obesos
48
13
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
C-HUPES Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos
WHO World Health Organization (Organização Mundial de Saúde/OMS)
TAS Tensão arterial sistólica
ICQ Índice cintura-quadril
HAS Hipertensão arterial sistêmica
CA Circunferência abdominal
TAD Tensão arterial diastólica
TG Triglicérides
IMC Índice de massa corporal
NIH National Institute of Health
DM Diabetes mellitus
HDL/LDL High/low-density lipoprotein
PASI Psoriasis Area and Severity Index
FOXP3 Forkhead box P3
TGF-β Transforming growth factor beta
IFN-γ Interferon-gama
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
CCL-5 Chemokine (C-C motif) ligand 5 (RANTES- regulated upon activation,
normal T cell expressed and secreted)
CCL2 Chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1- Monocyte chemotactic
protein-1)
CXCL9 Chemokine (C-X-C motif) ligand 9 (MIG - Monokine induced by gamma
interferon)
GM-CSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
TNF-α Tumor necrosis factor alpha
STAT-4 Signal transducer and activator of transcription 4
SHBG Sex hormone-binding globulin
VEGF Vascular endothelial growth factor
PCR Proteína C reativa
MSH Melanocyte-stimulating hormone
UVB-NB Ultravioleta B Banda estreita (narrow band)
14
I. RESUMO
ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA IMUNE E GRAVIDADE DA
PSORÍASE
Introdução: Estudos epidemiológicos mostram uma prevalência elevada de
comorbidades em portadores de psoríase, como obesidade, mais prevalente,
principalmente nos casos graves.
Metodologia: Foi realizado estudo transversal nmo qual foram avaliados 296
pacientes com psoríase, com caracterização clínico-laboratorial, demográfica e
imunológica. Quimiocinas foram dosadas em soro em 31 pacientes com psoríase, destes
10 portadores de obesidade, e em 9 controles.
Resultados: A prevalência de obesidade foi de 28,6% com base no IMC,
aumentando para 65 e 25% ao se utilizar circunferência abdominal e 90 e 84,4% ao se
utilizar o índice cintura-quadril, em mulheres e homens respectivamente. As correlações
entre os valores de PASI e as medidas antropométricas CA, ICQ e IMC foram altamente
significativas (p=0,001, p=0,007 e p=0,010; respectivamente). Em pacientes com IMC
< 25 o valor médio de PASI foi de 6,1 enquanto nos pacientes com IMC > 25 foi de 9,0
(p<0,01). Em portadores com excesso de peso a frequencia de artropatia foi de 18,3%,
comparativamente maior do que a em portadores sem excesso de peso (8,4%) (p= 0,02).
Níveis de CCL5 e CXCL9 foram maiores em pacientes com psoríase do que em
controles. Houve tendência a níveis mais elevados de CXCL9 em pacientes com IMC >
30 comparados aos de IMC < 30 (p = 0,054).
Conclusões: Excesso de peso pelo IMC, CA, ICQ foi altamente prevalente e
associado a formas graves de psoríase, artropatia, envolvimento facial, assim como
níveis séricos de CXCL9 e CCL5. Obesidade foi correlacionada positivamente ao PASI.
Palavras-chave: 1. Psoríase; 2. Obesidade; 3. Prevalência; 4. Gravidade;
5.Comorbidades; 6. Quimiocinas.
15
II. INTRODUÇÃO
A psoríase é uma das doenças autoimunes mais comuns. Atinge entre 2-3% da
população mundial. (Davidson A, Diamond B, 2001).
Os pacientes apresentam uma resposta imunológica anormal, a qual é
responsável pelo dano tecidual que resulta na disfunção dos ceratinócitos. Várias
quimiocinas (citocinas quimiotáticas) atuam como o pivô no tráfico e
compartimentalização dos leucócitos no processo da doença. (Schon & Henning, 2005;
Sabat e cols., 2007).
Várias comorbidades são há muito reconhecidas associadas com a psoríase
(Henseler & Christophers, 1995; Christophers 2006). Mais recentemente, estudos
demonstraram associação entre psoríase e síndrome metabólica e/ou seus componentes:
diabetes, obesidade, dislipidemia, hipertensão e doença coronariana. (Neimann e cols.,
2006; Sommer e cols., 2006). Alguns estudos têm sugerido correlação positiva entre
índice de massa corpórea e prevalência e gravidade da psoríase (Neimann e cols., 2006).
A prevalência de obesidade vem aumentando progressivamente. Segundo a
Organização Mundial da Saúde (WHO/OMS), afeta 35% da população mundial, com
frequências bem maiores, em alguns países, a exemplo dos Estados Unidos, ou em
crescente aumento, como no Brasil, onde 40,6% da população apresentam excesso de
peso. (WHO/OMS, 2000; IBGE 2002-03).
Permanecem ainda não elucidados alguns aspectos desta associação, como o
impacto da obesidade nas formas clínicas e gravidade da dermatose, na associação com
comorbidades e na resposta ao tratamento.
O presente estudo avaliou a prevalência de obesidade e sobrepeso em adultos
portadores de psoríase num hospital universitário, correlacionando estes dados com a
gravidade da doença, suas formas clínicas, medidas antropométricas, tabagismo e
alcoolismo, bem como avaliação imunológica por meio de dosagem de quimiocinas.
16
III. REVISÃO DE LITERATURA
III.1. Psoríase: epidemiologia
A psoríase é uma doença conhecida desde a antiguidade e já foi confundida
durante muitos anos com a hanseníase, o que originou o isolamento de muitos de seus
portadores na Idade Média. Lesões típicas da psoríase foram descritas em corpos
mumificados no início da Era Cristã. (Crissey & Parish, 1998). Em 1818, Alibert notou
a associação da psoríase com comprometimento articular (artropatia psoriásica).
(Hanseler & Christophers, 1995; Christophers, 2007).
É a doença mediada por células T mais frequente do homem e uma das doenças
autoimunes mais comuns (Davidson & Diamond, 2001). Atinge entre 2-3% da
população, sendo igualmente distribuída em ambos os sexos. Estudos em populações de
pele negra mostram prevalência de 0,7%. Apesar de menos freqüente em nativos da
América do Sul, não existem ainda dados quanto à epidemiologia no Brasil, onde parece
afetar de forma similar as diferentes raças, segundo estudo recente realizado com 151
portadores de psoríase, no Rio de janeiro, cuja ocorrência da doença foi semelhante
entre brancos e afrodescendentes e a variante em placas foi encontrada em 72,8% dos
casos estudados (Kormeili e cols, 2004; Christophers 2001; Arruda e cols., 2001;
Ferreira e cols., 2010)
III.2 Manifestações clínico-histopatológicas da psoríase
A psoríase é doença inflamatória crônica da pele, porém, não confinada a ela.
Caracteriza-se por lesões eritêmato-descamativas com padrões e distribuição corpórea
variáveis, com vários fenótipos distintos: formas vulgar, invertida, gutata, eritrodérmica
e pustulosa. As escamas psoriásicas são secas e de cor branca prateada, e apresentam-se
em lâminas superpostas, que ao serem destacadas (curetagem metódica de Brocq),
desfazem-se em fragmentos estratificados comparados ao raspado de uma vela (sinal da
vela). Essas escamas, ao serem removidas, evidenciam pontos sangrantes (sinal do
orvalho sangrante ou sinal de Auspitz). (Takahashi, 2009; Sampaio SAP & Rivitti EA,
17
2007). O eritema é vermelho vivo ou claro ou rosa intenso, na maioria das lesões. O
eritema é mais intenso, quando a escamação está ausente ou diminuída.
Ocasionalmente, pode se observar uma zona clara perilesional (Sinal ou halo de
Woronoff) (Langley e cols., 2005). A maioria dos pacientes pode apresentar queixa de
prurido ou queimação intensos. A face é relativamente poupada nos adultos, embora
possa ser acometida em formas extensas, simulando dermatite seborréica (Seborríase).
(Kerkholf, 2003).
A forma vulgar corresponde a 80% ou mais dos casos. (Menter e cols., 2008). É
caracterizada por pápulas e placas escamosas e infiltradas distribuídas simetricamente,
afetando preferencialmente couro cabeludo, joelhos, região lombo-sacra e cotovelos. A
psoríase gutata é caracterizada por pequenas pápulas espalhadas pelo tronco. (Sampaio
SAP & Rivitti EA, 2007)
Psoríase pode apresentar comprometimento ungueal e articular em 5 a 20% dos
indivíduos acometidos. (Schon & Henning, 2005; Kormeili e cols, 2004). Podem
ocorrer lesões da matriz ungueal (depressões cupuliformes ou pittings ungueais,
leuconíquia, fragmentação da lâmina ungueal, pontos avermelhados na lúnula) ou da
lâmina ungueal (onicólise, descoloração em gota de “óleo”, hiperceratose e hemorragia
subungueal). (Reich, 2009). A língua pode ser afetada como manchas ou como “língua
geográfica. (Takahashi, 2009).
A idade de inicio do quadro é bimodal. A psoríase tipo I ou de início precoce
apresenta tendência a disseminação, maior número de recorrências, maior freqüência de
história familiar de psoríase e de HLA- Cw6 e DR7, quando comparada à psoríase tipo
II ou de início tardio (durante ou após a quinta década de vida). (Christophers, 2001).
Histopatologicamente a psoríase é caracterizada por acantose, paraqueratose,
hiperqueratose, alongamentos das cristas epidérmicas, perda da camada granulosa,
infiltrado misto dermo-epidérmico, dilatação vascular e angiogênese. O agrupamento
subcórneo de neutrófilos forma os microabscessos de Munro, considerados
característica importante no diagnóstico histopatológico. (Lowes e cols., 2007;
Nickoloff & Nestle, 2004). Esse quadro histopatológico clássico é observado em apenas
uma pequena percentagem das lesões que nas formas iniciais podem revelar apenas
infiltrado inflamatório confinado à derme. (Gilum & Golitz, 2004).
18
III.3 Imunopatogênese da psoríase
A patogênese da doença ainda não é totalmente esclarecida. Fatores genéticos,
ambientais e imunológicos são implicados. Quase 20 regiões cromossômicas já foram
associadas à psoríase, porém lhes é pequeno o risco atribuído, além de poucas as
famílias estudadas. A identidade do PSORS 1 (psoriasis suscetibility I) é controversa,
não sendo definido ainda se seria um alelo clássico do MHC ou se uma variante
regulatória dentro desta região. Tais pesquisas reforçam a existência de outros fatores
ambientais e genéticos na patogênese da psoríase. (Lowes e cols., 2007). Como
exemplo, infecções, drogas, trauma, etilismo e tabagismo são fatores agravantes e/ ou
desencadeantes da psoríase (Sommer e cols., 2006; Kremers e cols., 2007).
As evidências da participação do sistema imunológico na patogênese da psoríase
são fortemente sugeridas pelo desenvolvimento da doença em receptores de transplante
de medula óssea de doador com psoríase, bem como pela sua melhora em portadores
após ablação seguida de transplante de medula óssea de doador sem psoríase, e pelo
sucesso nos tratamentos com inibidores de TNF-α, ciclosporina e metotrexate (Schön e
cols., 2005; Lowes e cols., 2007; Lowes e cols., 2008).
Tais observações contrariam o pensamento prevalente na década de setenta de
que a doença teria como causa a hiperproliferação e alteração na diferenciação de
queratinócitos. (Lowes e cols., 2007)
A resposta imunológica anormal é responsável pelo dano tecidual que resulta em
disfunção dos queratinócitos. A atividade mitótica dos queratinócitos basais é
aumentada em mais de 50 vezes na pele psoriática, o que reduz de 28 a 30 dias para 3 a
5 dias o tempo de migração destes da camada basal até a córnea. (Lowes e cols., 2007).
A migração de linfócitos T ativados é um dos eventos iniciais na psoríase,
dependente da expressão de moléculas de adesão como ICAM- 1 e E-selectina pelas
células endoteliais que se ligam respectivamente ao antígeno associado à função
leucocitária tipo I (LFA-1) e antígeno linfocitário cutâneo (CLA), expressos pelos
linfócitos. A maioria dos linfócitos T na derme é do tipo CD4, enquanto na epiderme
do tipo CD8 citótóxicos. A ativação de linfócitos por células apresentadoras de
antígenos leva à produção de uma cascata de citocinas e expressão de ligantes que
levam a fenômenos co-estimulatórios entre as duas células, como CD40 e CD40 ligante.
(Kormeili e cols., 2004)
19
Até a década passada, aceitava-se que o predomínio de citocinas pró-
inflamatórias como INFγ, TNF α e IL-2 (Schön e cols., 2005) caracterizava a doença
como decorrente de desequilíbrio entre citocinas Th1 e Th2. (Kormeili e cols., 2004).
A ativação de células TCD4 + naive por células apresentadoras de antígenos
(APC) leva ao desenvolvimento de diferentes linhagens de células TCD4+. A linhagem
depende do ambiente de citocinas expresso durante a ativação das células T, sendo
polarizadas em quatro direções possíveis: Th1, Th2, Th17 e células T regulatórias.
(Sabat e cols., 2007).
Uma vez estimuladas por IFN-γ e IL-12, há desenvolvimento de LTh1, através
da ativação de fatores de transcrição como T-bet e STAT-4 (signal transducer and
activator of transcription 4). Tal processo culmina com produção de IFN-γ, IL-22, IL-
26, GM-CSF e TNF-α. A estimulação por IL-4 leva a polarização para LTh2, através da
ativação de fatores como STAT-6 e GATA-3, culminando com produção de IL-4, IL-5
e IL-13, responsáveis, entre outras, pela inibição do desenvolvimento de LTh1 e Th17.
Por sua vez, a estimulação por IL-6, TGF-β e IL-23 leva a polarização para LTh17, com
produção de IL-22, IL-17 e IL-6, por processo independente da ativação de STAT- 4, 6
ou 1. Por fim, uma vez estimuladas por IL-10 e TGF-β, há polarização para células T
regulatórias, através da ativação de FoxP3, com consequente produção das mesmas
citocinas. (Sabat e cols. 2007; Lowes e cols., 2007). Ao contrário da diferenciação em
células Th1 e Th2, dependente da própria citocina efetora (respectivamente, IFN-γ e IL-
4), a diferenciação em Th17 não requer IL-17. (Bettelli e cols., 2008).
IL-6 e TGF-β possuem efeitos contrários sobre as células Th17, aquela
estimulando e esta inibindo o desenvolvimento destas células. O TGF-β tem efeito
regulatório variável na diferenciação de células T. Apesar de ser crucial para a
produção de IL-17, o TGF-β inibe a produção de IL-22. A despeito de serem citocinas
produzidas pelas mesmas células Th17, são distintas as formas como são reguladas.
(Zheng e cols., 2007).
Isoladamente, TGF-β estimula a transcrição de FOXP3, fator específico de
células T regulatórias. Quando associado a IL-6, ocorre diferenciação em células Th17 e
inibição do desenvolvimento de células T regulatórias. Por sua vez, a associação de
TGF-β com IL-27 estimula diferenciação em células T-regulatórias, produtoras de IL-
10, mostrando o efeito variável daquela citocina no diferenciação de células T. Outra
evidência deste balanço recíproco é a estimulação de células T regulatórias em
detrimento de células Th17 pelo ácido retinoico. Assim, enquanto as citocinas Th1 e
20
Th2 inibem uma à outra, a inibição de células Th17 pode ser obtida por várias citocinas,
como IL-4, IL-25 e INF-γ. (Bettelli e cols., 2008).
Níveis elevados de IL-17 são encontrados em portadores de diversas doenças
autoimunes, como artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal e
esclerose múltipla. Células Th17 também estimulam a migração de outras células Th
(como Th1) ao tecido-alvo. Por conta desses aspectos, acredita-se que células Th17 são
potentes indutores de autoimunidade, ao promover inflamação tecidual e mobilizar
outros compartimentos do sistema imune. (Bettelli e cols.2008).
Células Th17 são caracterizadas pela produção de IL-17 (também chamada de
IL-17A), IL-17F e IL-22. A IL-17A é a citocina produzida em maior quantidade, e é o
protótipo da família das seis citocinas IL-17 (IL17- A, B, C, D, E e F). IL-22 e IL-21
são citocinas produzidas preferencialmente, mas não exclusivamente, por células Th17.
A pesquisa de células TH17 através de auto-anticorpos contra IL-17A mostrou que em
média 6,2% das células nas lesões psoriáticas são deste tipo, enquanto em pele sã
constituem apenas 0,5%. Destas, 5,1% tem capacidade de cossecreção de TNF-α e 1,9%
de IFN-γ. (Blauvelt, 2008)
Nas lesões psoriáticas a produção de IL-17 é feita por células dentríticas e
queratinócitos, e ao mesmo tempo estimula a sua própria produção por células Th17. A
IL-22, no entanto, ao invés da IL-17, é a citocina mais específica secretada por células
Th17. Tem potente ação estimulatória da proliferação queratinocítica, sendo
considerado mediador chave na patogênese da psoríase entre as citocinas Th17.
Comparada à pele normal, a pele afetada por lesão psoriática apresenta maiores
quantidades de células produtoras de IL-17, mas não de INF-γ. (Blauvelt, 2008).
Atualmente, as interleucinas 20 e 22 são propostas como principais mediadores
na diferenciação de queratinócitos. A IL-22 é produzida por células Th1 e Th17
principalmente, afetando apenas queratinócitos, mas não células do sistema imune.
Níveis elevados são identificados em portadores de psoríase. Ela intermedia a indução
de acantose e inflamação dérmica induzidas por IL-23, por meio da ativação de STAT-
3. Tal citocina faria a conexão entre sistema imune e queratinócitos. (Zheng e cols.,
2007).
21
Figura I: Fatores envolvidos na patogênese da psoríase Imunidade inata e adquirida,
fatores genéticos e ambientais mostram interdependência. Quimiocinas produzidas por
queratinócitos estimulam a imunidade inata e adquirida. Células imunes, por outro lado,
induzem inflamação e proliferação queratinocítica. (Lowes e cols, 2007).
As IL-12 e 23 compartilham subunidade p40 em suas moléculas, sendo
utilizados com sucesso como alvo de nova terapia biológica (ustekinumab) implicando
tal subunidade como um mediador chave na patogênese da psoríase. (Krueger e cols.,
2007). A IL-23 (citocina Th17) é heterodímero proteico, que consiste de subunidades
p19 e p40, enquanto a IL-12 (citocina Th1) é heterodímero da subunidade p40 com p35.
Os receptores de ambas são, igualmente, heterodímeros, formados por subunidades IL-
23R e IL-12Rβ1, no caso da IL 23, e por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2, no caso da IL-12. É
possível que certos polimorfismos nos genes que codificam a subunidade p40 da IL-12
e IL-23 ou que codificam o IL-23R promovam suscetibilidade à psoríase, enquanto que
outros polimorfismos nos mesmos genes promovam proteção ao seu desenvolvimento.
(Blauvelt, 2008).
Adicionalmente ao papel das citocinas, diversas quimiocinas têm demonstrado
importância na patogênese da psoríase. CCL5 e CCL2 são mais frequentemente
detectadas em queratinócitos de pacientes com psoríase do que controles com dermatite
22
atópica. (Giustizieri e cols., 2001). Em um estudo realizado em 22 crianças com
psoríase e 22 controles de mesma idade, níveis séricos de quimiocinas foram
comparados entre os dois grupos e antes e após tratamento com coaltar e ultravioleta
(método de Goeckerman). Níveis de CCL2 e CXCL1 foram maiores em pacientes do
que em controles, reduzindo-se significativamente após tratamento. Níveis de CCL5
também se reduziram com o tratamento. (Pohl e cols., 2009).
A expressão de CCL5 é induzida significativamente por IFN-gama e TNF-α em
combinação. O aumento destas citocinas na psoríase promove maior produção de CCL5
por queratinócitos. O aumento é observado apenas nas placas psoriáticas, mas não na
pele perilesional e pode ser evitado in vitro utilizando análogo de vitamina D (tocacitol),
capaz de inibir sua produção em cultura de queratinócitos. Além da importância na
imunopatogênese, esta quimiocina explica parcialmente a ação desta classe de
medicamento. (Fukuoka, 1998). Outro estudo utilizou a inibição seletiva de células
CCR5+, não demonstrando efeito clinico significante quando comparado ao placebo,
sugerindo não ser um receptor central na patogênese da doença. (de Groot e cols.,
2007).
Outro estudo comparou pacientes com psoríase com e sem obesidade, na
ausência de terapia sistêmica com grupo de pacientes sem psoríase, avaliando níveis de
IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12p70, CCL2 e CXCL9. Os níveis de IL-1β, IL-6, IL-10, IL-
12p70, CCL2 e CXCL9 pré-tratamento foram maiores do que no grupo controle, porém
sem diferença de níveis de IL-22 (num grupo de 30 pacientes com psoríase e 27
controles, não encontrado igualmente resultados estatisticamente significantes, apesar
de tendência de maiores valores no grupo doente). Porém, pacientes tratados com UVB-
NB apresentaram reduçao dos níveis após tratamento. (Johnston e cols., 2008).
Ainda não é conhecido qual antígeno, havendo algum, é requerido para a
ativação de células T na pele. Alguns estudos propõem antígenos estreptocócicos,
porém sabe-se que os mesmos não persistem nas lesões e não são capazes de induzir a
ativação de células T já migradas. Semelhanças estruturais da proteína M estreptocócica
com queratinas tipo I justificam hipóteses de funcionamento destas como autoantígeno,
principalmente a queratina 17 (K17). (Lowes e cols., 2007; Sabat e cols., 2007).
Essa queratina é expressa nas articulações e na pele, mas não é encontrada em
outros órgãos não afetados pela psoríase, e pouca expressa nas mucosas, menos
freqüentemente acometidas pela doença. Sob condições normais, não costuma ser
expressa, exceto no leito ungueal, nas glândulas sebáceas, sudoríparas e nos folículos
23
pilosos. Por conta do acometimento frequentemente inaugurativo da psoríase no couro
cabeludo, especula-se que a expressão de K17 é causa, e não consequência, da ativação
de LT, uma vez que neste é fisiologicamente presente. (Sabat e cols., 2007).
III.4. Obesidade – definição, epidemiologia e fisiopatologia.
Em 1998 a Organização Mundial da Saúde definiu a obesidade como “doença na
qual o excesso de gordura corporal acumulou-se a tal ponto que a saúde pode ser
afetada”. A obesidade é hoje um problema de saúde crescente e epidêmico no mundo
ocidental e cuja influência sobre diversas dermatoses foi negligenciada durante décadas.
(Yosipovitch e cols., 2007; WHO, 2000).
Segundo a Organização Mundial da Saúde (WHO/OMS) a obesidade afeta 35%
da população, com frequências bem maiores em alguns países, a exemplo dos Estados
Unidos. No nordeste do Brasil, em torno de 24% da população está acima do peso
esperado, com distribuição que segue as demais regiões do país: maior incidência em
mulheres do que homens, maior concentração nas áreas urbanas. Salienta-se também
que a mesma, outrora vista como problema da idade adulta, afeta 15,8% das crianças
escolares (5 a 15 anos) em Salvador, Bahia. (Ferreira & Magalhães, 2006; Yosipovitch
e cols., 2007; Leão e cols., 2003; WHO, 2000).
De acordo com os conceitos em vigência, índices de massa corpórea (IMC) entre
25 e 29,99 demonstram sobrepeso, IMC maior ou igual a 30 indicam obesidade, hoje
considerada doença, sendo que IMC maior ou igual a 40 sinaliza obesidade grave.
(WHO, 2000) (Tabela I)
Classificação IMC (kg/m2)
Baixo peso <18,5
Peso normal 18,5-24,9
Sobrepeso – Pré-obeso 25 a 29,9
Obeso I 30 a 34,9
Obeso II 35 a 39,9
Obeso III >40
Tabela I. Classificação de peso pelo IMC. Fonte: OMS/WHO
É importante assinalar que a condição de obesidade, definida por IMC não
permite acolher pacientes com evidentes alterações metabólicas que se encontram
dentro da faixa de peso adequada à altura, como os casos de excesso de gordura
24
abdominal (centrípeta). (Sterry e cols., 2007; Setty e cols, 2007). O IMC, portanto,
torna-se incompleto por não considerar massa muscular, nível de atividade física,
estrutura óssea, sexo e etnias. (Sterry e cols., 2007).
A obesidade resulta da interação de fatores ambientais e genéticos. A variação
de IMC pode ser atribuída aos fatores ambientais em 60 a 70% dos casos, enquanto os
fatores genéticos participam nos restantes 30 a 40%. O ganho de peso seria atribuído à
confluência de fatores, como baixo gasto energético associado ao sedentarismo, baixo
nível de atividade física e alto quociente respiratório (razão de oxidação
carboidrato/gordura). Por fim, a obesidade decorre do desequilíbrio entre a ingestão
alimentar e o gasto energético. (Yosipovitch e cols., 2007) (Figura I)
Figura II. Fatores envolvidos na patogênese da obesidade
A velocidade com que cresce a prevalência da obesidade certamente é explicada
pela modificação de fatores ambientais, uma vez que o patrimônio genético das
populações não sofreu mudanças importantes em tão pouco tempo. Como tais fatores
vêm piorando progressivamente, é provável que a prevalência de obesidade cresça em
muitas populações do planeta, especialmente as ocidentais. (Foreyt J, Goodrick, 1995).
A grande maioria dos casos de obesidade envolve herança poligênica, do ponto
de vista genético. Os genes da leptina e da pró-opio-melanocortina (POMC) são
considerados dois dos mais importantes. (Yosipovitch e cols., 2007)
A leptina, produto do gene Ob, produzida em adipócitos em quantidades
proporcionais ao total de tecido adiposo, regula a homeostase energética e a ingestão
alimentar via receptores hipotalâmicos. Seus níveis estão aumentados em indivíduos
obesos e diminuem com a perda de peso, havendo resistência funcional à mesma. A
25
suplementação exógena, paradoxalmente ao esperado, não é efetiva no controle da
obesidade. Além destes efeitos, ela participa de processos imunes e inflamatórios,
estimulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias. (Hamminga e cols., 2006;
Yosipovitch e cols., 2007)
O gene da POMC tem como produtos a beta-endorfina, adrenocorticotropina,
alfa, beta e gama- MSH (melanocyte stimulating hormones). O alfa MSH atua inibindo
a ingestão alimentar ao se ligar ao receptor 4 da melanocortina (MC 4) no cérebro. Em
ratos, a perda de peso foi capaz de provocar up-regulation deste hormônio, porém o
mesmo não foi detectado em humanos. Assim como a leptina, o alfa MSH possui papel
na inflamação, porém no sentido contrário, inibindo efeito pró-inflamatório do TNF-α e
diminuindo a expressão de prostaglandinas. (Hamminga e cols., 2006; Yosipovitch e
cols., 2007)
A grelina, secretada pelo pâncreas e estômago, é um hormônio com atividade
contrária à da leptina, estimulando a ingestão alimentar e diminuindo o catabolismo de
gordura. (Hamminga e cols., 2006)
A adiponectina, produzida em níveis inversamente proporcionais ao IMC e à
relação cintura-quadril, exerce ação contrária, promovendo sensibilização à insulina,
redução da produção de TNF-α e da atividade fagocítica macrofágica. A obesidade,
principalmente visceral, promove estado de “hipoadiponectinemia”, que resultaria em
maior risco cardiovascular. (Sterry e cols., 2007) (Tabela II).
Obesidade Perda ponderal
Leptina
Grelina
α-MSH
TNF-α
IL-6
Tabela II. Influência do excesso de peso nos níveis de neuro-hormônios e citocinas.
α-MSH: hormônio alfa estimulador de melanócitos.
Adaptado de Hamminga e cols., 2005.
26
III.5. Obesidade e psoríase: estados crônicos de inflamação leve
Desde 1818, quando Alibert notou a associação de psoríase com
comprometimento articular (artrite psoriásica), um número cada vez maior de
comorbidades vem sendo descrito. (Henseler & Christophers, 1995; Christophers 2006).
Analogamente a um fenômeno já descrito para outras doenças inflamatórias
crônicas de outros sítios, como a artrite reumatóide e doença de Chron, veem surgindo
inúmeras hipóteses sobre o papel da secreção de citocinas pró-inflamatórias em aspectos
metabólicos (Christophers 2006).
As primeiras associações entre psoríase e obesidade partiram de grandes estudos
epidemiológicos realizados na Europa (Naldi e cols., 2005; Lindegard B, 1986;
Henseler & Christophers, 1995). Em 1986, um primeiro estudo escandinavo mostrou
uma elevada prevalência de obesidade em mulheres com psoríase (Lindegard B, 1986).
Um estudo pioneiro americano (Utah) demonstrou que a prevalência da obesidade em
pacientes portadores de psoríase (34%) é mais elevada que na população geral (18%).
(Herron e cols., 2005).
Alguns estudos tem sugerido correlação positiva entre índice de massa corpórea
e prevalência e gravidade da psoríase (Neimann e al., 2006).
Estudos seccionais e retrospectivos (Mallbris e cols., 2004; Setty e cols., 2007;
Sommer e cols., 2006) demonstraram associações entre psoríase e síndrome metabólica
e/ou seus componentes. Ensaios clínicos com biológicos (Bardazzi e cols., 2010; Mease
e cols., 2000) têm demonstrado que os indivíduos arrolados apresentavam médias de
peso maiores do que as esperadas para as populações estudadas.
Naldi e cols. demonstraram que o risco de psoríase era correlacionado
positivamente relacionado ao IMC. Além disto, os pacientes obesos apresentavam
maior risco de psoríase grave, afetando superfície corpórea > 20 % e que a obesidade
era mais prevalente em pacientes com psoríase grave do que leve. (Naldi e cols., 2005).
O tecido adiposo age como órgão endócrino ativo, criando estado pró-
inflamatório de baixo grau em indivíduos obesos. As conexões descobertas entre
neurohormônios, como a leptina, grelina e alfa-MSH, reguladores do apetite e
metabolismo basal, com vias inflamatórias e produção de prostaglandinas, associadas à
descoberta de superposição de funções entre células adiposas e células macrofágicas,
com produção de citocinas por aquelas e depósito de gordura intracelular por estas,
27
particularmente observado em indivíduos obesos, sugerem uma conexão entre psoríase
e obesidade. (Hamminga e cols., 2006).
Níveis de leptina parecem se correlacionar com gravidade da psoríase em
pacientes de peso normal, apesar de seus níveis não serem consistentemente maiores em
pacientes com psoríase do que em controles sem psoríase ou com outras dermatoses.
Noutro estudo, pacientes de peso normal apresentaram níveis diretamente relacionados
ao IMC, porém sem correlação com o PASI. Adicionalmente, demonstrou-se capaz de
estimular proliferação queratinocítica, angiogênese e aumentar expressão de moléculas
de adesão, o que torna ainda mais complexo o overlap entre imunorregulação e
regulação do metabolismo. (Hergogová e cols., 2010; Bardazzi e cols., 2010; Çerman e
cols., 2008)
O entrelaçamento entre resposta inflamatória e metabólica provavelmente se
origina do fato de que fome e infecções foram as duas principais forças de evolução das
espécies. O tecido adiposo, o fígado e o sistema hematopoiético que controlam as
funções imunes e metabólicas dos organismos superiores possivelmente possuem
estruturas ancestrais comuns. Uma prova direta deste intricamento é a demonstração de
ativação de receptores Toll like 4 (TL 4) por ácidos graxos alimentares, na superfície
celular tanto de adipócitos quanto macrófagos, favorecendo estado de resistência à
insulina. (Jullien, 2008)
Ao contrário dos adipócitos do tecido adiposo subcutâneo, os adipócitos da
gordura visceral, principalmente abdominal, têm drenagem venosa direta para o sistema
porta hepático. Sendo menos sensíveis à ação antilipolítica da insulina, são sede de
lipólise importante, promovendo elevação crônica de ácidos graxos não-esterificados,
com conseqüente elevação da produção hepática de glicose e triglicerídeos e diminuição
da degradação de apolipoproteína B. (Jullien, 2008).
Citocinas como IL-1, IL-l6 e TNF-α são importantes na perda ponderal. O TNF-
α, conhecido como caquexina, promove redução do apetite e redução de peso, ao
promover aumento do catabolismo protéico e redução da síntese de IGF-4, que possui
efeito anabolizante. A elevação de TNF-α, observada na obesidade, é provavelmente
decorrente de aumento da produção por células adiposas. Ela contribui para o aumento
da resistência à insulina, desenvolvimento de diabetes tipo II e aterosclerose. (Jullien,
2008; Hamminga e cols., 2006). Ao contrário, a perda de peso leva a diminuição de
TNF- α e IL-6, com diminuição do estresse oxidativo, além de promover aumento da
28
sensibilidade à insulina. (Hamminga e cols., 2006; Hergogová e cols., 2010; Bardazzi e
cols., 2010).
A inibição do TNF-α em pacientes com artrite psoriática promove também
diminuição de apolipoproteína-α, homocisteína e aumento da apolipoproteína A-1 e
SHBG (sex hormone binding globulin), efeitos benéficos do ponto de vista metabólico.
(Ortonne, 2008).
Além de papel central na patogênese da psoríase, as citocinas Th17 poderiam ser
responsáveis por induzir processo inflamatório em outros órgãos. Pacientes com doença
coronariana instável, por exemplo, apresentam elevação dos níveis séricos de IL17.
(Hasmi & Zeng, 2006; Azfar & Gelfand, 2008).
Queratinócitos e células imunes na pele afetada por psoríase produzem VEGF
(Vascular endothelial growth factor), que promove por sua vez angiogênese e ativação
endotelial. Níveis séricos são correlacionados à gravidade da psoríase. Estados
hiperinsulinêmicos também promovem aumento, induzido a partir de adipócitos. Desta
forma, estados hiperinsulinêmicos como síndrome matabólica e obesidade poderia
desencadear ou agravar a psoríase não apenas através do processo inflamatório citado,
mas também via niveis constantamente elevados de VEGF. (Azfar & Gelfand, 2008)
A perda de peso e controle da obesidade, tanto em modelos experimentais
murinos como em humanos com psoríase, promove melhora da gravidade da doença,
observando-se, alterações paralelas dos níveis dos neurohormônios citados e de
citocinas. O uso de drogas que melhoram a resistência insulina, como a pioglitazona
mostrou também melhora da psoríase em placas. (Ettinger e cols., 2006; Hamminga e
cols., 2006).
Nesse sentido, a obesidade poderia participar do desencadeamento da psoríase,
baseado no estado pró-inflamatório que evoca, ou poderia ser conseqüência da psoríase,
decorrente de desregulações metabólicas induzidas pelo estado pró-inflamatório,
somado ao prejuízo na qualidade de vida e hábitos alimentares do portador desta
doença. (Gisondi e cols., 2007)
As relações de causa e efeito entre psoríase e obesidade são de difícil elucidação
pela falta de estudos prospectivos. Além disso, parte deles foi realizada em pacientes
internados, gerando outras possibilidades de vieses ao se generalizar resultados para
toda a população. (Mallbris e cols., 2004). Diferentes critérios de gravidade foram
utilizados, como necessidade de internamento ou uso de fototerapia ou terapias
sistêmicas, poucos estudos utilizando escores validados, visando uniformização e
29
comparabilidade entre os estudos. (Setty e cols., 2007). Permanecem ainda não
elucidados alguns aspectos da associação entre psoríase e obesidade, como o impacto da
obesidade na resposta ao tratamento da psoríase, impacto de drogas anti-psoriáticas na
síndrome metabólica, como a acitretina, ciclosporina e metotrexato, responsáveis,
respectivamente, por elevação das lípides, hipertensão e dislipidemias e aumento dos
níveis de homocisteína. (Wakkee e cols., 2007).
30
IV. OBJETIVOS
IV.1. Principal
1. Avaliar a associação entre psoríase e obesidade no serviço de Dermatologia
do Ambulatório Magalhães Neto da Universidade Federal da Bahia.
IV.2. Secundários
2. Avaliar a frequência de obesidade e excesso de peso nos portadores de
psoríase
3. Avaliar associação entre obesidade e formas clínicas de psoríase
4. Avaliar associação entre obesidade e gravidade da psoríase
5. Avaliar associação de outras comorbidades como tabagismo, etilismo e
obesidade centrípeta.
6. Avaliar correlação entre excesso de peso, níveis de quimiocinas (CCL-5,
CXCL9 e CCL2) e gravidade da psoríase.
31
V. CASUÍSTICA, MATERIAL E MÉTODOS
V. 1. DESENHO DO ESTUDO
Trata-se de estudo de corte transversal cujo tamanho amostral mínimo (292) foi
calculado a partir da prevalência de obesidade na Bahia, em torno de 5%, segundo
dados da Pesquisa de Orçamentos Familiares 2002 – 2005 do IBGE. (IBGE). Foi
considerada uma variação de prevalência de 5% e, entao, utilizada a fórmula N = z . p .
q / d2, onde Z=1,96, P=prevalência, Q= (1-P) e d=margem de erro (±2,5%). (Lwanga &
Lemeshow, 1991).
V. 2. PERÍODO DO ESTUDO
O estudo foi realizado no período de 01 outubro de 2008 a 10 de agosto de 2010.
V. 3. POPULAÇÃO DE REFERÊNCIA
Foram arrolados pacientes novos e subseqüentes, totalizando 296 pacientes no
período de outubro de 2008 a agosto de 2010.
V. 4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
1. Pacientes maiores de dezoito anos com psoríase acompanhados no Serviço de
Dermatologia do Complexo Universitário Professor Edgar Santos
2. Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
V. 5. CRITÉRIO DE EXCLUSÃO
1. Pacientes menores de 18 anos
2. Impedimentos ou rejeição à participação no estudo.
V. 6. DELINEAMENTO
32
Foi utilizado questionário estruturado para a coleta de dados. As principais
variáveis do estudo são apresentadas no quadro 1.
Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial
(anamnese, exame físico, dados antropométricos, TAS e TAD). Quando identificadas
alterações pressóricas e/ou laboratoriais, as mensurações eram repetidas para
confirmação diagnóstica. Todas as mensurações foram feitas pelos mesmos três
observadores. Foram aferidos o peso em quilos através de balança antropométrica com
resolução de 100g e a altura em metros através de escala milimetrada. O cálculo do IMC
foi baseado na seguinte fórmula: IMC = Peso (kg)/ Alt2
(m). Foram feitas mensurações
de circurferência abdominal e cálculo do ICQ, sendo considerada obesidade centrípeta
homens com ICQ > 0,9 e mulheres com ICQ > 0,8. (Welborn e cols., 2003; Tanaka e
cols., 2004) ou CA > 102 e 88 cm, respectivamente.
V. 7. ASPECTOS ÉTICOS
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Maternidade Climério de
Oliveira, segundo parecer N.º 037/2008 de 30/01/2008. Todos os integrantes do estudo
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo I).
V.8. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS/DEFINIÇÕES GERAIS
O diagnóstico de sobrepeso e obesidade seguiu os critérios recomendados pelo
NIH. (NIH 1998).
O diagnóstico de HAS e DM seguiu os parâmetros recomendados pela American
Heart Association. (AHA). O diagnóstico de dislipidemia era confirmado se duas
mensuraçoes de: TG > 150 ou HDL < 40 em homens e < 50 em mulheres ou LDL >
130. (Lloyd-Jones e al, 2010)
A avaliação da gravidade da psoríase foi realizada através de aplicação do PASI.
Este método validado de avaliação da gravidade da psoríase é baseado em mensurações
de espessura, eritema e descamação das lesões (cada um recebendo escore de 0-4),
ponderados pela área corporal de envolvimento. Eritema, descamação e infiltração
(espessura) recebem escore zero, cada, se ausentes, e escore de 1-4 conforme gravidade
crescente.
33
Cada segmento corpóreo avaliado recebe pontuação específica, que deve ser
multiplicada pelo somatório das mensurações de espessura, eritema e descamação das
lesões para cada área abaixo:
0.1 para cabeça
0.2 braços (inclusive axila)
0.3 tronco (inclusive virilha)
0.4 pernas (inclusive nádegas)
Por fim, multiplica-se esse produto pelo escore correspondente à área acometida,
segundo o percentual abaixo:
0 = 0% (sem lesões);
1 =10%;
2 = 10–,30%;
3 = 30–,50%;
4 = 50–,70%;
5 = 70–,90% e
6 = 90–100%
Foram consideradas formas graves aquelas com PASI > 10. (Finlay, 2005)
O tabagismo foi avaliado através do índice anos-maço, calculado pelo produto
da duração em anos do tabagismo com a carga deste, em maços (20 unidades)
consumidos por dia, para pacientes com e sem tabagismo atual. Para pacientes com
tabagismo atual foi feita também estratificaçao da carga diária média consumida: <10
cigarros/dia, 10 a 20 cigarros/dia ou >20 cigarros/dia (Fortes e cols.,2005).
A avaliação do etilismo foi feita conforme freqüência média de consumo de
bebidas alcoólicas: “nenhum” – menos de 1 consumo por semana, “leve” – 1 a 3
consumos, “moderado” – 4 consumos por semana a um por dia e “intenso” – mais de 1
consumo por dia. Não foi estudado etilismo pregresso.
V. 9. AVALIAÇÃO IMUNOLÓGICA
Após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO II)
pelos pais e/ou responsáveis foram realizados:
a) Seleção de 31 pacientes com psoríase, além de 5 pacientes obesos sem
psoríase, procedentes e voluntarios do Ambulatório de obesidade do Serviço
34
de Endocrinologia e quatro pacientes de peso normal sem psoríase,
voluntarios do serviço de dermatologia. Nenhum paciente poderia estar em
uso prévio de tratamento oral, parenteral ou fototerápico por pelo menos um
mês antes da coleta.
b) Coleta de 10-20 ml de sangue periférico para análise de quimiocinas (CCL-
5, CCL-2 e CXCL-9) em soro através de técnica de ELISA nos 31
portadores de psoríase, sendo 21 de peso normal e 10 com sobrepeso ou
obesidade, além de 4 controles de peso normal e 5 controles obesos.
V. 10. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Estatística descritiva foi realizada com o auxílio do SPSS versão 11.5 para
Windows, sendo as variáveis contínuas descritas através de médias (±desvio padrão) e
as variáveis categóricas como proporções. As variáveis quantitativas estudadas foram
submetidas ao teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov. Como a maioria dessas
variáveis não segue a distribuição normal, foram usados testes não-paramétricos, de
acordo com o objetivo de cada análise.
A correlação entre excesso de peso e gravidade da psoríase foi feita comparando
médias de PASI em pacientes com e sem excesso de peso, utilizando-se dois pontos de
corte de IMC, 25 e 30 Kg/m2. Adicionalmente, comparando-se médias de IMC em
portadores de psoríase moderada a grave e psoríase leve, utilizando-se ponto de corte de
PASI 10.
As comparações das variáveis quantitativas PASI, IMC, ICQ e CA entre dois
grupos foram realizadas pelo teste de Mann-Whitney (Z). No caso do IMC, que também
foi classificado em três grupos (IMC<25, IMC 25 a 30, e IMC > 30), o teste usado foi o
de Kruskal-Wallis.
Além disso, comparou-se a frequência de formas graves por gênero e
classificação por IMC. Apresentação clínica da doença e presença de acometimento
facial foram comparados nos subgrupos de classificação ponderal.
A presença ou não de associação entre duas variáveis categóricas, tipo „Sim‟ ou
„Não‟, foi testada pelo qui-quadrado.
35
Foi estudada também a correlação entre duas variáveis quantitativas, a saber,
PASI com CA, IMC e ICQ utilizando-se o teste de correlação de Spearman.
Valores das quimiocinas CCL-5, CXCL9 e CCL2 foram comparados entre o
grupo controle e pacientes com psoríase e entre pacientes com psoríase com IMC >30 e
IMC < 30, utilizando teste de Mann Whitney e o software Prism 3.03 InStat. O nível de
significância adotado foi de 5%. Os testes utilizados foram unicaudais, justificando-se o
uso pela tendência observada em alguns resultados e pelo pequeno número da amostra
avaliada.
36
Quadro 1. Principais variáveis estudadas na amostra de 296 adultos com psoríase,
Serviço de Dermatologia, C-HUPES, Salvador, Bahia, Brasil, 2008-2010.
Variáveis Tipo Descrição Fonte de
informação
Atende aos
Objetivos
secundários
Idade escalar Em anos Entrevista 1 e 4
Gênero categórica Masculino ou
feminino
Entrevista 1, 2 e 3
Procedência categórica Capital ou
interior estado
Entrevista 2 e 4
Tempo de
doença
escalar Em meses Entrevista 2 e 4
Idade ao
diagnóstico
escalar Em anos Entrevista 2 e 3
Tratamento(s)
prévio(s)
categórica Nenhum,
Tópico,
Metotrexato,
Acitretina,
Ciclosporina,
Fototerapia,
Biológico.
Entrevista e
revisão de
prontuário
2, 3, 4 e 5
Tratamento(s)
atual (is)
categórica idem Entrevista 2, 3, 4 e 5
Forma(s)
clínica(s)
categórica Vulgar,
invertida,
palmo-plantar,
ungueal,
eritrodérmica,
gutata,
pustulosa.
Exame físico e
revisão de
prontuário
2
Artropatia categórica Afirmativa ou
negativa
Entrevista e
revisão de
prontuário
2 e 3
Artralgia categórica Afirmativa ou
negativa
Entrevista 2 e 3
Acometimento
da face
categórica Afirmativa ou
negativa
Exame físico e
entrevista
2, 3 e 4
História
familial de
psoríase
categórica Afirmativa ou
negativa
Entrevista e
revisão de
prontuário
2 e 3
História
familial de
obesidade
categórica Afirmativa ou
negativa
Entrevista 2 e 3
Altura escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6
Peso escalar quilogramas Exame físico 1,2,3,4,5,6
Cintura escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6
Quadril escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6
Tabagismo
atual ou prévio
categórica Sim ou não Entrevista e
revisão de
prontuário
3 e 4
Carga-tabágica escalar Anos-maço
(Anos de
Entrevista 3 e 4
37
consumo x
maços por dia)
Carga tabágica
atual
ordinal < 10 cigarros,
10-20 cigarros
ou >20
cigarros/dia
Entrevista 3 e 4
Etilismo categórica Afirmativa ou
negativa
Entrevista e
revisão de
prontuário
3 e 4
Frequência de
etilismo
ordinal <1x/semana, 1-
3x/semana,
4x/semana a
1x/dia e >1x/dia.
Entrevista 3 e 4
Comorbidades categórica Afirmativa ou
negativa:
diabetes,
hipertensão e
dislipidemia.
Entrevista e
revisão de
prontuário.
4
Outras
comorbidades
categórica Citação da
comorbidade
Entrevista 4
PASI escalar 0 a 72 Exame físico 2,3,4 e 5
TAS escalar mmHg Exame físico 4
TAD escalar mmHg Exame físico 4
TAS – segunda
medida
escalar mmHg Exame físico 4
TAD - idem escalar mmHg Exame físico 4
Glicemia escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
Triglicérides escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
Colesterol Total escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
LDL escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
HDL escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
ICQ escalar cintura/quadril Exame físico 4
IMC escalar peso/altura2 Exame físico 4
Glicemia 2 –
segunda
mensuração
escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
Triglicérides 2
–idem
escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
CT 2 – idem escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
LDL 2 – idem escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
HDL 2- idem escalar mg/dL. Revisão de
prontuário
4
38
VI. RESULTADOS
Foram incluídos 296 pacientes com psoríase, destes 164 (55,4%) foram do sexo
masculino). A média de idade foi de 48 ± 14 anos, com PASI geral de 7,9 ± 7,7 (0-48).
A média de idade foi de 49 anos no sexo masculino e 46 no sexo feminino, enquanto o
PASI foi de 9,1 e 6,7 (Z=2,9; p=0,003), respectivamente. Médias de PASI foram
maiores no sexo masculino do que no sexo feminino (tabela II) e psoríase grave foi
estatisticamente mais frequente em homens (37,8%) do que em mulheres (26,5%)
(X2=4,23; p=0,04) (Tabela III). Psoríase grave foi observada em 32,8% da amostra.
Na tabela I são mostradas as caracteristicas demográficas da amostra.
N Mínimo Máximo Média Desvio
padrão
Idade 296 18 86 48 ±14
Tempo de
diagnóstico (meses)
296 1 732 140 ±116
Idade ao diagnóstico
(anos)
296 0 86 36 ±16
PASI 280 0 48 8,1 ±7,8
ICQ 289 ,09 1,17 ,88 ±0,16
IMC 289 18,0 50,63 27,9 ±5,6
Tabela I. Estatística descritiva das características demográficas e variáveis de
importância.
Na tabela II são mostradas as características demográficas de acordo com o sexo.
Variáveis Masculino
(164)
X ± dp
Feminino
(132)
X ± dp
Valor
de P
Idade (anos) 49 ± 14 46 ± 14 0,12
Duração da doença (meses) 135± 121 146 ± 110 0,14
Idade ao dianóstico 37 ± 15 34 ± 16 0,10
PASI
IMC
9,2 ± 8,3 6,7 ± 6,9 <0.01
27 ± 4,7 29 ± 6,4 0,01
Tabela II. Características demográficas de acordo com o sexo.
39
Tabela III. Gravidade da psoríase conforme gênero
Gráfico I. Médias de PASI conforme o gênero.
Psoríase Grave Total
Sim Não
SEXO
Masculino N 62 102 164
% SEXO 37,8 62,2 100,0%
Feminino N 35 97 132
% SEXO 26,5% 73,5% 100,0%
Total N 97 199 296
% SEXO 32,8% 67,2% 100,0%
Tabela IV. Distribuição das formas de psoríase grave conforme gênero
SEXO N Média
Rank
médio
Mann-
Whitney
PASI Masculino 157 9,21 153,12 Z=-2,95;
p=0,003 Feminino 123 6,76 124,39
Masculino Feminino
2,0
4,0
6,0
8,0
PASI
n=157 n=123
40
Peso normal foi observado em apenas 95/293 (32,4%) da amostra. A prevalência
de sobrepeso (IMC > 25 e <30) foi de 39,1% (115) e de obesidade (IMC > 30) foi de
28,6% (84), resultando em 67,7% de portadores de excesso de peso. (Tabela V).
Estratificando-se pelo sexo, as médias de IMC foram significativamente maiores
no sexo feminino (29,1) do que no sexo masculino (27,0) (p=0,01).
Tabela V. Classificação da amostra por IMC
O gráfico 2 mostra a distribuição dos valores de PASI em pacientes com peso normal,
excessso de peso e obesos, estratificados por sexo.
Gráfico 2. Valores de PASI segundo sexo nos diferentes grupos de classificação por
IMC.
normal
excesso de peso
obes idade
omissos
n=95
32%
n=115
39%
n=84
28%
n=2
1%
N Percentual (%)
Normal 95 32,3
Sobrepeso 115 39,1
Obeso 84 28,6
Total 294 100,0
41
Utilizando valores de circunferência abdominal o excesso de peso afetou 58,5%
da amostra (161/275), sendo 63% das mulheres e 24% dos homens (p<0,01). O ICQ
mostrou valores superiores: 86,5% da amostra (238/275), 89 e 81%, respectivamente
(p>0,05).
Em pacientes com IMC < 25 kg/m2 o valor médio de PASI foi de 6,1 enquanto
nos pacientes com IMC > 25 foi de 9,0 (Z=2,63; p<0,01). (Tabela V). Usando-se ponto
de corte de 30, os valores do PASI foram, respectivamente, 9,62 e 7,55 (Z= 2,22;
p<0,01). (Tabela VI). Quando comparados os valores de PASI pelo teste de Kruskal-
Wallis entre os grupos “peso normal” (6,4), “sobrepeso” (9,3) e “obesos” (9,62) as
diferenças são altamente significativas (p=0,01). (Tabela VIII). O gráfico 01 mostra
as distribuições respectivas.
Excesso de peso N Média Rank médio Mann-Whitney
PASI Não 90 6,18 121,17
Z=-2,63; P=0,009 Sim 188 9,08 148,28
Tabela VI. Valores de PASI em pacientes com excesso de peso e pacientes de peso
normal
Obesidade N Média Rank médio Mann-Whitney
PASI Não 199 7,55 132,74
Z=-2,22; P=0,009 Sim 79 9,62 156,53
Tabela VII. Valores de PASI em pacientes com obesidade e pacientes sem obesidade
N Mediana
Média Rank médio Kruskal-Wallis
Normal 87 3,9 6,4 114,14 2= 8,627
P=0,013
Excesso de peso 101 6,0 9,3 142,09
Obeso 79 7,0 9,62 145,53
Tabela VIII. Comparação dos valores de PASI entre os três grupos classificados pelo
IMC pelo teste Kruskal-Wallis.
42
Gráfico 3. Valores médios de PASI de acordo com a classificação pelo IMC.
Em pacientes com PASI < 10 o valor médio de IMC foi de 27,6 enquanto em
pacientes com PASI > 10 foi de 28,7 kg/m2 (p=0,113). Nesta amostra, 36% dos
pacientes apresentavam IMC > 30 quando o PASI >10, enquanto apenas 26% se PASI <
10. (X2=, p=0,09). Não houve diferença significativa nos valores de ICQ entre pacientes
com PASI >10 e PASI <10.
As médias de circunferência abdominal diferiram entre pacientes com PASI <10
(92,8cm) e PASI > 10 (97cm). (Tabela IX)
Psoríase N Média Rank médio Mann-Whitney
CA Grave 93 96,94 162,69
Z=-2,479; p=0,013 Não grave 196 92,80 136,61
ICQ Grave 93 0,94 155,99
Z=-1,541; p=0,123 Não grave 196 0,92 139,78
IMC Grave 96 28,75 158,80
Z=-1,587; p=0,113 Não grave 198 27,62 142,02
Tabela IX. Comparação de médias de PASI conforme medida antropométrica
NORMAL SOBREPESO OBESO0
10
20
30
40
50
60
70 NORMAL
SOBREPESO
OBESOP
AS
I
43
As correlações entre os valores de PASI e as medidas antropométricas CA, ICQ
e IMC foram altamente significativas (p=0,001, p=0,007 e p=0,010; respectivamente),
ou seja, quanto maior o valor de PASI, maiores os valores das três medidas
antropométricas. (Tabela IX).
CA ICQ IMC
PASI
r (correlação) 0,207 0,164 0,154
Valor de p 0,001 0,007 0,010
N 273 273 278
Tabela X. Teste de Correlação de Spearman entre valores de PASI e valores de CA,
ICQ e IMC.
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00
PASI
60,00
80,00
100,00
120,00
140,00
CA
Gráfico 4B.
R=0,207; P=0,001
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00
PASI
20,00
30,00
40,00
50,00
IMC
Gráfico 4A.
R=0,0154; P= 0,01
44
Gráfico 4. Correlacão dos valores de PASI com IMC (4A), CA (4B) e ICQ (4C).
Com relação as formas clínicas de psoríase em 294 pacientes foram
identificadas: 90,8% vulgar, 3% palmo-plantar, 2% invertida, 2%, 1,3% gutata, 1%
eritrodérmica, 0,6% pustulosa e ungueal isolada em apenas 0,3%. (Tabela X). A
frequência de psoríase invertida foi de 2,6% em portadores com excesso de peso
(n=192) e de 2% em portadores de peso normal segundo IMC (n=97), porém muito
pequenas para análise estatística.
Manifestação Valor absoluto Percentual afetado
Vulgar 269 90,8%
Invertida 7 2%
Palmo-plantar 10 3%
Ungueal isolada 1 0,3%
Eritrodermica 3 1%
Gutata 4 1,3%
Pustulosa 2 0,6%
Total 296 100%
Artropatia 46 15%
Acometimento de
face
181 61%
Acometimento
ungueal
121 41%
Tabela XI. Características clínicas da amostra.
O acometimento da face foi visto em 61,6% (181/294) pacientes, com PASI
médio de 9,3 enquanto nos paciente sem acometimento facial a média foi de 6,1 (Z=-
4,058; ; p<0,01). Estes pacientes não diferiam entre si pelo excesso de peso (IMC
médios de 28,2 e 27,6 respectivamente (Z=-0,902; P=0,367). O gráfico 5 mostra a
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00
PASI
0,70
0,80
0,90
1,00
1,10
ICQ
R=0,164; P=0,007
Gráfico 4C.
45
relação direta entre PASI e acometimento facial. A tabela XII mostra as frequências de
acometimento facial em pacientes com excesso de peso ou com obesidade.
Acometimento
Facial N Média
Rank
médio Mann-Whitney
PASI sim 175 9,36 154,51 Z=-4,058;
p=0,000 não 103 6,11 114,00
IMC sim 181 28,27 149,99 Z=-0,902;
p=0,367 não 111 27,61 140,81
Tabela XII. Médias e teste de Mann-Whitney das variáveis PASI e IMC entre
pacientes com ou sem acometimento facial.
Gráfico 5. Valores de PASI de acordo com a presença de acometimento facial.
Manifestações ungueais e artropáticas foram encontradas associadas em 41% e
15% da amostra, respectivamente. Em portadores com excesso de peso a frequência de
artropatia foi de 18,3%, comparativamente maior do que a em portadores sem excesso
de peso (8,4%). (X2=4,8, p=0,02). Pacientes com artrite psoriásica apresentaram IMC
médio de 29,3 enquanto em pacientes sem artrite a média foi de 27,7 demonstrando
tendência (p=0,06). A frequência de acometimento ungueal foi de 42,2 e 38,6%,
respectivamente (2= 0,283, p=0,595). (Tabela XII).
46
Tabela XIII. Associação entre psoríase ungueal, artrite psoriásica ou envolvimento
facial e excesso de peso/obesidade pelo teste qui-quadrado.
As frequências de artrite psoriásica e acometimento ungueal não foram
estatisticamente maiores em pacientes obesos do que em pacientes não-obesos.
As frequências referidas de psoríase na família foram de 25% e 23% e de
obesidade de 64% e 38% em portadores com e sem excesso de peso, respectivamente.
Na amostra estudada 42,9 % referiram tabagismo atual ou passado, com carga
tabágica média de 14 ±20 anos-maço. Não foi detectada diferença nas medias de PASI
entre pacientes com e sem história de tabagismo. Entre os fumantes atuais 19,8% referiu
fumo de <10 cigarros/dia e 14% 10 a 20 cigarros/dia, nenhum deles referindo mais de 1
maço/dia. A ingesta etílica atual presente foi referida em 46% dos portadores, 24%
referindo <1 consumo/semana, 12% 1 a 3 consumos, 4% 4 consumos/semana a 1/dia e
5,7% mais de 1 consumo/dia.
A tabela XIV mostra a freqüência de DM, HAS, dislipidemia e outras
comorbidades, referidas pelo paciente ou diagnosticadas previamente no
acompanhamento (em prontuário). Após repetições de pressão arterial, glicemia de
jejum e perfil lipídico, foram confirmados zero, 2 e 19 casos novos de HAS, DM e
dislipidemia. Os valores médios de pressão arterial sistólica e diastólica na amostra
foram de 130 e 84 mmHg. A glicemia média nas 2 mensurações foi de 110, o colesterol
LDL médio de 122, HDL médio de 49 e triglicérides médio de 160 mg/dL.
Exceso de peso Obesidade
Manifestações
clínicas
IMC< 25 IMC > 25 P IMC < 30 IMC > 30 P
Artrite psoriásica 8,4% 18,3% 0,02 13,9% 18,1% 0,36
Envolvimento
facial
55,8% 64,3% 0,06 59,5% 66,7% 0,3
Envolvimento
Ungueal
39% 42,2% 0,6 38,6% 47,6% 0,15
47
Comorbidade Frequência Percentual
Diabetes 28 9
Dislipidemia 57 19,5
Hipertensão 88 30
Hepatopatia (e NASH) 5 1,7
HIV 1 ,3
HVC – hepatite ou
sorologia
2 ,7
HBV – hepatite ou
sorologia
1 ,3
Acidente vascular
cereral
1 ,3
Doença arterial
coronariana
7 2,7
Insuficiëncia venosa
periférica
5 1,7
Doença de Chagas 3 1,0
Depressão 8 2,7
Retinopatia diabética 1 ,3
Transtono bipolar do
humor
1 ,3
Osteoartrose 2 ,7
Insuficiência cardíaca
congestiva
1 ,3
Câncer não especificado 3 1,0
Vitiligo 2 ,7
Tabela XIV. Comorbidades principais na amostra estudada.
Em negrito: possíveis subdianósticos.
Os níveis séricos de CCL2, CCL5 e CxCL9 em pacientes com e sem psoríase e
psoríase pacientes com IMC superior a 30 e menor que 30 são mostrados no gráfico 6.
A mediana de CCL2 no soro dos pacientes com psoríase foi 828pg/ml (129 –
4230pg/ml), CCL5 foi 684 (626 – 767pg/ml) e CXCL9 foi 2172pg/ml (800-
6.330pg/ml). Os valores foram superiores em controles 630pg/ml (135 – 1.905pg/ml),
1.588 pg/ml (575 – 5.170pg/ml) e 643pg/ml (597-677pg/ml), respectivamente, mas
diferença significativa foi encontrada somente quando CCL5 e CXCL9 foram
comparados entre os dois grupos. Os níveis de CXCL9 em pacientes com IMC > 30
(2.818 ± 1970 pg/ml) apresentaram tendência a elevacão, quando comparados aos de
IMC < 30 (1865 ± 900 pg/ml) (P = 0,054).
48
Gráfico 6. Níveis de quimiocinas em pacientes x controles e obesos x não
obesos. Níveis séricos de CCL2 em pacientes e controles sem diferança estatística (A),
enquanto CCL-5 foi significativamente mais elevada em pacientes do que controles (B),
tal como CXCL-9 (C). Níveis de CXCL-9 apresentam tendência a elevação em
pacientes com psoríase com obesidade comparados aos pacientes de IMC < 30.
P.P – pacientes com psoríase. H.S – healthy subjects (controles).
49
VII. DISCUSSÃO
O presente estudo incluiu 296 pacientes com psoríase, estudando as complexas
relações com excesso de peso, alcançando N suficiente para estimativa de prevalência
de obesidade na população de referência.
Formas mais graves de psoríase foram mais frequentemente encontradas no sexo
masculino, que também apresentou médias de PASI significativamente maiores do que
no sexo feminino. Huang e cols. (2010) também identificaram menor gravidade no sexo
feminino do que no sexo masculino.
A prevalência de obesidade na Bahia é relacionada ao sexo: 11,5% no sexo
feminino e 4,5% no sexo masculino, em população com vinte ou mais anos.
Considerando excesso de peso (IMC > 25 kg/m2), as prevalências são de 37% e 28%,
respectivamente. (IBGE, 2002-2003). O presente estudo identificou que 67,7% dos
pacientes com psoríase apresentavam excesso de peso, dos quais 28% apresentavam
obesidade. Esta frequência alarmante de obesidade associada à psoríase é compatível à
encontrada na literatura, alcançando até 34% em uma amostra. (Herron e cols., 2005). A
frequência de sobrepeso isoladamente (39,7%) é comparável à encontrada no pelo autor
(37%), em estudo realizado em população americana (Herron e cols., 2005). Médias de
IMC superiores no sexo feminino não foram acompanhadas de maiores médias de
PASI.
Poucos estudos em psoríase utilizaram medidas de CA e ICQ, avaliadas nesse
estudo, subestimando a elevada freqüência de obesidade centrípeta. (Setty e cols., 2007,
Sterry e cols.,2007). O ICQ e a CA são adotados no diagnóstico de síndrome
metabólica, sendo recomendados como indicadores de risco cardiovascular pelo
NIH.(Grundy SM e cols., 2005; NIH 1998; Poirier e cols., 2006).
Em trial recente, dados de IMC mostraram 40% de sobrepeso e 42% de
obesidade, porém aproximadamente 2/3 da amostra apresentava obesidade centrípeta
(Bardazzi e cols., 2010). Um estudo de prevalência utilizou como pontos de corte 94 e
80 cm para valores de circunferência abdominal em homens e mulheres
respectivamente, identificando valores elevados em 46,2% dos 400 pacientes estudados,
enquanto o IMC identificava como obesos apenas 16,7% e como portadores de
sobrepeso 29,2% da amostra. (Bongiorno e cols., 2010). Nesta amostra, o uso do ICQ
aumentou significativamente o diagnóstico de obesidade centrípeta em ambos os sexos,
50
enquanto a CA o aumentou principalmente no sexo feminino. O uso do IMC pode ser
mais fidedigno do que o uso do peso corporal ou de doses fixas ao se prescrever terapias
sistêmicas. (Naldi & Mercuri, 2010). O IMC, porém, torna-se incompleto por não
considerar massa muscular, nível de atividade física, estrutura óssea, sexo e etnias.
(Sterry e cols., 2007).
A correlação entre médias de IMC em pacientes com psoríase leve-moderada e
psoríase grave sugere que formas de psoríase de pior prognóstico são freqüentemente
acompanhadas de excesso de peso, gerando desafio adicional e atenção especial no
tratamento. A obesidade é mais prevalente em portadores de psoriase grave do nos de
formas leves. (Setty e cols., 2007). Num estudo caso-controle, foi verificado que em
pacientes com PASI > 3,5, o aumento em um ponto no IMC conferia risco 13% maior
de psoríase. Considerando outras variáveis com impacto negativo na apresentaçao da
doença, através de regressão logística multivariada, o risco final foi de 7% para cada
aumento pontual no IMC. (Wolk e cols., 2009). O excesso de peso é também associado
a desfechos terapêuticos mais pobres em pacientes submetidos a tratamentos sistêmicos.
(Naldi e cols., 2008). A obesidade, especialmente a abdominal, é o principal fator
patogênico da síndrome metabólica, em parte pela elevada atividade endócrina no tecido
adiposo abdominal. (Opie LH, 2007; Puig-Sanz, 2007). Evidências epidemiológicas
sugerem que pacientes com processos inflamatórios crônicos, como a artrite reumatóide,
são capazes de induzir a síndrome metabólica. (Wallberg-Jonsson e cols, 1999). Na
psoríase a associação de obesidade abdominal e processo inflamatório crônico poderia
potencializar o surgimento desta patologia.
Médias de PASI mais elevadas em pacientes com sobrepeso ou obesidade
comparados aos de IMC normal sugerem papel da adiposidade contribuindo na
apresentação de formas mais graves da doença, corroborando estudos semelhantes.
(Setty e cols, 2007; Naldi e cols., 2005). No entanto, devido aos diferentes esquemas
terapêuticos em uso pelos pacientes desta amostra, dados mais apurados, estratificados
por tratamento, seriam necessários. Outros autores, porém, não idenficaram correlação
entre gravidade da psoríase e síndrome metabólica. (Gisondi e cols., 2007).
A correlação (Spearman) entre valores de PASI e das medidas antropométricas,
CA, IMC e ICQ, mostrou-se altamente significativa, corroborando estudo prévio onde o
PASI foi correlacionado positivamente ao IMC com r=0,32 (p<0,05) e à adiposidade
visceral medida por análise de impedância bioelétrica, com r=0,5 (p<0,01) em 122
pacientes analisados no Japão. (Takahashi e cols., 2009). As correlações foram maiores
51
para adiposidade visceral e percentual de gordura corpórea do que aquela relativa ao
IMC, analogamente ao observado no presente estudo, cujas correlações maiores foram
encontradas no ICQ e CA. Outro estudo mostrou correlação entre PASI e IMC, com
r=0,184 (p<0,01). (Zhang C e cols., 2010).
A correlação entre PASI, PGA (Physician's Global Assessment) e BSA (body
surface area) realizada em 88 pacientes com psoríase comparados com seus gêmeos
univitelinos sem psoríase mostrou que nos pacientes com psoríase o PASI e PGA tem
correlação positiva (Spearman) com r=0,29 (p<0,01), tal como PASI e BSA com r=0,24
(p=0,02). Foram observadas maior média de IMC nos portadores de psoríase do que nos
seus pares, apenas no sexo feminino. Apesar do pequeno número de pacientes, o estudo
sugere evidências iniciais de que, em pacientes com mesma carga genética, o excesso de
peso poderia ser um fator ambiental implicado no desencadeamento da psoríase.
(Murray e cols, 2009)
A avaliação de gravidade pelo acometimento da face parece comprovar a
gravidade mensurada pelo PASI. Grupos com faixas de peso semelhantes, porém
diferentes entre si pela gravidade de psoríase apresentaram também concordância no
acometimento da face. A avaliação de acometimento facial é sugerida por outros
autores como marcadora de formas mais graves de psoríase (Canpolat e cols., 2008;
Park e cols., 2004; Fullerton & Orenberg, 1987). O acometimento facial poderia ser
associado a início mais precoce da doença (Canpolat e cols., 2008). Previamente,
alguns autores sugeriram que formas de maior gravidade, de acordo com área corporal
afetada, apresentavam risco proporcional de comorbidades cardiovasculares. (Lotti e
cols., 2010; Gelfand e cols.,2009). Tal achado reforça hipótese de Spah (2008) de que
epitélio e endotélio seriam afetados por uma base imunológica comum em pacientes
com psoríase. (Spah, 2008). Havendo dificuldade de cálculo do PASI na rotina de
atendimento, o acometimento facial poderia ser um marcador de alerta para avaliação de
risco cardiovascular.
Maior frequencia de psoríase invertida é esperada, pois esta apresentação de
psoriase é classicamente referida como mais freqüente em obesos, possivelmente por
conta de fenômeno de Koebner (Herron e cols., 2005), porém o reduzido percentual de
pacientes com esta apresentação dificulta análise estatística confiável As demais formas
clínicas não parecem ter sua frequência ou apresentação modificada nesta amostra e as
frequências de acometimento ungueal e artropático são semelhantes às de populações
não-obesas e variam conforme critérios diagnósticos utilizados. Porém, entre pacientes
52
com excesso de peso notou-se maior frequência de artrite psoriásica do que naqueles de
IMC normal. Esse achado não é consistente entre os estudos realizados, mas parece
plausível diante do encontro de níveis elevados de TNF-α, IL-6 e proteína C reativa
associados ao aumento do IMC. (Hamminga e cols., 2006; Hergogová e cols., 2010;
Bardazzi e cols., 2010; Çerman e cols., 2008). Zhang e cols. também identificaram
maior frequência de artropatia em portadores obesos. (Zhang e cols., 2010). A tendência
a maior valor de IMC (29,3 x 27,7 kg/m2) em pacientes com artrite encontrada nesta
amostra foi observada em estudo anterior (25,4 x 23,7 kg/m2) com significância
estatística (p= 0.002). Este mesmo estudo também observou maior frequência de
sobrepeso, obesidade e obesidade abdominal em pacientes com psoríase do que em
controles de base hospitalar. (Tam e cols., 2008).
A maior frequência de obesidade referida na família de portadores obesos está
concordante com estudo anterior que mostrou que portadores obesos apresentam
freqüência maior de obesidade ou sobrepeso em parentes de primeiro grau quando
comparados aos não-obesos (74 x 43%). (Herron e cols., 2005).
Ao utilizar mensurações de glicemia, perfil lipídico e níveis tensionais, reforça-
se a importância do screening de comorbidades sugerido em publicação prévia,
independente dos índices antropométricos, com objetivo de minimizar o subdiagnóstico
(Duarte e cols., 2010). O difícil seguimento da amostra na repetição de exames
impossibilitou outros novos diagnósticos, ainda assim dezenove casos novos foram
identificados, aumentando a frequencia de dislipidemia de 19,5 para 26%.
Em um estudo controlado em população Israelense hospitalizada, as
prevalências de hipertensão, diabetes e dislipidemia foram 44%, 27,9% e 50,9%,
respectivamente, todas estatisticamente maiores que as observadas nos controles
(37,2%, 19,5% e 44,2%). As frequências observadas nesta amostra foram 30%, 9% e
26%, respectivamente. Tais prevalências se aproximam de outro estudo realizado em
população mista, ambulatorial e hospitalar, em que hipertensão e dislipidemia haviam
sido diagnosticadas em 20,2 e 14,1% da amostra. (Garcia-Diez e cols.,2008). Estudos
transversais de base populacional não idenficaram associação entre psoríase e
hipertensão, quando controlados outros fatores de risco como tabagismo e obesidade.
(Neimann e cols., 2006; Azfar & Gelfand, 2008).
A hipertensão, além de ser uma comorbidade cardiovascular frequente, pode
influenciar o curso da psoríase por meio do seu tratamento. O uso de beta-bloqueadores
é conhecidamente associado a desencadeamentou ou agravemento da doença e outras
53
medicações vendo sendo associadas também à psoríase, como clortalidona, inibidores
de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores de receptor da angiotensina II.
(Federman e cols., 2009).
As elevadas frequências de tabagismo e etilismo encontradas corroboram que
maus hábitos de vida, classicamente encontrados em maior freqüência em portadores de
psoríase do que nas populações comparadas, podem contribuir também negativamente
do ponto de vista metabólico e não podem ser desconsiderados ao se estudar a relação
entre obesidade e psoríase. (Sterry e cols., 2007; Alsufyani e cols. 2010). Etilismo foi
identificado em 18% dos portadores de psoríase e em apenas 2% do grupo comparativo
constituído de pacientes com outras dermatoses. Cirrose é também mais frequente em
portadores de psoríase. (Mrowietz e cols. 2006). O etislimo é também relacionado a
menor resposta aos tratamentos. (Gupta e cols., 1993). Estudo prévio mostra associação
positiva entre PASI e carga tabágica e consumo de álcool. (Fortes e cols. 2005). Dois
estudos mostraram relação de dose-resposta entre consumo de álcool e gravidade da
psoríase. (Poikolainen e cols., 1994; Naldi e cols., 2005). Wolk (2009), porém, não
identificou associaçao entre tabagismo e gravidade de apresentacão da doença (Wolk,
2009). O tabagismo é associado principalmente a formas pustulosas de psoríase. (Naldi
e cols., 2005).
Álcool e fumo são causas preveníveis influenciadoras da psoríase, respaldando a
recomendação de cessação do consumo destas substâncias para prevenir seu
agravamento. O efeito do tabagismo seria anulado somente após vinte anos de
abstinência e é maior para fumantes correntes do que em ex-tabagistas. (Vena e cols.
2010)
Dentre as comorbidades avaliadas no estudo, nota-se em várias delas,
freqüências abaixo das referidas na literatura (subdiagnósticos destacados em negrito na
tabela XIV). Apesar do grande enfoque atual em se considerar a psoríase como doença
multi-sistêmica, frequentemente é abordada como uma patologia exclusivamente
cutânea. Estima-se que pelo menos 24% dos pacientes com psoríase apresentem
depressão, esta por sua vez é também associada a aumento de risco cardiovascular.
(Kimball e cols., 2008). O diagnóstico na amostra estudada (2,7%) foi quase dez vezes
menor à taxa esperada. O mesmo foi identificado para hepatopatias e esteato-hepatite
não-alcoólica (NASH) – apenas 1,7%, encontrada em até 47% dos portadores. (Gisondi
e cols., 2009). Um estudo americano mostrou que nesta população, portadores de
psoríase apresentam comorbidades em 73% dos casos, sendo as mais frequentes
54
hipertensão, dislipidemia, diabetes e doença coronariana. (Pearce DJ e cols., 2005; Puig-
Sanz, 2007).
Brauchlli e cols, 2008, demonstraram em um estudo prospectivo incidência
aumentada de diabetes em pacientes com psoríase prévia, correlacionada positivamente
com IMC, duração da doença e/ou uso de terapia sistêmica. Considerando-se maior
progressão para diabetes em usuários de metotrexate (Buckingham & Sandborg, 2000),
o estudo analisou separadamente o efeito da duração da doença, mostrando-se
consistentemente um fator de risco, independente do tipo de terapia administrada
(Brauchlli, 2008).
Estudos demonstram elevação de lípides séricos em pacientes com psoríase e
menores taxas de HDL quando comparados a controles, independentemente de outros
fatores de confusão já estabelecidos, como idade, sexo, tabagismo, IMC, etilismo e
pressão arterial, sugerindo que a dislipidemia deva ser geneticamente mediada ao invés
de adquirida. (Mallbris e cols. 2008; Mallbris e cols, 2006; Karadag e cols. 2010).
Propõe-se que a psoriase promova estado pró-aterogênico devido às múltiplas alterações
que promovem disfunção endotelial, como inflamação, elevação do Homeostasis model
assessment-insulin resistance (HOMA-IR) e alterações de lípides. (Karadag e cols.
2010). As alterações de lípides séricos em um estudo não foram correlacionadas ao
PASI e desde o início do surgimento da doença numa população com psoríase
majoritariamente leve (Mallbris e cols., 2006). É possível que a idade de início e a
duração da psoríase influenciem o perfil lipídico. (Mallbris e cols., 2006)
Nesta amostra observa-se elevado subdiagnóstico de dislipidemia e valores
médios de HDL abaixo e de triglicérides acima dos recomendados. Em um estudo em
que o perfil lipídico dos pacientes foi avaliado imediatamenteo na ocasião do
diagnóstico foram observadas elevações na fração VLDL, o que poderia justificar a
elevação de triglicérides observada. (Mallbris e cols., 2006). Não foi avaliado o impacto
de terapias sistêmicas nos níveis lipidícos, que podem ser também modificados pelo
tratamento com retinóides, ciclosporina e agentes biológicos anti-TNF α. (Antoniou C e
cols., 2007; Stinco G e cols., 2007). Além de mais frequente, a dislipidemia deve ser
tratada com cautela devido ao maior risco de miólise nas associações de estatinas com
retinóides ou ciclosporina. (Gisondi e Girolomoni, 2009).
Neste estudo não foi também avaliado o impacto dos diferentes tratamentos
sobre os valores de glicemia e pressão arterial. O reconhecimento da toxicidade de
terapias sistêmicas e das comorbidades é fundamental para atribuição da importância de
55
cada uma delas na redução de sobrevida e risco de mortalidade identificado em
portadores de psoríase. Ciclosporina e corticóides orais e parenterais, frequentemente
utilizados sem indicação, podem induzir ou promover piora da hipertensão, dislipidemia
e intolerância à glicose. Eventualmente corticóides tópicos potentes são também
incriminados ao aumento de glicemia. (Gelfand e cols., 2007; Warren & Griffiths, 2008;
Shapiro e cols, 2007).
O estudo identificou elevação de níveis séricos de CCL5 e CXCL9 em pacientes
com psoríase quando comparados a pacientes sem psoríase com ampla variação
ponderal (obesos e pacientes de peso normal). Este achado é concordante com estudos
prévios (Giustizieri MLV e cols., 2001; Pohl D e cols. 2009; Johnston e cols, 2008). O
achado de tendência a elevação de CXCL9 em pacientes com psoríase e obesidade,
quando comparados àqueles sem obesidade pode se dever ao pequeno número amostral
de pacientes analisados.
Muitos estudos levantam a questão do fator iniciador, psoríase ou obesidade,
devido à ausência de estudos prospectivos destinados a este fim. Dois estudos
demonstram ganho de peso após o início da psoríase (Mallbris e cols, 2006; Herron e
cols., 2005). Outros estudos fornecem evidências de que a obesidade predispõe a
psoríase, em um estudo prospectivo com 78.626 mulheres (Setty e cols., 2007) ou que a
perda de peso após cirurgia bariátrica promova melhora da psoríase (de Menezes
Ettinger e cols., 2006). É possível que não exista relação estrita de causa e consequência
entre psoríase e obesidade, estando ambas as patologias interligadas tal como são
interconectados o sistema imune e o metabolismo.
56
Característica Frequencia
encontrada
Dados da literatura Referência
Acometimento
ungueal conforme
acometimento facial
50% - presente
27% - ausente
50% - presente
50% - ausente
Canpolat e
cols., 2008.
Artropatia 15% 6-42% Gottlieb e cols.,
2008
Correlação PASI e CA r=0,20 (p<0,01) Não encontrada na
literatura. Adiposidade
visceral por
bioimpedância mostrou
r=0,5 (p<0,01)
Takahashi e
cols., 2009.
Correlação PASI e
IMC
r= 0,15 (p=0,01) r=0,32 (p<0,05) Takahashi e
cols., 2009.
Envolvimento ungueal 41% 10-78% Van de Kerhof,
2003
Envolvimento ungueal
em pacientes com
artropatia
70% 90% Menter e cols.,
2008.
Etilismo 46% 19 ± 23%
56%
Wolk e cols.,
2009
Fortes e cols.
2005
Formas não-graves 67% 80% Menter e cols.,
2008.
História familiar de
obesidade
56% - geral
64% e 38% em
portadores com e sem
excesso de peso.
74 x 43% Herron e cols.,
2005.
História familiar de
psoríase
24% 18-36% Gudjonsson e
cols., 2007.
História familiar de
psoríase conforme
acometimento facial
27% - presente
18% - ausente
62%
37,9%
P<0,05
Canpolat e
cols., 2008.
História familiar de
psoríase em pacientes
com artropatia
31% “forte base genética” Duffin e cols,
2008
Obesidade (IMC >30) 28,6% 40%
34%
Huang e cols.,
2010
Herron e cols.,
2005
Obesidade (IMC >30)
conforme gênero
22% - masculino
36% - feminino
10% - masculino
11% - feminino
Huang e cols.,
2010
Predominância
artropatia conforme
gênero
18% - sexo masculino
12% - sexo feminino
Sem diferença
Sem diferença Gottlieb e cols.,
2008
Predominância de
gravidade conforme
gênero
37% - sexo masculino
26% - sexo feminino
p=0,04
OR=0,69 para
gravidade no sexo
feminino
Huang e cols., ,
2010
Psoríase invertida 4% - IMC > 30
2% - IMC <25
11% - obesos
5% - não obesos
Herron e cols.,
2005.
Tabagismo 41% 37%
65%
44%
Wolk e cols.,
2009
Fortes e cols.,
57
2005
Qureshi e cols.,
2009
Valores de PASI
conforme
acometimento facial
9,3 – presente
6,1 – ausente
(p<0,01)
15 ± 9,0 - presente
6,8 ±5,8 – presente
(p<0,05)
Canpolat e
cols., 2008.
Colesterol total* 194 ± 40 190 ± 15 Karadag e cols.,
2010
HDL* 48 ± 18 46.8 ± 14.8 Idem
LDL* 119 ± 39 118.2 ± 40.2 Idem
Triglicérides* 148 (31-742) 118 (41–683) Idem
Glicemia de jejum* 98 (61-358) 90 (72.0–380.0) Idem
TAS 130 ± 22 121 ± 11 Idem
TAD 84 ± 15 75 ± 6 Idem
Tabela 16. Resumo dos principais achados e comparação com a literatura.
*Obs. A glicemia média nas 2 mensurações foi de 110, o colesterol LDL médio de 122,
HDL médio de 49 e triglicérides médio de 160 mg/dL, exames repetidos em parte da
amostra somente.
58
VIII. PERSPECTIVAS DE ESTUDO
As perspectivas são amplas devido à grande quantidade de pacientes que são
acompanhados no ambulatório e à demanda espontânea ou referenciada. A vasta
casuística permite diversas possibilidades de estudos, dentro dos quais seriam
importantes objetivos:
1) Enfatizar resposta imunológica e excesso de peso em pacientes com psoríase,
valendo-se de outras metodologias, como imunohistoquímica, bioensaios e
dosagens de outros marcadores como osteopontina, PCR e VEGF.
2) Avaliar respostas imunes antes e após tratamentos com medicações
convencionais e imunobiológicos.
3) Avaliar influência da obesidade na resposta terapêutica aos tratamentos
convencionais e imunobiológicos.
59
IX. CONCLUSÕES
1) Formas mais graves de psoríase foram observadas no sexo masculino na
amostra estudada, em consonância com estudos recentes.
2) Obesidade é bastante frequente em pacientes com psoríase na Bahia e
mais prevalente do que o esperado para a população do estado,
adicionando maior morbidade à psoríase e dificuldades quanto ao seu
tratamento.
3) Obesidade foi mais frequente nos portadores de psoríase do sexo
feminino.
4) Obesidade e excesso de peso foram associados a maiores médias de
PASI, corroborando estudos que identificam maior frequência de formas
graves em portadores de excesso de peso.
5) O PASI foi positivamente correlacionado às variáveis antropométricas
IMC, ICQ e CA.
6) O acometimento facial foi associado a maiores valores de PASI,
devendo ser avaliado como forma alternativa de avaliação de gravidade
na prática dermatológica.
7) Outras comorbidades foram bastante frequentes, como tabagismo,
etilismo, hipertensão, diabetes, dislipidemia, porém posivelmente ainda
subdianosticadas.
8) Pacientes com psoríase apresentam níveis mais elevados de CCL5 e
CXCL9 do que controles e pacientes obesos apresentam tendência a
maiores níveis do que portadores não-obesos, reforçando o papel pró-
inflamatório do excesso de peso e sua possível contribuição em aumento
de gravidade da psoríase.
60
SUMMARY
ASSOCIATION BETWEEN OBESITY, IMMUNE RESPONSE AND SEVERITY OF
PSORIASIS
Introduction: Epidemiologic studies have identified a high prevalence of
comorbidities in psoriasis patients, such as obesity, particularly prevalent in severe
cases.
Methods: The cross-sectional study evaluated 296 patients with psoriasis with clinical
laboratory, demographic and immunological characterization. Chemokines were dosed
in serum in 31 patients with psoriasis and 9 controls.
Results: The prevalence of obesity was 28.6%, increasing to 66 e 24% when waist-hip
index and waist circonference were performed, on women and men, respectively.
Correlations between PASI values and WC, ICQ and BMI measures were highly
significatives (p=0.001, p=0.007 e p=0.010; respectively). In patients with BMI < 25 the
average value of PASI was 6.1 while in patients with BMI > 25 was 9.0 (p < 0.01).
Overweighted psoriatic patients had a higher frequence of arthritis (12%) compared to
those with normal BMI (2.7%) (p=0.02). CXCL9 and CCL5 levels and were higher in
patients with psoriasis than in controls. There was a tendency for higher levels of
CXCL9 in patients with obesity. (p = 0.054).
Conclusions: Overweight by BMI, waist and waist-hip ratio was highly prevalent and
associated with severe forms of psoriasis, facial involvement, arthropathy, as well as
serum levels and CCL5 and CXCL9. Obesity was positively correlated to PASI.
Keywords: 1. Psoriasis; 2. Obesity; 3. Prevalence; 4. gravity; 5. Comorbidity; 6.
Chemokines.
61
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69
XII. ANEXOS
ANEXO I Termo de consentimento livre e pré- esclarecido
ANEXO II Termo de consentimento livre e pré- esclarecido para coleta de
sangue periférico
ANEXO III Formulário para coleta de dados
ANEXO IV Parecer/Resolução No 015/2008
ANEXO V Parecer/Resolução Aditiva No 037/2008
ANEXO VI Parecer/Resolução Aditiva No 02/2009
ANEXO VII Termo de Outorga – FAPESB
ANEXO VIII Regras de submissão ao periódico “Dermatology”
ANEXO IX Confirmação de submissão ao periódico
70
1. ANEXO I
“TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E PRÉ- ESCLARECIDO”
TERMO DE CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO NO PROJETO SOBRE
ASSOCIAÇÃO ENTRE PSORÍASE E OBESIDADE NA CIDADE DE SALVADOR.
Nome do paciente:_______________________________________________________
Endereço:______________________________________________
Data:_____________
Declaro que permito a minha participação como paciente em um estudo de corte
transversal sobre “Avaliação da relação entre Psoríase e Obesidade em pacientes de
serviço de dermatologia de um hospital universitário em Salvador - BAHIA”,
disponibilizando meus dados registrados hoje e durante o meu acompanhamento no
ambulatório de Dermatologia do Hospital Prof. Edgard Santos. Eu fui esclarecido (a)
que esta doença é de longa duração que pode ser agravada pelo excesso de peso,
segundo as informações de pesquisas recentes. O estudo visa comparar a gravidade da
psoríase em indivíduos com excesso de peso com indivíduos de peso normal.
Qualquer dúvida, poderei contatar com a Dra. Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira
pelo telefone (71) 33396154 ou no Setor de Dermatologia do Ambulatório Magalhães
Neto ou o Dr Antônio dos Santos Barata, Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa,
pelo telefone (71) 3203-2740, ou no Ambulatório Magalhães Neto.
NO CASO DE VOCÊ TER DIFICULDADE PARA LER ( Sim ou Não ), O
ESCRITO ACIMA, DEVE ATESTAR TAMBÉM QUE O DR(A)
..........................................................................................., QUANDO DA LEITURA
PAUSADA DESSE DOCUMENTO, ESCLARECEU TODAS SUAS DÚVIDAS E
PARA CONCORDAR EM PARTICIPAR DO ESTUDO, VOCÊ DEVERÁ
COLOCAR ABAIXO A IMPRESSÃO DO SEU DEDO POLEGAR.
Nome do participante____________________________________________________
Assinatura _________________________________________Data ________________
Assinatura do Investigador_____________________________Data _______________
71
2. ANEXO II
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E PRÉ- ESCLARECIDO PARA
COLETA DE SANGUE PERIFÉRICO
TERMO DE CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO NO PROJETO SOBRE
ASSOCIAÇÃO ENTRE PSORÍASE E OBESIDADE NA CIDADE DE SALVADOR.
Nome do paciente:_______________________________________________________
Endereço:______________________________________________
Data:_____________
Declaro que permito a minha participação como paciente em um estudo de transversal
sobre “Avaliação da relação entre Psoríase e Obesidade em pacientes de serviço de
dermatologia de um hospital universitário em Salvador - BAHIA”, disponibilizando
meus dados registrados hoje e durante o meu acompanhamento no ambulatório de
Dermatologia do Hospital Prof. Edgard Santos. Eu fui esclarecido (a) que esta doença é
de longa duração que pode ser agravada pelo excesso de peso, segundo as informações
de pesquisas recentes. O estudo visa comparar a gravidade da psoríase em indivíduos
com excesso de peso com aquela em indivíduos de peso normal.
Fui informado que:
1) poderei recusar à qualquer momento sem que isso implique em qualquer prejuízo no
meu tratamento;
2) será necessária medição de peso, altura, cintura, quadril e pressão arterial;
3) será necessária coleta de 20 a 30 ml de sangue
4) as informações geradas ao fim do estudo estarão acessíveis à todos os participantes e
publicadas em revista médica;
4) que não haverá custos ou riscos na participação na pesquisa.
Permito que sejam retirados de 20 a 30 ml de sangue para para dosagem de substâncias
associadas à gravidade da psoríase, entendendo que estes exames não me causarão mal.
Os riscos durante a realização dos exames são riscos pequenos e será prestada toda
assistência médica necessária durante a realização dos mesmos.
A minha participação neste estudo ajudará os médicos a aprenderem mais sobre os
efeitos da obesidade nos portadores de psoríase, o que permitirá que eu e outras pessoas
se beneficiem no futuro pois esse estudo poderá contribuir para esclarecer fatores de
risco associados à esta doença e permitir que futuros tratamentos visando o controle da
obesidade permitam redução dos riscos ou da gravidade da psoríase.
Qualquer dúvida, poderei contatar com a Dra. Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira
pelo telefone (71) 33396154 ou no Setor de Dermatologia do Ambulatório Magalhães
Neto ou o Dr Antônio dos Santos Barata, Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa,
pelo telefone (71) 3203-2740, ou no Ambulatório Magalhães Neto.
72
NO CASO DE VOCÊ TER DIFICULDADE PARA LER ( Sim ou Não ), O
ESCRITO ACIMA, DEVE ATESTAR TAMBÉM QUE O DR(A)
..........................................................................................., QUANDO DA LEITURA
PAUSADA DESSE DOCUMENTO, ESCLARECEU TODAS SUAS DÚVIDAS E
PARA CONCORDAR EM PARTICIPAR DO ESTUDO, VOCÊ DEVERÁ
COLOCAR ABAIXO A IMPRESSÃO DO SEU DEDO POLEGAR.
Assinatura do participante ________________________________________________
Data ____________________
Assinatura do Investigador________________________________________________
Data ____________________
73
3. ANEXO III
FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS
Data____________ Telefones
1. Nome _______________________________________________
2. Registro ________________
3. Data de nascimento _____/_____/_____
4. Gênero 1 ( ) M 2 ( ) F
5. Procedência 1 ( ) capital 2 ( ) interior estado
6. Tempo de diagnóstico em meses (______)
7. Idade ao diagnóstico (_______) anos
8. Tratamentos Prévios Atual
tópicos 1 ( ) 1 ( )
MTX 2 ( ) 2 ( )
Acitretina 3 ( ) 3 ( )
Ciclosporina 4 ( ) 4 ( )
FOTO 5 ( ) 5 ( )
Biológico 6 ( ) 6 ( )
9. Forma da psoríase
1 ( ) vulgar 2 ( ) invertida 3 ( ) palmo-plantar 4 ( ) ungueal
5 ( ) eritrodérmica 6 ( ) gutata 7 ( ) pustulosa
10. Artropatia psoriática diagnosticada? 1 ( ) sim 2 ( ) não
11. Se não: presença de dor articular? 1 ( ) sim 2 ( ) não
12. Acometimento da face 1 ( ) sim 2 ( ) não
13. História familiar de psoríase 1 ( ) sim 2 ( ) não
14. História familiar de obesidade 1 ( ) sim 2 ( ) não
15. Altura ___________
16. Peso ___________
17. Cintura _________
18. Quadril __________
19. Fuma/fumou 1 ( ) sim 2 ( ) não
20. Carga tabágica
ANOS DE CONSUMO ( )
MAÇOS/DIA ( )
Fuma ainda...
1 ( )<10 cigarros/dia
2 ( ) 10 a 20 cigarros/dia
3 ( ) >20 cigarros/dia:
21. Faz uso de bebida alcoólica 1 ( ) sim 2 ( ) não
22. Quantidade de ingesta alcoólica
1( ) menos de 1 consumo por semana
2( ) Leve – 1 a 3 consumos por semana
3( ) Moderado – 4 consumos por semana a um por dia
4( ) Intenso – mais de 1 consumo por dia
23. Comorbidades 1( ) DM 2 ( ) HAS 3 ( ) dislipidemia
4 ( ) Outras (citar _______________________________________)
24. PASI _________ pontos
25. Colesterol total 1_____ HDL 1______ LDL 1______ TG 1_______ Glicose 1_____
26. Colesterol total 2_____ HDL 2______ LDL 2______ TG 2 _______ Glicose 2 _____
27. Pressão Arterial 1 _____X_____ Pressão arterial 2 _____X_____
74
4. ANEXO IV
Parecer/Resolução No 015/2008
75
76
5. ANEXO V
Parecer/Resolução Aditiva No 037/2008
77
6. ANEXO VI
Parecer/Resolução Aditiva No 02/2009
78
7. ANEXO VII
Termo de Outorga - FAPESB
79
8. ANEXO VIII
Regras de submissão ao periódico “Dermatology”
All manuscripts are subject to editorial review.
Manuscripts are received with the explicit understanding that they are not under simultaneous consideration by any other publication. Submission of an article for publication implies transfer of the copyright from the author to the publisher upon acceptance. Accepted papers become the permanent property of 'Dermatology'and may not be reproduced by any means, in whole or in part, without the written consent of the publisher.
It is the author's responsibility to obtain permission to reproduce illustrations, tables, etc. from other publications. Conflicts of Interest
Authors are required to disclose any sponsorship or funding arrangements relating to their research and all authors should disclose any possible conflicts of interest. Conflict of interest statements will be published at the end of the article.
Ethics
Published research must comply with the guidelines for human studies and animal welfare regulations. Authors should state that subjects have given their informed consent and that the study protocol has been approved by the institute’s committee on human research. Further, they should also state that animal experiments conform to institutional standards. Arrangement
Papers should comprise approximately 13 pages including figures, tables and references. For technical details please refer to the Technical Instructions.
Title page: The first page of each paper should indicate the title, the authors’ names, the institute where
the work was conducted, and a short title for use as running head.
Full address: The exact postal address of the corresponding author complete with postal code must be
given at the bottom of the title page. Please also supply phone and fax numbers, as well as e-mail address.
Key words: For indexing purposes, a list of 3–10 key words in English is essential for all papers.
Abstract: Normally each paper needs an abstract of not more than 150 words. It should contain the
following information: purpose of the study, procedures, results, conclusions and message of the paper. Abstracts submitted for publication in the section Original Papers should be structured as follows:
Background: What is the major problem that prompted the study? Objective: What is the purpose of the study? Methods: How was the study performed? Results: Most important findings? Conclusion: Most important conclusion?
Footnotes: Avoid footnotes. When essential, they are numbered consecutively and typed at the foot of the
appropriate page. References
80
In the text identify references by Arabic numerals [in square brackets]. Material submitted for publication but not yet accepted should be noted as 'unpublished data' and not be included in the reference list. The list of references should include only those publications which are cited in the text.
Avoid using abstracts and posters as references. If necessary, list as footnotes in standard reference format, followed by the designation '(abstr.)' or '(poster)' For posters, add the details of the meeting where presented.
Do not alphabetize; number references in the order in which they are first mentioned in the text. The surnames of the authors followed by initials should be given. There should be no punctuation other than a comma to separate the authors. Preferably, please cite all authors. Abbreviate journal names according to the Index Medicus system. Also see International Committee of Medical Journal Editors: Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals (www.icmje.org).
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9. ANEXO IX
Confirmação de submissão ao periódico
Assunto:
Dermatology Submission Received Data: Tue, 22 Feb 2011 13:02:09 +0100
De: <[email protected]>
Para: <[email protected]>
Dear Prof. Carvalho:
Thank you for submitting your manuscript entitled "Psoriasis is
associated with obesity and with chemokines that attract mononuclear
cells to the inflammation site" to "Dermatology"; the submission
number is: 6326. Your submission will now be checked by the editorial
office, and you will receive a confirmation mail from the editorial
office soon. This step will also activate your personal user-id and
password, enabling you to login to the system to check the status of
your manuscript.
If you have any queries please send an email to: [email protected].
With kind regards,
Editorial Office
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XIII. ARTIGOS PUBLICADOS
1) ARTIGO 1. Duarte GV, Follador I, Cavalheiro CMA, Silva TS, Oliveira
MFSP.Psoríase e obesidade : revisão de literatura e recomendações no
manejo. An Bras Dermatol. 2010;85(3):355-60.
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XIV. RESUMO APRESENTADO EM EVENTO CIENTÍFICO
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XV. RESUMO APRESENTADO EM EVENTO CIENTÍFICO,
SELECIONADO EM DESTAQUE
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XXVII Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos
RADLA México - 03 a 06 de maio 2009
São Paulo, 13 de fevereiro de 2009
Dr. (a) Gleison Duarte
E-mail: [email protected]
Ref.: Resultado Becas RADLA México 2009
Prezado (a) Doutor (a),
O Comitê brasileiro da XXVII RADLA – Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos tem o prazer de confirmar que VOCÊ foi contemplado com 01 (uma) Beca para participação neste evento, a ser realizado de 03 a 06 de maio de 2009 no México.
Resumo aprovado: Freqüência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um hospital universitário de Salvador – Bahia - Brasil
Categoria: Investigação
Apresentação: Oral
Lembramos que para entrada de brasileiros no México é obrigatório o VISTO de acesso, que deve ser providenciado com antecedência.
Por gentileza nos confirme sua disponibilidade em ir para o evento até o dia 16 de fevereiro/09 (segunda-feira), após este prazo sua vaga será liberada para outro interessado.
Muito obrigado por sua participação!
Cordialmente,
Comitê RADLA-Brasil
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XVI. RESUMO SELECIONADOS PARA APRESENTAÇÃO COM
BOLSA NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011
SO C IE D A D E BR A S I LE I RA D E DE R M A T O L O G I A - A A TU A L ID A D E
Notícias
RESULTADO BOLSA "CONGRESSO MUNDIAL" SEUL - 2011
É com grande satisfação que a SBD anuncia o nome dos ganhadores das Bolsas oferecidas
para o maior evento da nossa especialidade, o Congresso Mundial de Dermatologia (22nd
World Congress of Dermatology) que se realizará em maio de 2011, em Seul – Coréia do Sul.
Parabéns aos vencedores e muito obrigado a todos os participantes.
Segue abaixo a lista dos aprovados.
Dra. Adriana de Carvalho Correa
Título do Trabalho: Remodelação da matriz extracelular do Líquen escleroso vulvar: participação da
Decorina e Condoitrim sulfato.
Dr. Alexandre Leon Ribeiro de Ávila
Título do Trabalho: Caracterização do gene CDKN2A em pacientes com critérios clínicos para o
diagnóstico da síndrome do melasma familial.
Dra. Bianca Ishimoto Della Nina
Título do Trabalho: Hipomelanose macular progressiva: estudo epidemiológico e resposta terapeutica à
Fototerapia.
Dra. Carolina Chrusciak Talhari
Título do Trabalho: Aspectos clínicos, histopatológicos e terapêuticos da Síndrome de restauração
imune associada à Leishmaniose Tegumentar Americana - relato de 4 casos.
Dr. Cassio Porto Ferreira
Título do Trabalho: As células T CD25 CD8, CLA CD4, CD11a CD4 e CD11a CD8 estão significantemente
elevadas em pacientes brasileiros portadores de Psoríase crônica em placa.
Dr. Emerson Vasconcelos de Andrade Lima
Título do Trabalho: Avaliação do teste T-SPOT.TB no diagnóstico de infecção tuberculosa latente em
pacientes com Psoríase.
Dra. Fabiane Andrade Mullinari Brenner
Título do Trabalho: Tratamento da alopécia Areata extensa com Metotrexate: Experiência de 13 casos.
Dra. Flávia Martelli Marzagão
Título do Trabalho: Detecção e tipagem do papilomavírus humano (HPV) nas verrugas vulgares
cutâneas de receptores de transplante renal.
Dr. Gleison Vieira Duarte
Título do Trabalho: Frequência de obesidade em portadores de psoríase em um Hospital Universitário
de Salvador - Brasil e correlação da gravidade da doença com o excesso de peso.
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Dr. Hélio Amante Miot
Título do Trabalho: Óculos corretivos e carcinoma basocelular do epicanto medial: um estudo caso-
controle.
Dr. Ivan Jorge Freire de Semenovitch
Título do Trabalho: Avaliação da microcirculação dos carcinomas basocelulares pela técnica de imagem
espectral obtida através da polarização ortogonal.
Dr. Juliano Vilaverde Schmitt
Título do Trabalho: Ácido acetilssalicílico e risco de queratoses actínicas - uma coorte retrospectiva.
Dr. Leandro Ourives Neves
Título do Trabalho: Tratamento da Leishmaniose cutânea em centro de referência de Manaus,
Amazonas: estudo clínico Randomizado de eficácia e segurança.
Dr. Leonardo Spagnol Abraham
Título do Trabalho: Ponto branco em cabeça de alfinete no couro cabeludo: correlação dermatoscópica
e histopatológica.
Dra. Livia Cristina de Melo Pino
T´tiulo do Trabalho: Reação hansênica como manifestação da síndrome inflamatória de reconstituição
imune (SIRI): um estudo retrospectivo e apresentação de um caso atípico e exuberante.
Dra. Luíza Soares Guedes
Título do Trabalho: Cronologia do adoecimento por hanseníase em 103 familias de área endêmica do
Rio de Janeiro.
Dra. Tatiana Basso Biasi
Título do Trabalho: Estratégias para a prevenção do Câncer da Pele em Florianópolis, Santa Catarina,
Brasil.
Dra. Thaís Serraino Ferraz
Título do Trabalho: Incidência do Pênfigo Vulgar ultrapassa a do Pêfingo Foliáceo (PF) em região
endêmica para PF: análise de série histórica de 21 anos.
Sociedade Brasileira de Dermatologia
Notícia publicada em: 31/8/2010
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XVII. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES
Eu, Gleison Vieira Duarte, declaro que dentro dos últimos 5 anos não possuo
conflito de interesse de ordem pessoal, comercial, acadêmico, político e financeiro no manuscrito.
Declaro também que todo apoio financeiro e material recebido para o
desenvolvimento da pesquisa ou trabalho que resultou na elaboração do manuscrito estão claramente informados no texto do mesmo.
Salvador, dezembro de 2010.
Gleison Vieira Duarte
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XVIII. ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA
ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA / MAILING ADDRESS:
Gleison V. Duarte
Rua Érico Veríssimo, 340/403. Itaigara.
Salvador - Bahia.
Tel./fax: 71 3358 9555
email: [email protected]
Website:www.gleisonduarte.dermatosbd.org.br