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Bochum
10.07.2013
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Querschnitt Immunologie-Infektiologie
Mittwochs 10.15 Uhr
Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil
Asthma bronchiale
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Bochum
10.07.2013
Prävalenz atopischer Erkrankungen
in der BRD
Schlaud M et al. KiGGs-Studie,
Bundesgesundheitsblatt (2007) 50: 701-710
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Bochum
10.07.2013
Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit
Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35
![Page 4: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/4.jpg)
Bochum
10.07.2013
Definition
Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit
reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf
dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität
auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch,
chemisch, pharmakologisch, immunologisch)
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Bochum
10.07.2013
Symptome
• Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer
Husten
• Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium
• Atemnot
• Thorakales Engegefühl
• Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit
• Hochgezogene Schultern
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Bochum
10.07.2013
Diagnostik
• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Ausschluss DD (z.B. Röntgen, Schweißtest...)
• Allergologische Diagnostik
• Lungenfunktion
– in Ruhe
– ggf. Bronchospasmolysetest
– ggf. unspezifische Provokation
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Bochum
10.07.2013
Pathophysiologie
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Bochum
10.07.2013
Abfall des FEV1
(als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition
![Page 9: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/9.jpg)
Bochum
10.07.2013
Becherzellen
Basalmembran
Zelluläres Infiltrat
Ödem
gesund
entzündlich
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Bochum
10.07.2013
Sofortreaktion / Schleimhautödem
P P. Howarth
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Bochum
10.07.2013
Sofortreaktion / Bronchokonstriktion
P
vor 10 Minuten nach
Allergenprovokation P. Howarth
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Bochum
10.07.2013
Sensibilisierung Moderate
Entzündung
Steady state Atopie
Starke
Entzündung
Exazerbation
Genetik
Epigenetik
Allergenexposition
(Virus)-Infektionen
Ernährung ?
Allergenexposition
Virusinfektionen
Umweltschadstoffe
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Bochum
10.07.2013
B-Zelle
T-Zelle
Epithelzellen
Allergen
Th1
Th2
Tr1
Tc1/2
APZ
IgG IgE
Mastzelle
IgE
IgG
Sensibilisierung
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Bochum
10.07.2013
Epithelzellen
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
Schleim-
produktion
Gefäß-
erweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
Nekrose
Eos
IL-5
Th2-Zelle (IL-4)
Allergen
Mastzelle
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Bochum
10.07.2013
Epithelzellen
Nekrose
Eos
IL-5
Th2-Zelle (IL-4)
Allergen
TNF-a
M Remodelling
Th17-Zelle (Th-17)
Th1-Zelle (IFN-g)
Nekrose Nekrose
Neutro
Nekrose
TGF-ß
M
IL-17
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Bochum
10.07.2013
Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma
Alter
Prävalenz:
20 40 60
15 %
Infektion
Allergie/Sens.
Persistenz
Genetik
Mikrobielle Last/Hygienehypothese
Umweltschadstoffe
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Bochum
10.07.2013
![Page 18: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/18.jpg)
Bochum
10.07.2013
Passivrauchen
39,346,1
61,3
10,1 16,3 110
20
40
60
80
Dresden München ausländ.
Kinder
München
mütterlicheRaucher
Rauchen imHaushalt
Kabesch M., v.Mutius E.
ACI Internat. 12/4 (2000)
Tabakrauch-Exposition von Schulkindern
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Bochum
10.07.2013 Illi, S. et al. (2006) Lancet 368:763-770
Prävalenz für „wheezing“ bei Kindern mit
jedem „wheezing“ im Schulalter (5-7),
- nicht atopisch und atopisch -
Atopisch (n=94)
Nicht-Atopisch (n=59)
![Page 20: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/20.jpg)
Bochum
10.07.2013
Ball et al. NEJM 2000
Lebensgewohnheiten
Geschwister
Tagesstätte
![Page 21: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/21.jpg)
Bochum
10.07.2013
Schauer, U. et al. (2002) Eur Respir J; 20:1277-1283
Risiko für Hyperreaktivität und Sensibilisierung
steigt nach einer RSV-Bronchiolitis
![Page 22: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/22.jpg)
Bochum
10.07.2013
Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:390-95
n = 1314
Geringeres Risiko für Sensibilisierung von Kindern
mit wiederholter Rhinitis vor dem 3. Lebensjahr
![Page 23: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/23.jpg)
Bochum
10.07.2013
everywhere
Schützende Faktoren aus ländlicher Umwelt
(DER BAUERNHOF-EFFEKT)
Big
animals Molds
Bacteria
Plant
products
Small animals
Animal
products
Hairs, flakes, inorganic materials
![Page 24: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/24.jpg)
Bochum
10.07.2013
Prävalenz für Asthma, Heuschnupfen und
Sensibilisierung bei Kindern mit
Stallkontakt und Rohmilchkonsum
12
16
33
1113
29
13
12
0
5
10
15
20
25
30
35
Stall-/Milch- Stall+/Milch+ Stall+/Milch+
Asthma
Heuschnupfen
Sensibilisierung
> 1. LJ = 1. LJ nie
% Erkrankte
Riedler, J. et al., Alex Study Team Lancet (2001) 358:1129-33
![Page 25: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/25.jpg)
Bochum
10.07.2013
1001000
10000
100000
Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]
0
5
10
15
Adj. P
reva
len
ce o
f A
topic
Wh
eeze (
%)
Die Prävalenz für
„atopic wheeze“ bei
Schulkindern (13 J.)
ist um so höher,
je niedriger die
Endotoxin (LPS)
Konzentration in der
Bettmatratze
gemessen wird
Braun-Fahrländer, C. et al. and the
Alex Study Team (2002) NEJM
347:869-877
![Page 26: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/26.jpg)
Bochum
10.07.2013
TNF-a Freisetzung im Blut
nach LPS-Restimulation ist
um so höher, je niedriger
die Endotoxin (LPS)
Belastung in der
Bettmatratze gemessen wird
Braun-Fahrländer, C. et al.
N Engl J Med 2002; 347:869-877 7
8
9
10
20
30
100 1000 10000 100000
400
500
600
700
800
900
1000
(o)
TN
Fa
(L
PS
Stim
ula
tion
) [
pg
/10
6 P
BL
]
Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]
(+)T
NF
a (S
EB
Stim
ula
tion
) [pg
/10
6 PB
L]
(a)
LPS
SEB
Zeichen der immunologischen Toleranz gegenüber
bakteriellen Substanzen
![Page 27: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/27.jpg)
Bochum
10.07.2013
Wahrscheinlichkeit für Asthma versus Anzahl der
mikrobiellen Spezies
Ege, MJ et al (2011) NEJM 364:701-709
![Page 28: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/28.jpg)
Bochum
10.07.2013 Stiehm, M. et al. Clin Exp All 2013 43:785-797
![Page 29: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/29.jpg)
Bochum
10.07.2013
Therapie des Asthma
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Bochum
10.07.2013
Stufe 1
Intermittierend
Keine
Stufe 2
Persistierend,
leicht
ICS, niedrige
Dosis
Alternativ
Cromon
Stufe 3
Persistierend,
mittelgradig
ICS, niedrige /
mittlere Dosis
+ LABA
+ Theophyllin
+ Montelukast
ICS mittlere /
hohe Dosis
Stufe 4
Persistierend,
schwer
Wie Stufe 3
ICS hohe Dosis
CS systemisch
Bedarfstherapie
Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika)
Dauertherapie
Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene
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Bochum
10.07.2013
Spezifische Immuntherapie
(SIT)
oder Hyposensibilisierung
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Bochum
10.07.2013
Prinzip der
Hyposensibilisierung
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Dosis
Injektionen
Induktionsphase Erhaltungsphase
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Bochum
10.07.2013
Immunologische Veränderungen
während der SIT
Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Akdis, M. JACI 2007 119:780-791
Mastzell- und Basophilen Aktivität
Mastzellen und Eosinophile im Gewebe
Verlauf der Spätreaktion
T-regs
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Bochum
10.07.2013
Immunologische Veränderungen
während der SIT
Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Akdis, M. JACI 2007 119:780-791
IgE
Sofortreaktion der Haut (z.B. PRICK)
IgG1/4
IgGA
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Bochum
10.07.2013
B-Zelle
Mastzelle
Baso
Eos
Nekrose
DZ
Th2
IgG IgE
IgE
Natürliche
Exposition
(niedrige Dosis)
IL-5
IL-3
IL-4
Makrophage
B-Zelle IL-4
TNF-a
IFN-g
IL-2,
IFN-g
Anaphylaxie
(Blut)
Epithelzellen
Ø IL-12
Th1 Treg IL-10
IL-10
TGF-ß
Treg
IL-10
IL-10
IL-12
Spezifische
Immuntherapie
(Hohe Dosis)
IFN-g
IgG4
&
blocking
factors
IgA
B-Zelle
Nekrose Schleimproduktion
IL-4 (Quelle: Mastzelle,
Basophiler, naive T-
Zelle ? )
IgG IgE
![Page 36: Asthma bronchiale - Ruhr-Universität · PDF fileBochum 10.07.2013 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030404/5a7a439b7f8b9aec2d8b5494/html5/thumbnails/36.jpg)
Bochum
10.07.2013
Kernfragen beantwortet ?
• Anteil des Immunsystems
an Ätiologie und
Pathophysiologie der
jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des
Immunsystems für Verlauf
und mögliche
Chronifizierung
• Immuntherapeutische
Möglichkeiten
• Ja !
• Ja !
• Ja !