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Operações
Farmacêuticas
Aula I-Parte I
Profa. Raquel Rennó Braga
Uso geral
• Pesagem• Medição de volumes de líquidos
Operações Farmacêuticas
Balança semi-analítica(0,01g) 200 -1000g Balança analítica
(0,00010g - 5 casas)60-210g
Propriamente ditas: transforma um fármaco em uma forma farmacêutica.
Operações mecânicas: só alteram o aspecto exterior dos fármacos, podendo ser de separação ou divisão.
Operações Farmacêuticas
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Operações Farmacêuticas
Op. mecânicas
Op. físicas
separação
divisão
c/ alteração de temperatura
c/ intervenção de líquido
de sólidos
de líquidosimiscíveis
de sólidos
de líquidos
TriagemTamisação levigação
DecantaçãoFiltraçãocentrifugação
Divisão grosseiraPulverização
EmulsificaçãoAtomização
Secagem/LiofilizaçãoDestilação/Fusão/cristalização
DissoluçãoOp. quimicas
Operações Mecânicas
1. Separação
• Triagem ou Monda: separa partes inertes ou alteradas que acompanham os fármacos.
Constitui uma operação preliminar, podendo ser realizada à mão (fragmentos grandes, galhos), por crivo (terra), por ventilação (poeira) ou por lavagem (resina do sene pela lavagem com álcool) .
Operações Mecânicas
1. Separação
• Tamisação: separa, através das malhas, partículas sólidas de diferentes dimensões.
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Levigação: separa por diferença de densidade, onde um sólido é suspenso em um líquido inerte.
Operações Mecânicas
1. Separação
Extração de ouro nos garimpos:A parte menos densa (a areia ou a terra) é carregada pela água, enquanto que a mais densa (o ouro) fica depositada no fundo
Pulverização por intermédio também chamada de levigação
Operações Mecânicas
1. Separação
Decantação: separa um líquido sobrenadante de um sólido ou de um outro líquido.
Como pré-requisitos temos a deposição completa do sólido no fundo do recipiente ou, no caso de dois líquidos, que estes sejam imiscíveis e se apresentem em camadas perfeitamente separadas.
Pode ser realizada por:
• Escoamento – separa um líquido de um sólido
• Pipeta – usado para decantar volumes reduzidosde líquidos.
• Sifões – usado para decantar grandes volumes de líquidos.
• Vasos florentinos – separa óleos essenciais da água.
• Funis ou ampolas de decantação – separa líquidos imiscíveis.
Operações Mecânicas
1. Separação
Decantação:
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Operações Mecânicas
1. Separação
Expressão: separa um líquido presente em corpos sólidos ou de consistência mole.
• Manual – pode ser realizada diretamentecom as mãos ou com o auxílio de um tecido.
• Mecânica – realizada com prensas de parafuso ou hidráulicas.
Operações Mecânicas
1. Separação
Centrifugação: Separação às custas da força centrífuga de duas ou mais substâncias de densidades diferentes.
• Filtração: separação das partículas sólidassuspensas em um líquido por efeito de uma pressãosobre uma superfície porosa.
• Os meios filtrantes podem ser papel, polpa depapel, tecido,material fibroso,meio filtrante rígido.
• Pode ser realizada por gravidade, a quente, a frio, deforma contínua, sob pressão, por sucção, com filtrosde lã ou algodão e de forma especial para líquidosvoláteis.
Operações Mecânicas
1. Separação
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Clarificação: separa dos líquidos as partículas sólidas finamente divididas ou coloidais, por aglomeração destes.
Pode ser realizada utilizando calor, calorcom substâncias protéicas, gelatina, coagulantes sintéticos, leite, polpa depapel, fermentação e sedimentação.
Operações Mecânicas
1. Separação
Extratos vegetais:
Eliminação das gorduras (hexano, pentano) albminas (coagulação pelo calor ou álcool
95°), mucilagens (coagulação pela adição do álcool) clorofila e outros pigmentos
(precipitação por caulim), resinas (adsorção com talco e carbonato de magnésio)
Operações Mecânicas
2. Divisão
a) Divisão grosseira: fragmentação que prepara para operações posteriores.
• Por secção - Divisão grosseira utilizando faca/tesoura
• Por contusão - Reduzir os corpos sólidos a fragmentos relativamentepequenos mas de dimensões desiguais, por meio de choques repetitivos.Usando gral e pistilo, em pequena escala ou moinhos. Muito usado em raízes,por exemplo.
Operações Mecânicas
2. Divisão
a) Divisão grosseira: fragmentação que prepara para operações posteriores.
• Por rasuração - Utilizando ralador/ limas – atrito contra superfícies ásperas
• Por extinção ou amolecimento - Aplica-se na divisão grosseira de materiais argilosos e siliciosos, como operação prévia para a sua pulverização.
Aquecer ao rubro os materiais, seguido de um arrefecimento brusco (imersão emH2O). Esta variação brusca de T provoca a desagregação da substância em pequenosfragmentos (bastante frágil), permitindo reduzi-los facilmente a pó por trituraçãonum almofariz.
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b) Pulverização: origina produtos finamente divididos, exigindo para tal a realização de operações preliminares.
• Triagem ou monda;
• Divisão grosseira;
• Secagem;
• Amolecimento;
• Estabilização - usada para drogas vegetais (mantém sua composição química inalterada). Baseia-se na coagulação das enzimas vegetais pela ação do calor..
Operações Mecânicas
2. Divisão
Operações Mecânicas
2. Divisão
Após estas operações, podemos ter a pulverização em diferentes formas:
1 - Pulverização em almofariz
• Por contusão
• Por trituração
Pulverização:
Operações Mecânicas
2. Divisão
2 - Pulverização por intermédio
Intermédio: são substâncias que se adicionam às substâncias a serempulverizadas, quando estas, por peculiaridades físicas, são difíceis de sofrerem pulverização.
Pulverização:
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Operações Mecânicas
2. Divisão
Pulverização:
2 - Pulverização por intermédio
Intermédios sólidos solúveis ou insolúveis
Intermédios líquidos
Intermédios gasosos
• Pulverização por fricção – utiliza-se o atrito;
• Pulverização química - mudança de solvente, obtém-se Cristais menores;
• Porfirização - fricciona-se a substância sobre uma placa de mármore, com ajuda de pilão especial (placa de pórfiro e muleta), fazendo movimentos em forma de 8;
• Pulverização por moinhos
Operações Mecânicas
2. Divisão
Pulverização:
2 - Pulverização por intermédio
A pulverização deve apresentar operações acessórias como:
• Tamisação
• Trosciscação – adição de diluentes
Operações Mecânicas
2. Divisão
Pulverização:
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• Pós Medicamentosos;
• Grânulos;
• Cápsulas.
• Emulsões;
• Dispersões coloidais e suspensões;
• Soluções:
Soluções extrativasXaropesElixires
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Soluções� São preparações líquidas que contêm uma ou maissubstâncias químicas dissolvidas, ou seja, molecularmentedispersas, em um solvente adequado ou em uma misturamiscível de solventes.
� Solvente: fase na qual ocorre a dispersão/ maior proporção do sistema(Exceção: xarope 85% soluto)
� Soluto: componente que se encontra disperso no sistema comomoléculas ou íons/ dissolvidos no solvente.
� Sólido + líquido� Líquido + líquido� Gás + líquido
Solução Suspensão
Soluções� Soluções orais: � para administração oral;� Podem conter um ou mais PA dissolvidos em água ou em um sistema água-co-solvente;
� Podem conter adjuvantes farmacotécnicos para prover maior estabilidade (ex.: antioxidante, tampões, agentes sequestrantes e conservantes), palatabilidade (ex.: edulcorante e aromatizante) e viscosidade.
� Xaropes� Espíritos� Água aromática� Elixires� Gotas orais
Soluções� Soluções tópicas: � para aplicação tópica;� Geralmente aquosas mas podem conter co-solventes como álcoois e outros solventes orgânicos (acetona, éter);
� Algumas soluções não são aquosas, usando solventes orgânicos ou óleos como veículos;
� Loção: termo empregado para designar soluções ou suspensões aplicadas topicamente.
� Acetóleo� Alcoóleos� Eteróleos� Gliceróleos
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Solubilidade� A solubilidade de determinada substância em um determinado solventecorresponde à concentração máxima na qual uma solução com aquelasubstância e aquele solvente pode ser preparada.
� Solução farmacêutica: o fármaco deve ter comportamentosemelhante ao solvente;
� Pesquisar:� Características físico-químicas dos fármacos e dos solventes;
� Necessidade de adjuvantes;
� Necessidade de aquecimento;
� Faixa de pH de maior solubilidade;
� pKa do fármaco;
� Características ácido-base (ácido fraco ou base fraca);
� Possibilidade de alterações com o decorrer do tempo;
Solubilidade� Solução saturada: é uma solução na qual uma quantidade máxima desoluto é dissolvida em um determinada quantidade de solvente, após o qualnão podemos mais dissolver o soluto. Após a saturação, a quantidadeexcedente de soluto adicionada irá se precipitar.
� Solução saturada de acido bórico (uso externo)� Solução saturada de iodeto de potássio (uso interno)� Procedimento correto requer dados referenciais de solubilidade encontrados em bibliografias oficiais
(Farmacopéias, Merck Index).� Cálculos de quantidades corretas de soluto e solvente(não há um método único para todas as situações);
Solubilidade� Solução supersaturada� é aquela que apresenta corpo de fundo, um excesso de soluto nãodissolvido.
� Se formar precipitado a solução está supersaturada.
� Atenção: em várias situações o soluto se dissolve lentamente,particularmente quando a concentração esta próxima a saturação.
� Ex.: água de cal
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Formas de expressar a concentração� Quantidade/ unidades de volume: peso ou volume de soluto que estacontido em um dado peso ou volume de solvente.
Ex.: g/mL; g/100mL;mg/L; μg/mL...
� Percentual/ volume:
Ex.: %p/v; %v/v...
� Partes: partes do soluto dissolvido em determinado numero de partes do solvente
Ex.: 1:10; 1:20
� Molaridade: representa o numero de moles do soluto contido em 1L de solução
TERMO DESCRITIVO SOLVENTE
Muito solúvel Menos de 1 parte
Facilmente solúvel De 1 a 10 partes
Solúvel De 10 a 30 partes
Ligeiramente solúvel De 30 a 100 partes
Pouco solúvel De 100 a 1000 partes
Muito pouco solúvel De 1000 a 10.000 partes
Praticamente insolúvel ou insolúvel
Mais de 10.000 partes
Solubilidade
Vantagens� Líquidos são mais facilmente deglutidos do que sólidos e portanto maisindicados para uso pediátrico e geriátrico;
� Sistema homogêneo: o sólido está destribuído uniformemente garantindomaior estabilidade durante estocagem;
� Administração de fármacos irritantes para mucosa gástrica na forma desolução diminui o efeito irritante, pois o fármaco é rapidamente diluído noconteúdo gástrico.
� Homogeneidade na dosificação, independente da agitação quandocomparada à forma de suspensão;
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Imediata disponibilidade para absorção provocando resposta terapêutica mais rápida:
Desvantagens� Formas farmacêuticas líquidas são mais difíceis de transportar em relaçãoas formas sólidas;
� Maior instabilidade físico-química e microbiológica do que as formas sólidas(mais vulneráveis à hidrolise);
� Solubilização realça o sabor dos fármacos, portanto para PA com sabordesagradável esta FF pode ser inadequada;
� Sistema de medida de volume impreciso e não uniforme (o volumeadministrado de uma dose pode variar em ralação a outra e aorecomendado).
Escolha do solvente� Desprovidos de toxicidade, não causar irritação nas mucosas, inertesdo ponto de vista fisiológico, compatíveis com os fármacos queserão dissolvidos.
� Solução aquosa� Água: solvente mais usado como veículo pois é fisiologicamente compatível e não
tóxica� K dielétrica elevada: dissolve grande quantidade de substâncias ionizáveis e outros
compostos polares.
� Solução não aquosa:� Fármacos que não solubilizam em água;� Mistura de água com um ou mais solventes nela miscíveis: melhorar a solubilidade,
reduzir tempo de hidrólise de certos compostos;� Toxicidade e atividade fisiológica de alguns solventes não aquosos;� Glicerina, álcoois, óleos.
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Água para uso farmacêutico� Vantagens:� Dissolve a maioria dos fármacos;
� Facilidade de obtenção;
� Compatível com inúmeras substâncias;
� Deve satisfazer as exigências legais quanto às características físicas, químicas e microbiológicas.
� Desvantagens:� Suscetível à contaminação microbiana;
� Favorece reações de hidrólise ou oxidação.
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
1-Agitação mecânica
� Técnica mais empregada quando o soluto é solúvel no solvente masconsome longo período de tempo (não melhora a solubilidade e sim,acelera a solubilização);
� Segura do ponto de vista da estabilidade;
� Pode causar aeração e viabilizar a oxidação.
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
2-Aquecimento
? ? ?� Produtos farmacêuticos não podem ser mantidos em temperaturas elevadas levando a deterioração do fármaco e anulando a vantagem de dissolução rápida (manter temperatura mínima necessária);
� Calor brando apenas acelera a velocidade de dissolução;
� Solutos voláteis ou solventes voláteis (álcool) são dissipados na atmosfera com o calor;
� Sais de cálcio sofrem reações exotérmicas quando se dissolvem e emitem calor (uso do calor prejudica a formação da solução)
� Hidróxido de Ca: solúvel em água 140mg/100mL 25°C
170mg/100mL 15°C(Observar temperatura de preparo e de armazenamento)
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Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
3-Ajuste da constante dielétrica� Polaridade da substância: afinidade soluto/solvente,
� Reduzir a constante dielétrica da água com adição de solvente orgânico miscível quando o fármaco não apresenta boa hidrossolubilidade,
� Veículo hidroalcoólico apresentara constante dielétrica mais apropriada ao grau de polaridade do fármaco.
Fenobarbital Solventes
1g 1000mL de água
1g 10mL etanol
0,22g 100mL água: etanol(5:1)
0,22g 100mL água:propilenoglicol (4:1)
1,77g 100mL propileno:etanol:água (5:1:4)
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
4- Co-solvente
� São solventes usados em combinação com o solventeprincipal da solução para aumentar a solubilidade de umfármaco (eletrólito fraco ou substância apolar);
� Pequena quantidade do solvente inócuo e miscível com o veículo deescolha para dissolução prévia do soluto;
� Quantidade empregada não altera a constante dielétrica;
� Soluto deve apresentar afinidade com o sistema solvente e não precipitarapós incorporação da solução previamente obtida no veiculo.
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua5- Controle de pH
� Fármacos são ácidos ou bases fracas
� Sua solubilidade pode ser influenciada pelo pH do sistema
Base fraca pH favorece forma ionizada
(mais solúvel)
Acido fraco
Solução uso parenteral e oftálmico: controle de pH para não causar irritação
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Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
6- Solubilização� Adição de agentes tensoativos: formam estruturas esféricas simples(miscelas) quando adicionados a um sistema aquoso contendo substânciapobremente solúvel em água.
� Atenção a excessos de tensoativos (toxicidade, custo e redução dabiodisponibilidade do fármaco, se este estiver fortemente adsorvido nointerior da miscela).
� Atenção a quantidade insuficiente de tensoativo: não solubilização dofármaco ou sua precipitação.
� Tensoativos: faixa de valores de EHL onde são agentes solubilizantes.
Requisitos do tensoativo� não tóxico ou irritante (surfactantes aniônicos e catiônicos)
� miscível com o sistema solvente
� Compatível com componentes da formulação
� Sem sabor ou odor desagradável
� Solubilização de vitaminas lipofílicas e hidrofílicas(complexo vitamínico) com polissorbatos
� Uso interno: polissacarídeos naturais e surfactantes nãoiônicos.
� Gomas, gelatina, lecitina
� Glicóis, polissorbatos, álcoois polivinílicos, ésteres de glicerol
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
7- Complexação� É essencial que o complexo seja facilmente reversível para que o fármaco livre seja
liberado durante e após o contato com os fluidos biológicos.
� Ex.: KI + I2 I3 Solúvel (1g de I2 dissolve em 3000mL de água)
Complexo com ciclodextrina:
� Cavidade INTERNA hidrofóbica, onde estão direcionados os átomos de oxigênio, a parteEXTERNA é hidrofílica;
� Moléculas hidrofóbicas podem ser acomodadas nas cavidades das CD, interagindo porligações fracas (pontes de H);
� Assim, é possível aumentar a solubilidade do fármaco pela formação de um complexo deinclusão hidrossolúvel;
� No meio biológico esses complexos são desfeitos e o fármaco
é liberado para ser absorvido.
� Miconazol, hidrocortisona (solução oral)
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Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
8- Controle do tamanho de partículas
TAMANHO SOLUBILIDADE
Método tem pouca significância no preparo de soluções, mas é particularmente relevante para suspensões
Outros adjuvantes� Tampões
� Aumento de viscosidade
� Conservantes
� Agentes redutores e antioxidantes
� Agentes edulcorantes
� Aromatizantes e essências
� Corantes
Sistemas Tampões� São componentes que quando dissolvidos em umsolvente são capazes de resistir à variações de pH com aadição de ácido ou base.
� Quando houver necessidade de manter o pH de uma formulação emvalores inalteráveis durante o período de armazenamento, não apenassatisfazendo um simples ajuste do mesmo a um valor desejado.
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Sistemas Tampões
pH Acido cítrico monohidratadog/L
Citrato de sódio dihidratado
2,5 64,4 7,8
3,0 57,4 17,6
4,0 40,6 41,2
4,5 30,8 54,9
5,0 19,6 70,6
6,0 4,2 92,1
6,5 1,8 95,6
A solução tampão tem pH definido e consiste de uma mistura de um acido fraco como seu sal e os valores de pH são alterados, à medida que variam as quantidades deácido e base na solução.Exemplos:Carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos, acetatos, tartaratos, boratos
Sistemas Tampões - pH e estabilidade� pH do meio pode catalisar reações de hidrólise inativando o fármaco total ou
parcialmente.
� pH ideal de estabilidade x pH de solubilidade x pH adequado para local deaplicação
Substância em solução
pH de máxima estabilidade
pH de instabilidade (hidrólise)
Morfina >5,5 Neutro e alcalino
Cocaína 2,0 – 5,0 6,0 (30% hidrólise)
Acido ascórbico 5,0-6,0 7,0
Vitamina B12 4,5- 5,0 7,0 (12% hidrólise)
Procaína ácido 6,5 (35% hidrólise)
pH� Nas preparações de uso tópico, o ajuste do pH é importante parasolubilização e estabilidade do fármaco, bem como para prevenir processosirritativos causados por alguns fármacos e garantia de obtenção de umefeito terapêutico adequado.
Regiões do corpo pH
Axilas 6,5
Seios 6,2
Cabelos 4,1
Saco conjuntival 7,3-8,0
Rosto 7,0
Mãos 4,5
Vagina 3,5 a 4,5
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COOH
O
O
CH3
Propilenoglicol, glicerina, sorbitol.
+
AAS
hidrólise
Ácido salicílico Acido acético
∆
Agentes anti-hidrolíticos
10 a 20% de sorbitol
Aumento da viscosidade
� Fornece maior resistência ao escoamento.� Substâncias que aumentem o tempo de permanência da solução aquosa deuso tópico (pele ou olhos);
� Aumento da viscosidade de soluções: povidona, HEC, carbômeros(Carbopol®)
� Spray nasal de Budesonida (natrosol ou metilcelulose)
Conservantes
� Ação bactericida ou bacteriostática – evitar proliferação microbiana
� Álcoois e derivados, fenóis, compostos de amônio quaternário, parabenos.
� Não adsorver na embalagem;
� Não ser incompatível com o pH da preparação e demais componentes;
� Devem ser adequados para via de administração em questão.
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Principais conservantes usados em soluçõesSolução Conservante p/v
Injetáveis FenolCresolClorocresolNitarofenilmercurioParabenosÁlcool benzílico
0,50,30,10,0010,1
Colírios Acetato/nitrato fenilmercúrioCloreto de benzalcôneoAcetato de clorexidinaParabenos
0,0020,010,010,1
Soluções externas ParabenosÁcido benzóicoEtanolClorofórmio
0,10,112-200,25
Via oral ParabenosÁcido benzóicoBenzoato de sódioEtanol
0,1-0,20,1-0,20,1-0,210-20
Agentes antioxidantes� Veículos aquosos� Sais de sódio e potássio, metabissulfito e sulfitos;
� pH acido: metabissulfito
� pH neutro: bissulfito
� pH básico: sulfito
� Outros: acido ascórbico, tioglicerol, cloridrato de cisteína
� Veículos oleosos� Adicionados para proteger o próprio veiculo oleoso no caso de óleos vegetais
como também para estabilizar fármacos e adjuvantes
� BHT
� BHA
� Tocoferol
� Auxiliares: (agentes quelantes): EDTA, acido cítrico, tartárico, dicarboxílico
Agentes edulcorantes� Importância� Carboidratos de baixo PM: sacarose
� Sacarose:� Incolor;� Muito solúvel em água;
� Estável na faixa de pH 4,0-8,0� Produz soluções viscosas que são agradáveis de serem ingeridas;� Mascara sabor salgado e amargo;� Efeito suavizante nas membranas da garganta.
� Desvantagens:� Cariogênica e calórica
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Agentes edulcorantes� Polialcoois:� Sorbitol, glicerol e manitol. Possuem alto poder adoçante e podem serempregados nas preparações para diabéticos.
� Outros:� Glicose hidrogenada;
� Frutose;
� Xilitol;
� Mel
Agentes edulcorantes� Edulcorantes artificiais podem ser usados em associação com açucaresou polialcoois: melhora o grau adoçante e torna-se apropriado parapacientes diabéticos.
� Possuem alto poder adoçante: 100-1000 vezes mais que a sacarose(concentração raramente excede 0,2%)
� Sais sodico e calcico da sacarina (muito hidrossoluveis e estaveis em largafaixa de pH)
� Ciclamatos
� Aspartame
� Desvantagem: sabor residual amargo ou metalico
Aromatizantes e essências� Usados em conjunto com edulcorantes;
� Muito usados em formulações pediátricas;
� Obtenção: fontes naturais (suco de frutas, óleos aromatizados)
sintéticos (mais baratos, estáveis e disponíveis)
Escolha deve ser compatível com a cor do produto e possuir a
capacidade de mascarar sabores amargo, salgado, doce e azedo.
Amargo
Azedo (ácido)
Salgado
Doce
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Aromatizantes
Sabor do produto Aromatizante adequado
Salgado Pêssego, manteiga, licores, damasco, baunilha
Amargo Anis, chocolate, menta, maracujá e cereja
Doce Baunilha, frutos
Azedo Frutas cítricas, licores e framboesa
�Ácido tartárico ou cítrico: realçam sabor de frutas e mascaram sabor amargo�Líquidos viscosos: reduz contato com as papilas gustativas�Forma farmacêutica efervescente: dióxido de carbono anestesia as papilas gustativas (ou injerir com bebida efervescente- refrigerante)�Dessensibilizante do paladar: mentol (0,003-0,02%)
Corantes� Usos:� Principalmente para soluções de uso oral
� Normalmente associado com aroma de preparação
� Devem ter composição química definida, ser hidrossolúveis, capacidade decorar em concentrações mínimas, estáveis ao calor, luz, variações de pH,compatíveis com as substâncias presentes nas formulações e não possuirgosto ou odor desagradável.
� Aprovado para uso farmacêutico, cosmético, alimentar.
� Tipos:� Sintéticos (cores mais vivas e estáveis);
� Naturais (mais aceitos): carotenóides, clorofila, riboflavinas.
Preparo de uma solução� Equipamentos:� EPI’s: máscara, touca, luva de procedimento;
� Balança eletrônica de precisão semi-analítica com sensibilidade de 1mg
� Bastão de vidro
� Agitador magnético com aquecimento
� Becker, cálice graduado, proveta graduada
� Filtro de papel
� Álcool 70% p/p
Hélice
Pá
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Preparo de uma solução� Procedimento:
1- Pesar e/ou medir todos os componentes da formulação;
2- Misturar ¾ do volume do solvente com o ingrediente ativo,agitando até dissolução.
� A velocidade de dissolução pode ser aumentada com aquecimento,sempre que o aumento da temperatura não afetar a estabilidade doproduto.
� Caso o ingrediente ativo seja termolábil, dissolvê-lo a frio.
� Caso o ingrediente ativo seja insolúvel no solvente, incorporá-lopreviamente dissolvido em um co-solvente compatível de polaridadeadequada.
Preparo de uma solução� Procedimento (continuação):
3- Adicionar aos poucos os demais componentes minoritários comoantioxidantes, flavorizantes, corante.
4- Adicionar lentamente, sob agitação, os doadores de viscosidade. Oaspecto da solução devera ser homogêneo.
5- Caso necessário, filtrar a solução em filtro adequado.
6-Ajustar para o volume final com o restante do solvente.
7- Verificar o pH e corrigir para o valor apropriado, conforme sejanecessário.
8- Envasar e rotular.
A instabilidade de preparações líquidas orais é o ponto crítico na formulação.
Instabilidade química:
1. Fármacos susceptíveis a reações químicas de degradação (hidrólise, oxidação, redução);1. pH;
2. Presença de metais;
3. Exposição a luz
4. Velocidade de degradação química geralmente aumenta com a temperatura.
Geralmente, as suspensões são mais estáveis que as soluções, POREM, em algumas situações o contrário ocorre...
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Instabilidade física
1. Suspensões orais podem ser suceptíveis à sedimentação (formação de caking)...Erro na medida da dosagem;
2. Refrigeração é desejada em alguns casos para diminuir a instabilidade química e microbiológica. Porém, em alguns casos, pode aumentar a viscosidade de uma suspensão e...;
3. pH algumas preparações como os xaropes são estáveis em pH ácidos porem quando incorporados ativos básicos, o mesmo pode precipitar.
Instabilidade microbiológica:
1. O crescimento microbiano em uma preparação oral líquida pode levar a um odor desagradável, turbidez e efeito indesejável na palatabilidade e na aparência;
2. Uma contagem alta de microorganismos em uma formulação pode ser perigosa para a saúde, principalmente em crianças e pacientes imunocomprometidos;
3. O metabolismo microbiano pode causar alterações no pH da preparação e reduzir a estabilidade química ou solubilidade do fármaco, podendo ocorrer precipitação;
Tipos de preparação� Auriculares
� Para aplicação no canal auditivo interno
� São soluções de fármaco + água + glicerina + PEG ou misturas de água e álcool
� Uso local
� Antibióticos e anti-sépticos
� Emolientes de cera
� Gotas, spray ou solução de limpeza
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Tipos de preparação� Oftálmicas
� Líquidos estéreis de pequeno volume
� Indicados para instilação no globo ocular ou dentro do saco conjuntival: efeito local.
� Soluções para irrigação
� Soluções aquosas estéreis de grande volume;
� Limpeza de ferimentos e cavidades corporais;
� Devem ser isotônicas em relação ao fluido.
Tipos de preparação� Bochechos ou colutórios
� Solução aquosa viscosa para aplicação na mucosa bucal
� Ação desodorizante (mau hálito), refrescante e anti-séptica;
� Composição:
� Álcool (desodorizante, refrescante);
� Glicerina (aumento da viscosidade da saliva);
� Edulcorantes, corantes, tensoativos.
� Cepacol: anti-séptico (cloreto de cetilpiridina)+ anestésico (Lidocaína HCl)
� Plax: enxaguatório bucal anti-carie (Fluoreto de sódio)
� Flogoral: prevenir ou tratar infecções bucais e de garganta
Tipos de preparação� Produtos nasais
� Soluções de pequeno volume em veiculo aquoso para administração nasal
� Deve ter pH próximo a 6,8 e ser isotônica em relação às secreções nasais;
� Antibióticos, antiinflamatórios, descongestionantes.
� Preparações retais
� São os ENEMAS, soluções aquosas ou oleosas para administração retal destinadas à limpeza, diagnóstico ou tratamentos.
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Tipos de preparação� Produtos parenterais
� São soluções estéreis para injeção ou infusão no corpo.
� SOLUCÕES EXTEMPORÂNEAS
� Pós ou grânulos para reconstituição;
� Para fármacos injetáveis em solução: fármaco + tampões + isotonizantes, etc. exceto o veículo
� Ex.: Penicilina
Tipos de preparação� Soluções aquosas de uso oral
� Soluções para reidratação oral� Usadas em casos de depleção volêmica;
� Em casos de perdas de líquidos (diarréias) com íons K e Na, bicarbonatos etc. os quais devem ser repostos.
� Pedialite solução®
� Xaropes
Solução de Budesonida spray nasal� Budesonida ---------------------------------64mg
� Polissorbato 80 (Tween 80)--------------0,3mL
� Solução de Methocel E4M a 2,5% ------0,5g (substituir por natrosol)
� Fosfato monossodico dihidratado------0,65g
� Cloreto de sódio--------------------------0,45g
� Sorbato de potássio-----------------------0,2g
� Água destilada------------------qsp--------100mL
� Pesar os pós e triturar em um gral;� Levigar com polissorbato;
� Incorpore em 50mL de água destilada;� Cheque o pH, se necessário ajuste para 7,0 com solução de ácidoclorídrico;
� Complete o volume com água destilada.
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Solução de Minoxidil
� Minoxidil ---------------------------------1,2g
� Propilenoglicol---------------------------6mL
� Álcool etílico 96GL----------qsp------60mL
� Pesar o minoxidil, passar para cálice ou bécker, medir e adicionar opropilenoglicol, adicionar o álcool e misturar com bastão de vidro,completar o volume com o bastão fora do cálice.
� Processo de degradação química: fotodegradação e oxidação.
� pH de maior estabilidade: 11,0 (não ajustar)
� Fotoestabilizante: tiossulfato de sódio (0,05%)
Enxaguatório bucal anti-cárie
� Fluoreto de sódio---------------------------------0,05%� Ciclamato de sódio-------------------------------0,25%� Ess. Menta------------------------------------------0,2%
� Corante verde-------------------------------------0,15%� Mentol----------------------------------------------0,05%� Água destilada---------------qsp-----------------100mL
� Solubilizar o fluoreto de sódio e o ciclamato em qs de água� Solubilizar o mentol em qs de álcool� Acrescentar o veículo� Por último corante e essência� Envasar em frasco plástico
Xaropes e Elixires
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Líquidos Orais - Xaropes� Xaropes: sacaróleos= sacarose + água
� Definição Sacaróleos:� São preparações farmacêuticas líquidas, cujo veículo é a água purificada(destilada ou desmineralizada) contendo elevada concentração de açúcares, osquais lhe conferem propriedades edulcorantes e conservantes.
� Açúcar (sacarose) em concentração próxima à saturação (85%)� Sacarose pode ser substituída por:� Glicose, frutose;� Polióis (não açucares): sorbitol, glicerina, propilenoglicol e manitol menos docesque sacarose, porém boa viscosidade e sabor açucarado).
� Substâncias não glicogênicas (diabéticos): metilcelulose, HMC (1g/100mL),água+aspartame, sacarina.
Xarope Simples� Usado como veículo (Formulário Nacional)
� Não necessita de conservantes pelo alto teor de açúcar;
� A quantidade necessária de água para manipular 145mL de xarope simples é: (85% de açúcar)
� d=m/v 1,32=m/145 = 189,95g
� 85% de 145mL = 123,25g
� Açúcar + Água = massa final
� Massa final – massa de açúcar = 189,95 – 123,25 = 66,7mL
Sacarose-------------------85gÁgua-----------qsp-----100mLDensidade: 1,31-1,33 (1,32)
Xarope Simples
� Xaropes medicamentosos:� Xarope simples+ PA
� Adjuvantes: conservantes antimicrobianos (benzoato de Na e parabenos)(minimo 65% de sacarose garante proteção microbiana)
flavorizantes (vanilina, óleo de laranja),
corantes,
solubilizantes
espessantes (para atingir viscosidade proxima a do xarope de sacarose),
estabilizantes
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Vantagens� Veículo edulcorado (disfarça sabores)
� Facilidade de administração (crianças e idosos)
� Fácil aceitação pelos pacientes
� Boa conservação: hipertônico, evita o desenvolvimento demicroorganismos
� Viscoso: apropriado para a deglutição, impede turvações por baixasolubilidade de fármacos.
� Solubilizar vários fármacos: fenobarbital, quinina, melhor que água poisapresenta K dielétrica próxima a estes compostos
(k dielétrica mais baixa que da água)
Desvantagens� Meio nutritivo: diluição – propagação de microorganismos
� Indução de resposta insulínica – glicogênicos
� Aporte calórico
� Cariogênico
� Instabilidade peculiar de uma solução saturada
Métodos de preparo
1.Dissolução com aquecimento
Água purificada + açúcar (Dissolve-se 1g de açúcar em 0,2mL de água)
Aquecimento a 80°C
Adição de substâncias termoestáveis no xarope quente
Esfriar a temperatura ambiente
Ajustar o volume com água
Adição de substâncias termolábeis ou voláteis
(óleos, flavorizantes, álcool)Somente após esfriamento
do xarope
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Processo a quente
� Vantagens� Dissolução rápida do açúcar;
� Esterilização;
� Eliminação do CO2 que provoca hidrólise da sacarose
� Eliminação de microorganismos
� Desvantagens� Não indicado de substâncias voláteis
� Xaropes amarelados pela caramelização do açúcar
� Cristalização do açúcar: formação de açúcar invertido
Açúcar invertido� Temperaturas muito altas causam hidrólise da sacarose, produzindo açúcar invertido (dextrose e frutos), alterando o dulçor (mais doce), mais escuro e mais suscetível à contaminação microbiana (caramelização da sacarose);
� Glicose= dextrorotatória
� Hidrólise= diminui rotação ótica
� Açúcar invertido é menos solúvel que a sacarose precipitando na preparação.
�Controlar a temperatura durante o processo!
BM 80°C�Adicionar polióis(glicerina ou sorbitol)
Retardam a cristalização e aumentam a solubilidade dos
PA
Métodos de preparo
2. Dissolução por agitação sem aquecimento
Sacarose + adjuvantes
Dissolução na água purificada (Dissolve 1g sacarose me 0,5mL de água)
Agitação vigorosa da mistura
(misturadores ou agitadores mecânicos)
Vantagens:Evita inversão da sacaroseMaior estabilidade
Desvantagens:Não destrói MO presentes na água ou sacaroseXarope menos coradoProcesso de produção mais demorado
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Métodos de preparo
3. Acréscimo da sacarose a uma determinada solução medicamentosa
Tintura, extrato fluido (miscível em preparação aquosa)
Adição de sacarose
Preparo do xarope
Métodos de preparo
4. Percolação
A sacarose é percolada com água para preparação do xarope
•Dissolução a frio•Açúcar é dissolvido pela água lentamente•Xarope escoa por uma pasta de papel•Densímetro para avaliar a densidade e corrigir proporções de água e açúcar•Xarope retirado pela torneira
Outros componentes
� Conservantes� Acido benzóico (0,1 a 0,2%)
� Benzoato de sódio (0,1 a 0,2%)
� Metil, propil e butilparabenos (total 0,1%)
� Flavorizantes� Sintéticos ou naturais (vanilina, óleo de laranja...)
� Corantes� Hidrossolúvel, não reagir com outros componentes
� Estável na faixa de pH e luz (condições de armazenagem)
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Aditivação de PA
� Partir de um xarope simples estocado e aditivá-lo de acordo com a prescrição médica
� Aditivação de Tinturas ou Extratos Fluidos
� Aditivação de ativos sólidos (pós) hidrossolúveis
� Associação de ativos
Após o preparo do Xarope
� Clarificação do xarope com adsorventes
� Carvão mineral (não usar no xarope medicamentoso pode adsorver PA)
� Talco tinturas resinosas ou balsâmicas
� Carbonato de magnésio adsorção de PA e alcalinização do xarope
� Agitar junto com o xarope e filtro em papel filtro sob pressão
Alterações no Xarope� Efeitos atmosféricos: O2, CO2, perda ou absorção de agua;
� Aquecimento: Hidrólise e caramelização do açúcar
� Exposição à luz: Alteração de alguns fármacos
� Interação de componentes do xarope:� Entre fármacos, adjuvantes e sacarose
� Proliferação microbiana: conservantes� Ácido benzóico, ácido sórbico, metil e propilparabeno 0,2%
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Ensaios� Características organolépticas:� Límpido, viscoso, sabor agradável.
� Características físicas:� Viscosidade (190 cPo a 20°C)� Propriedades polarimétricas(diluição 1:10 em água entre +8,26 e +8,50° - após inversão entre -2,26 e -2,34°)
� Densidade (1,32 a 20°C)- variações de 0,01 na densidade corresponde a uma variação de 1,63% no conteúdo do xarope)
� Características químicas� Teor da sacarose e açúcar invertido e de princípio ativo� Vestígios de anidrido sulfuroso da refinação do açúcar (redutor): ensaio limite 15ppm
de SO2
Embalagem para xarope
� Vidro âmbar
� Tampa de rosca e batoque
� Preencher quase todo o volume para evitar cristalização do açúcar na superfície
� Usar tampas, colheres ou pipetas dosadoras
Soluções não aquosas
� Solventes alternativos � São empregados quando não é possível assegurar a dissolução completa dos componentes da solução em sistema aquoso ou quando o fármaco não é estável em meio aquosos.
� Vantagens:� Sistema de liberação prolongada IM – injeções oleosas - derivados mais lipossolúveis são sintetizados para viabilizar estas soluções
� A solução oleosa permanece no tecido muscular, liberando lentamente o fármaco nos tecidos vizinhos (sistema depósito)
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Classificação de alguns solventes não aquosos
� Óleos fixos de origem vegetal
� Álcoois
� Álcoois polihídricos (polióis)
� Dimetilsulfóxido
� Éter etílico
� Outros solventes
Óleos fixos de origem vegetal
� Óleos não voláteis constituídos especialmente de ácidos graxos do glicerol
� Ex.: óleo de amêndoas, soja, algodão, azeite, gergelim, milho, mamona, coco, oleato de etila e outros (uso parenteral, via IM)
� Uso de atioxidantes (evitar rancificação)
� Óleos minerais (vaselina líquida) somente uso externo
Álcoois
� Etanol (mais empregado)
� Solubilizante
� Anti-séptico (>15%)
� Aumenta evaporação do produto na pele
� Uso oral (interno) e parenteral: em pequenas quantidades (especialmente como co-solvente), máx 2% pois é tóxico
� Álcool isopropílico (uso externo)
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Polióis
� Álcoois que contém 2 ou 3 grupamentos hidroxila na molécula
� Propilenoglicol (uso interno e externo)
� Glicerina
� Sorbitol
(Podem ser usados sozinhos ou em associação com água)
� Polietilenoglicóis (PEG) ou macrogéis (uso externo tópico ou parenteral)
� Dietilenoglicol, etilenoglicol e seus monoetil ésteres (somente para uso veterinário)
Outros� Dimetilsulfóxido� Composto altamente polar� Usado como promotor de absorção cutânea� Uso externo
� Éter etílico� Mais usado para extração de MP in natura
� Uso externo: colódios� Uso interno: não é usado
� Miristato e palmitato de isopropila� Uso externo, principalmente em cosméticos� Baixa viscosidade, menos gorduroso
Outros� Dimetilformamida e dimetilacetamida� Uso veterinário
� Xileno� Uso em gotas auriculares (pode causar dermatite)
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Tipos de preparações� Não aquosas
� Alcoóleos
� Líquidos para aplicação cutânea
� Líquidos orais não aquosos - elixires
Alcoóleos� Preparação farmacêutica liquida, cujo veículo principal é o álcool, de diversas graduações.
� Obtidos por dissolução simples de produtos sintéticos ou naturais (estado seco ou fresca)
� Dissolução total da substância
� Exemplos:
� Solução alcoólica de iodo (antisséptico)
� Solução alcoólica de cânfora (revulsivo suave)
� Solução alcoólica de resorcina e ácido salicílico (queratoplástica)
Líquidos para aplicação cutânea� Loções: aplicadas sobre a pele sem fricção
� Linimentos: aplicados sobre a pele com fricção (contém substâncias oleosas em solução alcoólica)
� Vernizes: líquidos para aplicação na pele com pincel. Contém álcool ou éter que evaporam rápido, deixando os ativos sobre a pele
� Colódios: similar ao anterior após evaporar o solvente, formam um filme plástico sobre a pele, proporcionando maior contato do fármaco com cortes ou imperfeições. Ex.: formador de filme (piroxilina=nitrocelulose)+ solvente (álcool/éter ou álcool/acetona)
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Elixires� Soluções de uso oral hidroalcoólicas, transparentes, edulcoradas e flavorizadas
� Alcoóleos açucarados (água+álcool+açúcar)
� Proporção de álcool: solubilidade do fármaco em água e álcool (15-50%)
� Não precisa conservante (alto teor de álcool)
� Substitutos da sacarose (sorbitol, glicerina, edulcorantes artificiais)
� Observar: solubilidade do fármaco e estabilidade em água e álcool
Elixires� Emprego do álcool em preparações orais liquidas:
� EUA: máx 5% em preparações pediátricas
� FDA produtos OTC: “alcohol free” menores de 6 anos
máx 10% maiores de 12 anos
� Brasil ANVISA: RE 543/2001proibiu o álcool em formulações estimulantes de apetite, tônicos e complementos de ferro e fósforo
� RE n°1/ 2002 estabelece que em complexos vitamínicos destinados a crianças com idade até 12 anos deverão apresentar concentração máxima de etanol igual a 0,5%. RÓTULO: “Contém 0,5% de etanol”
� Max 2% de etanol em formulações de uso adulto RÓTULO:“Produto de uso exclusivo em adultos. O uso em crianças representa risco à saúde”
Elixires� Vantagens
� Mais adequado para solubilizar substâncias solúveis em água e álcool
� Facilidade de preparo (dissolução simples)
� Estáveis (10 – 12% álcool auto conservantes)
� Desvantagens� Menos eficiente em mascarar sabor de fármacos que xaropes (menos doce e menos viscoso)
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Elixires medicinais� Elixires anti-histamínicos� Aminas básicas+ácidos=sais hidrossolúveis usados para preparação dos elixires� não precisam portanto ter alta concentração de álcool � pH acido para não precipitar
� Elixires sedativo-hipnóticos de barbiturato� Sedativo-hipnótico: sedação – hipnose – depressão respiratória
� Elixir de fenobarbital 0,4%� Óleo de laranja+corante+xarope edulcorante� 14% de álcool para dissolver o fenobarbital (mínimo para mantê-lo em solução)� Glicerina para garantir a solubilidade do fenobarbital
Elixires medicinais� Elixir de Digoxina
� Glicosídeo cardiotônico extraído da Digitalis lanata
� Insuficiência cardíaca congestiva e arritmias
� Pó cristalino branco insolúvel em água
� Solúvel em soluções alcoólicas diluídas
� 10% álcool
Preparo dos Elixires� Fenobarbital--------------------------0,4g� Óleo de laranja-----------------0,025mL� Propilenoglicol-------------------10,0mL� Álcool etílico---------------------20,0mL
� Sorbitol 70%----------------------60,0mL� Corante alimentício--------qs para obter cor amarela ou laranja� Água destilada qsp----------------100mL
� Dissolver o fenobarbital em álcool etílico
� Adicionar óleo de laranja� Adicionar o propilenoglicol e o sorbitol 70%. Misturar.� Ajustar o volume com água destilada e adicionar qs de corante� Envasar o produto em frasco de vidro âmbar