Aus der Abteilung für Viszeral-,Thorax- und Gefäßchirurgie
Westküsten Klinikum Heide Chefarzt: Dr. med. Marc Olaf Liedke
und aus der Klinik für Chirurgie der Universität zu Lübeck
Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. Tobias Keck
Mögliche prognostische Relevanz einer inkompletten adjuvanten
Chemotherapie beim
Kolonkarzinom im UICC Stadium III
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
-Aus der Sektion Medizin-
vorgelegt von
Lucky Ogbonnaya
aus Nigeria
Lübeck, 2016
1. Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. med. Erik Schlöricke 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Konrad Sommer Tag der mündlichen Prüfung: 25.04.2017 Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 25.04.2017 -Promotionskommission der Sektion Medizin-
i
INHALTSVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis IV
1 Einleitung 1
2 Fragestellung 11
3 Material und Methoden 12
3.1 Datenerhebung 12
3.2 Chemotherapieprotokolle 13
3.3 Nachsorge 14
3.4 Statistische Auswertung 15
3.5 Ethik 16
4 Ergebnisse 17
4.1 Patientenkollektiv 17
4.2 Demographische Daten 17
4.2.1 Altersverteilung 18
4.2.2 Geschlechtsverteilung 18
4.2.3 ASA Klassifikation 19
4.3 Tumorspezifikatoren 20
4.3.1 Tumorstadium 20
4.3.2 Histopathologisches Grading 21
4.3.3 Tumorlokalisation 22
4.3.4 Operationsverfahren 23
4.4 Chemotherapiebezogene Daten 24
4.4.1 Gründe für die fehlende und inkomplette
Chemotherapie 24
4.4.2 Chemotherapieprotokolle 25
4.4.3 Chemotherapie bedingte Nebenwirkungen 26
ii
4.4.3.1 Grad der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity
Criteria 26
4.4.3.2 Art der Nebenwirkung 29
4.5 Tumorprogress 31
4.5.1 Tumorprogress zwischen den Kollektiven mit und ohne
adjuvante Chemotherapie 31
4.5.2 Tumorprogress ausgewertet nach den Gruppen ohne,
mit inkompletter und kompletter Chemotherapie 32
4.5.3 Tumorprogress ausgewertet nach Tumorstadium 33
4.5.4 Tumorprogress ausgewertet nach den Patienten in den
einzelnen Therapieprotokollen 34
4.6 Tumorfreies Überleben 36
4.7 Gesamtüberleben 41
5 Diskussion 47
5.1 Patientenkollektiv 49
5.2 Chemotherapiebezogene Parametern 51
5.3 Tumorprogress 56
5.4 Gesamt- und tumorfreies Überleben 59
6 Schlussfolgerung 63
7 Zusammenfassung 64
8 Literaturverzeichnis 65
9 Anhang 75
Abbildungsverzeichnis 75
Tabellenverzeichnis 76
Fragebogen 81
Ethikantrag 91
iv
Abkürzungsverzeichnis
A. Arteria
Abb. Abbildung
aCTx adjuvante Chemotherapie
ASA American Society of Anesthesiologists
CEA Carcinoembryonales Antigen
CTC Common Toxicity Criteria
CTx Chemotherapie
FAP Familäre Adenomatöse Polyposis
FU Fluorouracil
FS Folinsäure
GÜL Gesamtüberleben
HNPCC Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis
iCTx inkomplette Chemotherapie
i.v intravenöse
kCTx komplette Chemotherapie
kon. konventionell
lap. laparoskopisch
LV Leucovorin
NW Nebenwirkungen
oCTx ohne Chemotherapie
p p-Wert
s. siehe
Tab. Tabelle
TNM Tumor, Nodes, Metastase
TiS Tumor in situ
tÜL tumorfreies Überleben
UICC Union international Contre le Cancer
ÜLR Überlebensrate
V. Vene
vs. versus
wdh. Wiederholung
z.B. zum Beispiel
-Einleitung-
1
1 Einleitung
Das kolorektale Karzinom ist in Europa mit 13% die zweithäufigste Tumorentität
und die zweithäufigste Todesursache aller Karzinome [17]. Im Jahr 2012
erkrankten in Deutschland etwa 33.740 Männer und 28.500 Frauen an einem
kolorektalen Karzinom [38]. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind seit
2002 bei Männern und Frauen zurückgegangen. Im gleichen Zeitraum haben sich
die altersstandardisierten Sterberaten bei Männern und Frauen um mehr als 20%
verringert [38]. Dieser Entwicklung ist zum einen auf die neuen Programme zur
Krebsfrüherkennung (z.B. Burda Stiftung), das veränderte Bewusstsein der
Bevölkerung für diese Erkrankung und zum anderen auf die verbesserte
zunehmend multimodale Therapiekonzepte zurückzuführen.
Neben der geschlechtsspezifischen Häufigkeitsverteilung findet sich eine
Abhängigkeit der Inzidenz vom Lebensalter. In Deutschland liegt das mittlere
Erkrankungsalter bei 72 für Männer und 75 Jahren für Frauen. Bei Personen
unter 55 Jahren beträgt die Inzidenz 10 % [38].
Nach dem internationalen Dokumentationssystem werden als Kolonkarzinome
Tumoren bezeichnet, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren
Rektoskop mehr als 16 cm von der Linea anocutanea entfernt ist. Tumoren, die
weniger als 16 cm Entfernung von der Linea anocutanea entfernt sind werden als
Rektumkarzinome bezeichnet [40]. In den USA werden Tumoren, die mehr als 12
cm von der Linea anocutanea entfernt sind per definitionem als Kolonkarzinome
bezeichnet. Rektumkarzinome sind Tumoren die 12 cm und weniger Entfernung
von der Linea anocutanea haben. Begründet wird diese Einteilung mit der
höheren Lokalrezidivrate der Tumore in diesem Bereich [40, 54].
Das Kolonkarzinom tritt in den verschiedenen Darmabschnitten unterschiedlich
häufig auf. 45 % der Kolonkarzinome sind im Kolon sigmoideum lokalisiert. Dieses
ist die am häufigsten betroffene Darmregion. 30 % befallen das Kolon ascendens
und 15 % das Kolon transversum. Die restlichen Kolonabschnitte sind seltener
betroffen [36].
Je nach Tumorstadium wird eine stadienadaptierte Therapie eingeleitet. In den
UICC Stadien I bis III kann der Tumor kurativ reseziert werden. Tumoren im UICC
-Einleitung-
2
Stadium IV können entweder kurativ (mit Metastasenresektion) oder palliativ
behandelt werden. Die palliative Behandlung hat zum Ziel, die Lebenserwartung
und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
Im primär kurativem Ansatz erfolgt die Resektion des betroffenen Kolonabschnitts
mit begleitender Lymphadenektomie. Die operative Therapie kann sowohl
laparoskopisch als auch offen chirurgisch durchgeführt werden. Die Wahl des
Verfahrens richtet sich im Wesentlichen nach der Expertise des Operateurs, den
apparativen Voraussetzungen und den Komorbiditäten des Patienten. Die
Bewertung der verschiedenen chirurgischen Verfahren ist in den vorliegenden
Publikationen kontrovers. Beispielhaft hierfür sind die multizentrisch randomisierte
COLOR und COST Studie. Die COST Studie zum Vergleich von konventionell
(kon.) und laparoskopisch assistiert (lap.) versorgten Patienten mit einem
Kolonkarzinom zeigte im 5-Jahres-krankheitsfreien-Überleben mit 69,2 % (lap.) vs.
68,4% (kon.) (p = 0,94) und im 5-Jahres- Gesamtüberleben mit 76,4% (lap.)
vs.74, 6% (kon.) (p = 0,93) Vorteile in der laparoskopischen Gruppe ohne
signifikanten Unterschied [18]. Demgegenüber zeigte das Ergebnis der COLOR
Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom einen Unterschied von 2 % im 3-
Jahres-krankheitsfreien-Überleben zwischen beiden Gruppe mit Vorteil in der
konventionellen Gruppe (lap. 74 % vs. kon. 76; p = 0,70) sowie ebenfalls 2% im 3-
Jahres-Gesamtüberleben (lap. 82 % vs. kon. 84 %; p = 0,45). Diese Unterschiede
wiesen auch keine statistische Signifikanzen auf [10]. Für eine abschließende
Beurteilung sind weitere randomisierte Studien erforderlich.
Ziel der chirurgischen Therapie ist das Erreichen einer R0 Situation. Das bedeutet,
dass mikroskopisch kein Tumorgewebe im Resektionsrand nachweisbar sind [77].
Das Ausmaß der Resektion des betroffenen Darmabschnitts richtet sich nach der
Lokalisation des Primarius. Die versorgenden arteriellen und venösen
Stromgebiete sowie die entsprechend angelagerten regionalen Lymphbahnen
und- knoten werden ebenfalls reseziert. Das Präparat sollte mindestens 12
Lymphknoten enthalten, damit ein korrektes Stagingergebnis gewährleistet
werden kann [16, 43]. Eine Besonderheit stellen T4 Tumoren dar. T4 Tumore
werden en-bloc mit den infiltrierten Organen reseziert [73, 75]. Je nach
Tumorlokalisation werden verschiedene etablierte Vorgehensweisen verwendet.
Im Folgenden werden die verschiedenen operativen Verfahren in Abhängigkeit
-Einleitung-
3
von der Lokalisation des Primarius beschrieben. Sie richten sich nach den
Leitlinien für kolorektale Chirurgie [40].
I Tumoren im Zoekum und Kolon ascendens
Bei Tumoren dieser Lokalisation wird eine Hemikolektomie rechts empfohlen.
Das hierbei zu resezierende Darmsegment umfasst das terminale Ileum sowie das
Kolon ascendens. Sowohl die Arteria (A.) und Vena (V.) colica dextra als auch die
A. und V. ileocolica werden abgangsnah durchtrennt. Unter Erhaltung des
Hauptstammes der A. und V. colica media werden die nach rechts ziehenden Äste
der A. und V. colica media zentral abgesetzt. Die Lymphknotendissektion erfolgt
entlang der A. und V. colica dextra sowie der A. und V. ileocolica. Das
Ligamentum gastrocolicum wird unter Erhalt der gastroepiploischen Gefäße bis an
die aborale Resektionsgrenze reseziert. Das Omentum majus wird bis über die
Mitte des Kolon transversums mitentfernt. Die Kontinuität des Darmtraktes wird
mittels einer Ileotransversostomie wiederhergestellt [40, 47, 63, 76].
Abbildung 1: Hemikolektomie rechts
modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]
II Tumor in der rechten Kolonflexur und des proximalen Kolon transversums
Bei Tumoren dieser Lokalisation erfolgt eine erweiterte Hemikolektomie rechts.
Hierbei wird zusätzlich zum terminalen Ileum und Kolon ascendens das
A.colica media
A.ileocolica
A.colica dextra
-Einleitung-
4
rechtseitige Kolon transversum reseziert. Die Lymphknotendissektion umfasst
zusätzlich das Versorgungsgebiet der A. und V. colica media. Die A. und V. colica
media werden an ihrem Ursprung an der A. und V. mesenterica superior
abgesetzt. Das Omentum majus wird zusammen mit dem Lig. gastrocolicum und
A. gastroepiploica dextra (Randarkade des Magens) reseziert. Die
Kontinuitätswiederherstellung erfolgt durch Ileotransversostomie oder
Ileodescendostomie [40, 47, 63, 76].
III Tumor im mittleren Drittel des Kolon transversums
Bei Tumoren dieser Lokalisation wird eine Resektion des gesamten Kolon
transversums empfohlen. Diese umfasst zusätzlich die rechte und linke
Kolonflexur. Die Lymphadenektomie umfasst das Stromgebiet der A. und V. colica
media. Die A. und V. colica media werden am Abgang aus der A. und V.
mesenterica superior abgesetzt. Das Lig. gastocolicum wird unter Mitnahme der
gastroepiploischen Gefäßarkade durchtrennt. Das Kolon transversum, die rechte
und linke Kolonflexur werden mobilisiert und mit dem Omentum majus abgesetzt.
Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt mittels Ascendo-descendostomie [40, 47,
63, 76].
Abbildung 2: Transversumresektion
modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]
A.colica media
A.mesenterica inferior
A.colica sinistra
-Einleitung-
5
IV Tumor des distalen Kolon transversums und der linken Flexur
Standardeingriff ist die erweiterte Hemikolektomie links. Die Lymphadenektomie
umfasst das Stromgebiet der A. und V. colica media sowie der A. und V.
mesenterica inferior. Es wird empfohlen mehr aus diagnostischen Gründen die
Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica superior zu resezieren. Die
Kontinuität wird durch eine Transverso-deszendostomie wiederhergestellt [40, 76].
V Tumor im Kolon descendens und oberen Drittel des Kolon sigmoideums
In der Regel wird eine Hemikolektomie links durchgeführt. Die
Lymphknotendissektion erfolgt entlang der A. und V. mesenterica inferior. Die A.
mesenterica inferior wird trunkulär an der Aorta und die V. mesenterica inferior
unterhalb des Pankreas ligiert und abgesetzt. Anschließend wird die Kontinuität
durch eine Transverso-rektostomie bzw. Descendo-rektostomie wiederhergestellt
[40, 63, 76].
Abbildung 3: Hemikolektomie links
modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]
VI Tumor im mittleren und unteren Drittel des Kolon sigmoideum
Bei Tumoren im mittleren und distalen Kolon sigmoideum wird eine erweiterte
Sigmaresektion durchgeführt. Die Lymphknotendissektion erfolgt entlang der A.
und V. mesenterica inferior. Die A. mesenterica inferior wird distal am Abgang aus
A.mesenterica inferior
A.colica sinistra
A.sigmoidae und rectalis
superior
V.mesenterica inferior
-Einleitung-
6
der Aorta trunkulär ligiert und durchtrennt. Die V. mesenterica inferior wird auf
Höhe des Pankreasunterrandes ligiert und abgesetzt. Die Kontinuität wird durch
eine Descendo-rektostomie hergestellt [40, 63, 76].
Abbildung 4: Sigmaresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]
Das Kolonkarzinom wird anhand der TNM Klassifikation und nach den UICC
Stadien „Union International Contre le Cancer“ (siehe Tab. I und II im Anhang)
eingeteilt. TNM bedeutet die Einteilung des Tumors nach lokaler Ausbreitung am
Entstehungsort (T), der regionären Lymphknotenmetastasierung (N) und der
Fernmetastasierung (M). Die TNM Klassifikation kann prätherapeutisch als
klinische Klassifikation (cTNM), die anhand von klinischer Untersuchungen und
Bildgebung erhoben wird, festgelegt werden. Sie beschreibt die anatomische
Ausbreitung des Tumors auf deren Grundlage prätherapeutisch die
Behandlungsstrategien entschieden werden. Die endgültige Stadieneinteilung
kann erst nach der Operation anhand der postoperativen histopathologischen
Klassifikation (pTNM) festgelegt werden [77]. Wie differenziert der primäre Tumor
ist, wird anhand des histopathologischen Gradingsystems beurteilt [77]. In
Tabelle 1 ist das Stufenschema des histopathologischen Gradings dargestellt
(Tab. 1).
A.mesenterica inferior
A.colica sinistra
-Einleitung-
7
Tabelle 1: Histopathologisches Grading aus Wittekind et al. [77]
GX nicht bestimmbar
G1 Gut differenziert : Das Karzinom hat gewisse Ähnlichkeiten mit
dem normalen Epithel
G2 Mäßig differenziert
G3 Schlecht differenziert : Das Karzinom hat keine Ähnlichkeit mit
dem normalen Epithel
G4 Undifferenziert: kein Epithel oder Drüsenmuster erkennbar
Verlaufsanalysen haben gezeigt, dass Patienten nach der operativen Resektion
des Kolonkarzinoms in Abhängigkeit vom Tumorstadium häufig Metastasen und
Lokalrezidive entwickeln [14]. Entsprechend der Festlegung interdisziplinärer
Tumorkonferenzen werden daher Patienten mit einem fortgeschrittenen Karzinom
einer adjuvanten Chemotherapie (CTx) zugeführt. Adjuvant bedeutet „ die
Anwendung zusätzlicher Therapieverfahren nach Operationen mit dem Ziel der
Elimination residualer Tumoranteile und maligner Zellen oder Metastasen durch
medikamentöse Tumortherapie (systemisch wirksame Behandlung) oder
Bestrahlung (lokal wirksames Verfahren)“ [8].
Verschiedene Studien unter anderem von Moertel et al 1990 konnten
dementsprechend einen eindeutigen Vorteil durch die Anwendung von
Chemotherapeutika nachweisen [15, 50]. Die adjuvante CTx hat zum Ziel, die
Progredienz der Erkrankung zu minimieren. Insbesondere durch Reduzierung der
Metastasenrate soll das tumorfreie Überleben und das Gesamtüberleben positiv
beeinflusst werden.
Entsprechend den Tumorstadien, werden folgende Vorgehensweisen empfohlen:
I UICC-Stadium I
In diesem Tumorstadium ist die adjuvante CTx entsprechend der S3 Leitlinien
nicht indiziert [40, 66]. Tumoren im Stadium T1 und low risk Differenzierung (gut
bis mäßig differenziertes Adenokarzinom) können endoskopisch abgetragen
werden. Beim high risk Grading T1 (schlecht bzw. undifferenziertes Karzinom)
sowie T2 Tumoren werden chirurgisch onkologisch reseziert [40, 74].
-Einleitung-
8
II UICC-Stadium II
Die Entscheidung zur adjuvanten CTx im Stadium II hängt von Faktoren ab, die
das Risiko für ein Rezidiv erhöhen können: (T4 –Primärtumor), im Notfall operierte
Patienten und weniger als zwölf untersuchte Lymphknoten im Präparat [12, 20, 21,
32, 48, 51]. Liegen diese Risikofaktoren vor, wird eine adjuvante CTx empfohlen
(Abb. 5) [40, 75]. Die auf 5 Fluorouracil (FU) basierte CTx zeigte im Vergleich zur
alleinigen Operation eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien
Überlebens nach 5 Jahren 76 % vs. 72 % ohne Einfluss auf das 5-Jahre-
Gesamtüberleben [21]. Das Ergebnis der QUASAR- Studie in der unterschiedliche
adjuvante 5-FU- haltige Therapieprotokolle mit alleiniger Operation im UICC
Stadium II verglichen wurden, zeigt eine Überlebensverbesserung von 3 % bei
den adjuvant behandelten Patienten [22]. Die MOSAIC-Studie konnte diesen
Effekt nicht generell bestätigen, so dass eine individuelle Therapieentscheidung
empfohlen wurde [5, 75].
Abbildung 5: Risikoadaptierte Indikation zur CTx im UICC Stadium II
(aus Weber T, Link K-H. Zentralbl. Chir 2011) [75]
-Einleitung-
9
III UICC Stadium III
In diesem Stadium ist eine postoperative CTx unabhängig vom Alter indiziert. Als
Standard sollte ein Oxaliplatin haltiges Therapieprotokoll eingesetzt werden [5, 40,
46]. Diese Empfehlung beruht auf den Ergebnissen verschiedener Studien, die
seit der Entwicklung der Moertel Therapieprotokolle durchgeführt wurden. Die
Mosaic Studie (Oxaliplatin/5-FU/FS(Folinsäure), Folfox4) zeigte im Vergleich zur
5-FU/FS Therapie, eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (72,2 %
vs. 65,3 %) nach 3 Jahren [4]. In der NSABP-02 Studie (FLOX Protokoll), in der 5
FU nicht als kontinuierliche Infusion, sondern als intravenöse Bolus-Injektion
appliziert und die kumulative Dosis von Oxaliplatin erniedrigt wurde, zeigte eine
Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens. Da das Flox Protokoll mit
teilweise gravierenden Nebenwirkungen wie Diarrhöen mit letalem Verlauf
einherging, wird es nicht für die adjuvante Therapie im UICC Stadium III
empfohlen [39, 75]. Capecitabin, ein orales Fluoropyrimidin kann an Stelle von
infusionalen Gabe von 5-FU/FS sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit
Oxaliplatin (XELOX) eingesetzt werden [62, 68, 75]. Capecitabin (CAPE) ist ein
orales Prodrug, das durch das Enzym Thymidinphosphorylase, welches in
höchster Konzentration in Tumorzellen vorkommt, in 5 FU umgewandelt wird. Das
Ergebnis der X-ACT Studie zeigt für Capecitabine verglichen mit 5-FU/FS ein
geringeres Nebenwirkungsprofil und ein tendenziell verbessertes krankheitsfreies
und auch Gesamtüberleben [71]. Irinotecan haltige Chemotherapeutika haben
keinen Vorteil gegenüber 5-FU/FS gezeigt [65, 72]. Auch Antikörpertherapien mit
Bevacizumab und Cetuximab zeigen in diesem Stadium keine Verbesserung des
krankheitsfreien Überlebens [2, 79].
Wenn eine Oxaliplatin haltige Therapie beispielsweise wegen seiner
Nebenwirkungsprofile nicht zumutbar ist, kann alternativ ein infusionales 5-FU/FS
Protokoll oder eine orale Applikation von Fluoropyrimidinen wie Capecitabin
verabreicht werden [40, 75]. Diese Beispiele zeigen die Vielfalt der in diesem
Stadium zur Verfügung stehenden Möglichkeiten. Die Entscheidung über die Wahl
des Therapieregimes sollte daher interdisziplinär erfolgen.
-Einleitung-
10
IV UICC Stadium IV
Die Behandlungsoption in diesem Stadium ist von der lokalen Tumorausbreitung,
Fernmetastasierung und dem klinischen Zustand des einzelnen Patienten
abhängig. Letztlich bestimmt die Entscheidung über einen möglichen kurativen
oder palliativen Ansatz des weiteren Procederes. Nur wenn insgesamt eine R0
Situation mit Entfernung aller nachgewiesener Tumorlokalisationen möglich ist
oder Komplikationen wie z.B. bei Stenosierung auftreten, scheint eine operative
Versorgung indiziert. Bei einigen Patienten wird eine neoadjuvante CTx zur
Tumorverkleinerung durchgeführt und dadurch eine Operabilität ermöglicht [9, 42,
66].
Trotz des in vielen Studien nachgewiesenen Vorteils einer CTx erhalten nicht alle
Patienten eine CTx oder diese wird vorzeitig abgebrochen.
Das Alter und/ oder bestehende Komorbiditäten sind die häufigsten Gründe,
weshalb eine adjuvante CTx nicht verabreicht wird. Da in den meisten
durchgeführten Studien zur adjuvanten CTx ältere Patienten unterrepräsentiert
sind ist die diesbezügliche Datenlage eingeschränkt [6]. Außerdem lehnen einige
Patienten eine CTx ab [61]. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass bei
älteren Patienten keine Altersbeschränkung für eine CTx besteht. Auch dieses
Kollektiv profitiert von der adjuvanten CTx im Vergleich zu Patienten, die nur
operiert wurden [30].
- Fragestellung-
11
2 Fragestellung
Entgegen der Empfehlungen zur adjuvanten CTx beim kurativ resezierten
Kolonkarzinom im UICC Stadium III wird die CTx jedoch in einigen Fällen nicht
oder nur unvollständig durchgeführt. Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit
war es die mögliche prognostische Relevanz einer nicht oder nur inkomplett
durchgeführten Chemotherapie zu beurteilen. Dazu wurden in der vorliegenden
retrospektiven Studie die Daten aller Patienten mit einem Kolonkarzinom im
UICC Stadium III, die in der Klinik für Allgemeine Chirurgie des
Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck kurativ reseziert
wurden, erfasst und analysiert.
-Mater ial und Methoden-
12
3 Material und Methoden
Im Untersuchungszeitraum von 01.01.1997 bis 31.12.2009 wurden 237 Patienten
wegen eines Kolonkarzinoms im UICC Stadium III am Universitätsklinikum
Schleswig- Holstein Campus Lübeck, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Direktor
Prof. Dr. med. T. Keck kurativ operiert. Eingeschlossen in die vorliegende
Erhebung wurden kurativ (R0) operiert Patienten mit simultaner
Lymphadenektomie (> 12 Lymphknoten im Präparat untersucht).
Ausgeschlossen wurden Patienten, die früh postoperativ verstarben sowie
Patienten mit einem familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und hereditären
kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC). Außerdem war ein zusätzlicher
Tumor an einer anderen Lokalisation, der ein Einfluss auf die Therapieoption
hatte, ein Ausschlusskriterium. Der Beobachtungszeitraum endete am
31.12.2010. Das mediane Follow-up betrug 52 Monate.
3.1 Datenerhebung
Die Daten der Patienten wurden anhand des Tumorregisters für kolorektale
Karzinome der Klinik für Allgemeine Chirurgie und standardisierter Fragebögen
prospektiv erfasst (siehe Anhang Erst- und Folgeerhebung) und retrospektiv
ausgewertet. Zur Komplettierung der Angaben zur CTx wurden Akten aus dem
Archiv der Medizinischen Klinik I der Universität zu Lübeck und der
onkologischen Hochschulambulanz herangezogen. In einigen Fällen wurde der
niedergelassene Onkologe angeschrieben, wenn die Patienten eine
Chemotherapie dort erhalten hatten. Die erhobenen Parameter umfassten die in
Tabelle 2 dargestellten Angaben (Tab. 2).
-Mater ial und Methoden-
13
Tabelle 2: Erhobene Parameter
- Alter
- Geschlecht
- Prätherapeutische Symptome
- CEA Präoperativ
- TNM Klassifikation
- Grading
- Histologie
- Tumorlokalisation
- Begleiterkrankung/Risikofaktoren
- ASA Klassifikation
- OP Grund (Notfall/ elektiver Eingriff)
- Wertigkeit des Eingriffs (kurativ/ palliativ)
- Komplikationen
- Weitere postoperative Therapie (z.B. adjuvante CTx)
- Beginn der adjuvante Chemotherapie (CTx) (Zeitintervall von der
Operation bis zum Anfang der CTx)
- Bei Patienten ohne adjuvante CTx, Gründe für den ausbleibenden
Beginn der adjuvanten Therapie.
- Angewandtes Chemotherapieprotokoll
- Dauer der CTx
- Anzahl der Zyklen
- Komplette Gabe der Chemotherapie
- Bei inkompletter Gabe, Gründe für inkomplette Chemotherapie
- Chemotherapie bedingte Komplikationen
3.2 Chemotherapieprotokolle
In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurde im
Untersuchungszeitraum verschiedenen Zytostatika in 5 unterschiedlichen
Chemotherapie Protokollen angewandt. Häufig wurden 5 FU (Fluorouracil)
basierende Zytostatika verwendet. Eingesetzt wurde das 5-FU/Folinsäure als
„Mayo- Clinic“ Protokoll. In dieses Therapieprotokoll bekamen die Patienten an
-Mater ial und Methoden-
14
Tag 1-5 425 mg/m2 5-FU und danach 20 mg/m2 Folinsäure als i.v Bolus mit einer
4 wöchigen Pause. Es wurden insgesamt 6 Zyklen durchgeführt. Außerdem
wurde Oxaliplatin haltige Chemotherapien als Folfox 4 oder (modifiziertes)
mFolfox 6 Protokoll in Anlehnung an die S3 Leitlinie eingesetzt.
Bei dem Folfox 4 Therapieprotokoll erhielten die Patienten an Tag 1, 200 mg/m2
Folinsäure (FS) in Kombination mit 85 mg/m2 Oxaliplatin als zweistündige
Infusion gefolgt von einem 5-FU 400 mg/m2 i.v. Bolus. Danach wurden 600
mg/m2 5 FU als Infusion über 22 Stunden gegeben. Am Tag 2 wiederholte sich
das Prozedere jedoch ohne die Gabe von Oxaliplatin. Anschließend galten 2
Wochen als Erholungsphase bevor ein erneuter Zyklus begann. Es wurden 12
Zyklen durchgeführt. Die vollständige Behandlungsdauer betrug insgesamt 24
Wochen.
Beim mFolfox 6 Therapieprotokoll wurde 400 mg/m2 Folinsäure i.v in
Kombination mit 85 mg/m2 Oxaliplatin über 2 Stunden gegeben. Anschließend
erfolgte die Bolusgabe von 400 mg/m2 5- FU i.v. Danach erhielten die Patienten
2400 mg/m2 5-FU i.v. über 46 Stunden. Ein Zyklus (Zytostatikagabe und
Erholungsphase) dauerte zwei Wochen. Die Therapiezyklen wurden alle zwei
Wochen wiederholt. Es wurden insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Die Therapie
dauerte 24 Wochen.
Einige Patienten wurden mit Capecitabin, ein orales 5- FU behandelt.
Capecitabin wurde zweimal täglich 1250 mg/m2 für 14 Tagen gegeben. Die
Therapie wurde alle 3 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen betrug bei
Vollständigkeit 8.
Bei dem Kollektiv aus dem Jahr 1997 erhielten einige Patienten das Moertel
Therapieprotokoll. Die Patienten bekamen 50 mg Levamisol oral alle 8 Stunden
für 3 Tage. Dies wurde alle 2 Wochen für die Dauer von einem Jahr wiederholt.
Zusätzlich wurde 450 mg/m2 5-FU Bolus i.v. für 5 Tage verabreicht. Nach 28
Tagen erfolgte dann die wöchentliche Gabe für 48 Wochen.
3.3 Nachsorge
Die Nachsorge der adjuvant behandelten Patienten beinhaltete die Aufklärung
über das Nachsorgeprogramm. Um zu gewährleisten, dass die Patienten an der
-Mater ial und Methoden-
15
Nachsorge teilnahmen, wurden die Patienten in Abständen von einem Viertel,
halben und einem Jahr angeschrieben und zu den Nachsorgeterminen
einbestellt. Die standardisierte Nachsorge der Patienten umfasste mindestens 5
Jahre. Das Nachsorgeprogramm adaptierte sich an den Stadien. Einbezogen in
die Nachsorge wurden die Hausärzte, die ihre Untersuchungsergebnisse zum
Auftreten von Metastasen, Rezidiv oder Komplikationen auf den
Nachsorgebögen mitteilten, wenn der Patient ausgeschlossen wurde oder die
Nachsorge verweigerte (Anhang Verlaufsbogen).
Alle Untersuchungsergebnisse wurden in die Datenbank der Klinik für Allgemeine
Chirurgie der Universität zu Lübeck eingegeben.
3.4 Statistische Auswertung
Mit Beginn der Arbeit fand eine statistische Beratung im Institut für Medizinische
Biometrie und Statistik der Universität zu Lübeck, Direktor Univ.-Prof. Dr. rer. nat.
A. Ziegler statt. Auf der Basis der empfohlenen mathematischen Grundlagen
erfolgte die statistische Berechnung und Analyse.
Von 1997 bis 2010 haben sich die angewandten Chemotherapieprotokolle stetig
verändert. Dies wurde in der Studie berücksichtigt. In der vorliegenden Arbeit
wurde die Vollständigkeit der CTx angenommen, wenn mindestens (2/3) der
vorgesehenen Zyklen verabreicht wurden.
Für die statistische Auswertung wurden die Patienten in drei Therapiegruppen
unterteilt;
- Patienten ohne adjuvante CTx
- Patienten mit kompletter CTx
- Patienten mit inkompletter CTx
Zur Auswertung der retrospektiv erfassten Daten aus der Datenbank, wurden die
Daten in das Statistikprogramm SPSS überführt. Die statistische Auswertung
erfolgte mit SPSS für Windows Version 17.0. Die statistische Signifikanz der
Häufigkeitsverteilung zwischen Variablen innerhalb des Patientenkollektivs
wurde mit dem chi Quadrat Test nach Pearson und dem Fisher Exact Test
überprüft. Als signifikant wurde ein p < 0.05 festgelegt. Mittels der Kaplan-
Meier (1958) Methode wurde die Überlebenszeit von den Patienten berechnet.
-Mater ial und Methoden-
16
Die Ergebnisse zur Überlebenszeit wurden in der Überlebenskurve dargestellt.
Der log rank Test nach Mantel Cox wurde zum paarweisen Vergleich
durchgeführt. Ein p Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant gewertet [3, 7].
In einigen Fällen konnten aufgrund der geringen Fallzahl keine
Signifikanzberechnungen erfolgen. In diesen Fällen erfolgte eine deskriptive
Darstellung der Ergebnisse.
3.5 Ethik
Die Arbeit wurde durch die Ethikkommission der Universität zu Lübeck
genehmigt. Aktenzeichen: (16-015A).
-Ergebnisse-
17
4 Ergebnisse
4.1 Patientenkollektiv
Im Zeitraum von 1997-2009 wurden 791 Patienten auf Grund eines
Kolonkarzinoms an der Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck,
Klinik für Allgemeine Chirurgie kurativ operiert. Die Stadienverteilung für das
gesamte Kollektiv zeigte bei 16 (2%) Patienten ein TIS „ Tumor in situ“. 180
(23%) Patienten hatten einen Tumor im UICC Stadium I, 286 (37%) im Stadium
II, 237 (30%) im Stadium III und 19 (3%) im Stadium IV. Bei 53 (7%) Patienten
konnte das Tumorstadium nicht genau beurteilt werden. Abbildung 6 zeigt die
Verteilung der Patienten nach dem postoperativ festgestellten UICC Stadium
(Abb. 6).
Abbildung 6: Verteilung in Abhängigkeit des Tumorstadiums
Von 237 Patienten im Stadium III nach UICC, starben 15 Patienten unmittelbar
postoperativ. 111 Patienten erhielten keine CTx. Von den verbleibenden 111
Patienten die eine adjuvante CTx erhielten, wurden die Daten von 104 Patienten
ausgewertet. Dieses Kollektiv wies die für die Fragestellung vollständigen Daten
auf. Bei 7 Patienten gab es keine Angabe zum Verlauf der Chemotherapie. Diese
gesamt
Kolonkarzinom
Patienten (n = 791)
UICC Stadium I
(n= 180)
UICC Stadium II
( n = 286)
UICC Stadium III
(n = 237)
TIS (n =16)
Stadium nicht
definierbar ( n = 53)
UICC Stadium IV
(n = 19)
-Ergebnisse-
18
Patienten wurden von der weiteren Auswertung ausgeschlossen. In der Gruppe
der Patienten mit adjuvanter CTx erfolgte die weitere Unterteilung in Patienten
mit kompletter CTx und Patienten mit inkompletter CTx.
4.2 Demographische Daten
4.2.1 Altersverteilung
Das mittlere Alter lag bei 68 ± 12 Jahren. Wie Abbildung 7 zeigt, fand sich bei
den Männern eine Häufung der Erkrankung zwischen dem 71. und 75.
Lebensjahr (Abb.7). Die Frauen wiesen mit Ausnahme des 76. bis 80.
Lebensjahres eine scheinbare Gleichverteilung zwischen dem 60. und 85.
Lebensjahr auf. Signifikanzen bestanden nicht.
Abbildung 7: Altersverteilung der Patienten im gesamten Kollektiv
0
5
10
15
20
25
30
35
40
bis 50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85 über85
An
zah
l (n
)
Alter
Altersverteilung
männlich
weiblich
4.2.2 Geschlechtsverteilung
Von insgesamt 215 Patienten waren 124 (57,7%) männlich und 91 (42,3%)
weiblich. Zwischen den verschiedenen Gruppen zeigten sich Unterschiede in der
Geschlechtsverteilung. In der Gruppe ohne CTx bestand eine Gleichverteilung
zwischen Männer und Frauen. Demgegenüber wurde bei den Pat. mit adjuvanter
CTx (inkomplett und komplett) eine Häufung bei den Männern (69,5%; 62,1%)
beobachtet. Der Unterschied zu der Gruppe ohne CTx war mit p=0,022
-Ergebnisse-
19
statistisch signifikant. In Tabelle 3 sind die Verteilungen der verschiedenen
Therapiegruppen im Hinblick auf das Geschlecht dargestellt (Tab. 3).
Tabelle 3: Geschlechtsverteilung in den einzelnen Therapiegruppen
Parameter
n (%)
gesamt
n= 215
ohne
CTx*
n= 111
inkomplette
CTx
n= 46
komplette
CTx
n= 58
Männer 124 (57,7) 56 (50,5) 32 (69,5) 36 (62,1)
Frauen 91 (42,3) 55 (49,5) 14 (30,5) 22 (37,9)
*CTx: Chemotherapie
4.2.3 ASA Klassifikation
Die ASA Score wurde nach den Vorgaben der American Society of
Anesthesiologists für alle Patienten ermittelt. Insgesamt wurde bei den meisten
Patienten eine ASA Klassifikation II (58,2%) gefolgt von III (34,4%) beobachtet.
Zwischen den 3 Untergruppen bestanden Unterschiede. Die ASA Klassifikation
der Patientenkollektive mit inkompletter und kompletter CTx wiesen eine nahezu
Gleichverteilung mit Häufung in der Gruppe der ASA II Patienten (69,6%; 68,9%)
auf ohne statistische Signifikanz p= 0,47. Demgegenüber fanden sich bei den
Patienten ohne CTx eine Gleichverteilung zwischen den Patienten mit ASA II und
III (47,8%, 49,5%). Der Unterschied in der Verteilung zwischen den Gruppen
ohne CTx und die adjuvant behandelte Kollektive (komplette und inkomplette
CTx) war mit p < 0,0001 statistisch signifikant. (Tab. 4).
-Ergebnisse-
20
Tabelle 4: ASA Klassifikation in den verschiedenen Therapiegruppen
ASA
Klassifikation
n (%)
gesamt
n = 215
ohne
CTx*
n= 111
inkomplette
CTx
n = 46
komplette
CTx
n = 58
I 13 (6,0) - 4 (8,7) 9 (15,6)
II 125 (58,2) 53 (47,8) 32 (69,6) 40 (68,9)
III 74 (34,4) 55 (49,5) 10 (21,7) 9 (15,5)
IV 3 (1,4) 3 (2,7) - -
V - - - -
*Chemotherapie
4.3 Tumorspezifikatoren
4.3.1 Tumorstadium
In Tabelle 5 ist die Aufteilung der Therapiegruppen in den UICC Stadien IIIA/ IIIB
und IIIC dargestellt (Tab. 5).
Tab. 5: Verteilung der UICC Stadien IIIA/ IIIB und IIIC in den verschiedenen
Therapiegruppen
Tumor-
stadium
n (%)
gesamt
n= 215
ohne
CTx*
n= 111
inkomplette
CTx
n =46
komplette
CTx
n= 58
IIIA 23 (10,7) 14 (12,6) 6 (13,1) 3 (5,2)
IIIB 151 (70,2) 75 (67,6) 33 (71,7) 43 (74,1)
IIIC 41 (19,1) 22 (19,8) 7 (15,2) 12 (20,7)
* Chemotherapie
-Ergebnisse-
21
Unabhängig von den Therapiegruppen wurde eine Häufung der Patienten im
Stadium IIIB beobachtet. Die tendenziellen Unterschiede zwischen den Gruppen
waren ohne statistische Signifikanz (p=0,55).
4.3.2 Histopathologisches Grading
Bezüglich des histologischen Differenzierungsgrades zeigte sich insgesamt eine
Häufung mäßig differenzierter Tumoren (GII 56,3%). Im Vergleich hierzu wurden
gut differenzierte Tumoren extrem selten beobachtet (G I 1,4%)
(Tab. 6).
Tabelle 6: Grading aller Patienten in der Differenzierung nach den
Therapiegruppen
Grading
n (%)
gesamt
n= 215
ohne
CTx*
n= 111
inkomplette
CTx
n =46
komplette
CTx
n= 58
G I 3 (1,4) 2 (1,8) 1 (2,2) -
G II 121 (56,3) 65 (58,6) 31 (67,4) 25 (43,1)
G III 91 (42,3) 44 (39,6) 14 (30,4) 33 (56,9)
* Chemotherapie
In der Patientengruppe ohne und mit inkomplette CTx zeigten sich bei gleicher
Rangfolge der verschiedenen Differenzierungsgrade tendenzielle Unterschiede in
der Häufigkeit des jeweiligen Differenzierungsgrades (z.B. GII Pat. ohne CTx
58,6%, Pat. mit inkompletter CTx 67,4%). Signifikanzen ergaben sich nicht
p=0,55). Demgegenüber fanden sich bei dem Kollektiv mit kompletter CTx die
schlecht differenzierten Tumoren am häufigsten (GIII 56,9%). Der Unterschied in
der Verteilung war jedoch nur zur Gruppe der Pat. mit inkompletter CTx
statistisch signifikant (p=0,02).
.
-Ergebnisse-
22
4.3.3 Tumorlokalisation
In Tabelle 7 sind die verschiedenen Tumorlokalisationen in den drei
Therapiegruppen dargestellt (Tab. 7).
Tabelle 7: Tumorlokalisation in der Differenzierung nach Therapiegruppen
Tumorlokalisation
n (%)
gesamt
n = 215
ohne
CTx*
n= 111
inkomplette
CTx
n = 46
komplette
CTx
n = 58
Zökum 34 (15,8) 20 (18,0) 4 (8,7) 10 (17,3)
Kolon ascendens 26 (12,0) 16 (14,4) 5 (10,9) 5 (8,6)
Rechte Flexur 25 (11,6) 13 (11,7) 7 (15,2) 5 (8,6)
Kolon transversum 12 (5,6) 5 (4,5) 2 (4,3) 5 (8,6)
Linke Flexur 14 (6,6) 9 (8,2) 3 (6,5) 2 (3,4)
Kolon descendens 18 (8,4) 11 (9,9) 3 (6,5) 4 (6,9)
Kolon sigmoideum 86 (40) 37 (33,3) 22 (47,8) 27 (46,6)
* Chemotherapie
Insgesamt wurde das Kolon sigmoideum als häufigste (40%) und das Kolon
transversum mit 5,6 % als seltenste Tumorlokalisation beobachtet.
Zwischen den Therapiegruppen zeigten sich Unterschiede. Unabhängig von der
gewählten Therapiegruppe wurde das Kolon sigmoideum als häufigste
Tumormanifestation beobachtet, wenn auch mit unterschiedlichem Anteil. Bei
den Patienten ohne CTx betrug der Anteil 33,3%. Demgegenüber wurde im
Kollektiv mit inkompletter und kompletter CTx eine vergleichbare Häufigkeit
beobachtet (47,8% v.s. 46,6%). Das Kolon transversum war bei vergleichbarem
prozentualem Anteil in der Gruppe ohne und mit inkompletter CTx selten
betroffen (4,5% v.s. 4,3). Differierend hierzu zeigte sich bei dem Kollektiv mit
kompletter CTx die geringste Häufigkeit (3,4%) in der linken Kolon flexur. Trotz
-Ergebnisse-
23
tendenzieller Unterschiede war die Verteilung der Therapiegruppen in Hinblick
auf ihre Tumorlokalisation nicht statistisch signifikant p=0,42.
4.3.4 Operationsverfahren
Wie Tabelle 8 zeigt wurden insgesamt die Patienten am häufigsten mit einem
offenen Verfahren (58,6%) operiert (Tab. 8). Zwischen den verschiedenen
Gruppen zeigten sich Unterschiede. Im Kollektiv ohne und mit kompletter CTx
wurde ein vergleichbares Verteilungsmuster gefunden ohne statistische
Signifikanz (p=0,92). Die Patienten ohne und mit kompletter CTx wurden meist
mit einem offenen Verfahren versorgt (64,8 % vs. 65,5 %). Eine Konversion fand
bei 2,7% der Patienten ohne und bei einem Patient (1,7%) mit kompletter CTx
statt. Demgegenüber wurden die Patienten mit inkompletter CTx in 56,5 % der
Fälle laparoskopisch operiert. Eine Konversion fand bei 8,7% der Patienten statt.
Die Unterschiede der Gruppe mit inkompletter CTx zu den beiden anderen
Gruppen war mit (p=0,002/ im Vergleich zur Gruppen ohne CTx und p=0,006, im
Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx) statistisch signifikant.
Tabelle 8: Häufigkeit der operativen Verfahren in den einzelnen
Therapiegruppen
Operations-
Verfahren
n (%)
gesamt
n= 215
ohne
CTx*
n = 111
inkomplette
CTx
n= 46
komplette
CTx
n= 58
konventionell 126 (58,6) 72 (64,8) 16 (34,8) 38 (65,5)
laparoskopisch 81 (37,6) 36 (32,4) 26 (56,5) 19 (32,8)
Konversion 8 (3,8) 3 (2,7) 4 (8,7) 1 (1,7)
*Chemotherapie
-Ergebnisse-
24
4.4 Chemotherapiebezogene Daten
4.4.1 Gründe für die fehlende und inkomplette Chemotherapie
In Tabelle 9 sind die dokumentierten Ursachen für das Fehlen und die
inkomplette Durchführung der adjuvanten CTx dargestellt (Tab. 9).
Tabelle 9: Gründe für die fehlende und inkomplette Chemotherapie
ohne
Chemotherapie
n = 111
n %
Multimorbidität/
schlechte AZ*/ ASA >2
54
48,6
Ablehnung der CTx**
durch den Patienten
38 34,2
Peri- und postoperative
Komplikationen
16 14,4
Tumorprogress (Rezidiv
oder Zweittumor im
Zeitraum < 6 Wochen)
3 2,7
inkomplette
Chemotherapie
n = 46
CTx bedingte
Nebenwirkungen
31 67,4
Verschlechterung der AZ
unter CTx
7 15,2
andere Gründe
(psychische Belastung,
Ablehnung in der
laufenden Therapie,
u.a.)
8 17,4
* Allgemeinzustand ** Chemotherapie
Bei multimorbiden Patienten, Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand
mit einem Wert nach der ASA- Klassifikation > 2 wurde in 48,6 % am häufigsten
keine adjuvante CTx durchgeführt. Eine Ablehnung der CTx führte in 34,2 % der
Fälle zu einem Therapieverzicht. Peri- und postoperative Komplikationen oder
-Ergebnisse-
25
ein Tumorprogress waren weitere wenn auch deutlich seltenere Ursachen
(14,4%; 2,7%) für die Nichtdurchführung der adjuvanten CTx. Durch die CTx
hervorgerufene Nebenwirkungen führten in 67,4 % der Fälle zu einem Abbruch
der CTx. Bei 15,2% der Patienten kam es zu einer Verschlechterung des
Allgemeinzustandes unter der Therapie, so dass die CTx nicht vollständig
gegeben werden konnte.
4.4.2 Chemotherapieprotokolle
In Tabelle 10 sind die angewandten Chemotherapieprotokolle in Verteilung auf
die 104 Patienten mit kompletter und inkompletter CTx dargestellt (Tab. 10).
Tabelle 10 : Verteilung der Therapieprotokolle in den Therapiegruppen
Chemotherapie
Protokoll
n
komplette CTx*
n (%**)
inkomplette CTx
n (%)
Gesamt 104 58 (56) 46 (44)
Folfox 4 15 5 (33) 10 (67)
mFolfox 6 33 9 (27) 24 (73 )
Mayo 40 34 (85) 6 (15)
Capecitabin 11 7 (64) 4 (36)
Moertel 5 3 (60) 2 (40)
*CTx=Chemotherapie
** prozentualer Anteil bezogen auf das jeweilige CTx Protokoll
Insgesamt wurde das auf 5FU/Folinsäure basierende Mayo Protokoll (38%) und
die Oxaliplatin haltigen CTx Folfox 4 und mFolfox 6 mit 14% sowie 32% am
häufigsten verwendet.
Bezogen auf die Rate an kompletten und inkompletten CTx Zyklen zeigten sich
zwischen den verschiedenen Protokollen erhebliche Unterschiede. Bei Patienten,
die nach dem auf 5FU/Folinsäure basierenden Mayo Protokoll behandelt wurden,
fanden sich mit 85% der höchste Anteil an kompletten CTx Zyklen.
Demgegenüber wurden bei Verwendung der Oxaliplatin haltiger CTx Protokolle
Folfox 4 und mFolfox 6 Protokoll mit 33% und 27 % die geringsten Anteile an
kompletten CTx beobachtet.
-Ergebnisse-
26
Die genaue Differenzierung der Anzahl erhaltener CTx Zyklen bei der Gruppe mit
inkompletter CTx ist in Tabelle 11 dargestellt (Tab. 11).
Tabelle 11: Anzahl der Zyklen bei dem Kollektiv mit inkompletter
Chemotherapie.
Chemotherapie
Protokoll
n
Geplante
Zyklen
Durchgeführte
Zyklen*
Folfox 4 10 12 7 ± 0,64 (3-7)***
mFolfox 6 24 12 7 ± 0,95 (4-7)
Mayo 6 6 3 ± 0,74 (2-3)
Capecitabin 4 8 4 ± 0,48 (2-4)
Moertel 2 (52 Wochen)** (32 Wochen)**
* Mittelwert ± Standardabweichung ** Dauer der CTX Gabe
*** min. und max. Anzahl der durchgeführten Zyklen
Wie in Tabelle 11 gezeigt differierten bei inkompletter CTx die Anzahl der
verabreichten Zyklen zwischen den verschiedenen Protokollen.
Patienten mit Oxaliplatin haltiger Chemotherapien (Folfox 4 und mFolfox6)
erhielten im Durchschnitt 7 von 12 (58%) der vorgesehenen Zyklen. Bei der
Verwendung des Mayo Therapieprotokolls und bei Gabe von Capecetabine
waren es im Mittel 3 und 4 (50%) der geplanten Zyklen.
Die Bewertung der Ergebnisse zum Verlauf der CTx erfolgte aufgrund der
teilweise geringen Fallzahl deskriptiv.
4.4.3 Chemotherapie bedingte Nebenwirkungen
4.4.3.1 Grad der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity Criteria
In der Differenzierung der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity Criteria
der National Cancer Institut (CTC) zeigten sich bezogen auf den Verlauf der CTx
Unterschiede. Im Gegensatz zur inkompletten CTx wurden bei den Patienten mit
kompletter CTx in 36,3 % der Fälle keine Nebenwirkungen beobachtet.
Nebenwirkungen Grad 1 wurden ebenfalls häufiger in der Gruppe mit kompletter
-Ergebnisse-
27
CTx (31,0% vs. 21,7%) beobachtet. Demgegenüber wurden im Vergleich
schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) in der Gruppe mit inkompletter CTx
häufiger dokumentiert (28,3% vs. 6,9% bzw. 13,0% vs. 0). Eine
Zusammenfassung der Ergebnisse bietet Tabelle 12 (Tab.12).
Tabelle 12: Chemotherapie induzierte Nebenwirkungen nach CTC Klassifikation
keine NW*
n (%)
Grad 1
Grad 2
Grad 3 Grad 4
komplette CTx**
n = 58
21 (36,3)
18 (31,0)
15 (25,8)
4 (6,9)
-
inkomplette CTx
n= 46
-
10 (21,7)
17 (37,0)
13 (28,3)
6 (13,0)
*NW=Nebenwirkungen, **CTx=Chemotherapie
Für die verschiedenen Therapieprotokolle ergaben sich in der Differenzierung der
Nebenwirkungsgrade bei kompletter und inkompletter CTx unterschiedliche
Häufigkeiten (Tab. 13).
-Ergebnisse-
28
Tabelle 13. Grad der Nebenwirkungen nach CTC bei kompletter und
inkompletter Chemotherapie in Abhängigkeit vom CTx Protokoll
n Keine Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
komplette CTx* 58
Folfox 4 5 - 2 2 1 -
mFolfox 6 9 - 3 4 2 -
Mayo 34 15 11 7 1
Capecitabin 7 4 2 1
Moertel 3 2 1
inkomplette CTx 46
Folfox 4 10 - - 3 5 2
mFolfox 6 24 - 4 10 7 3
Mayo 6 - 4 1 - 1
Capecitabin 4 - 1 3 -
Moertel 2 - 1 - 1
*Chemotherapie
Sowohl bei den Fällen mit kompletter als auch inkompletter CTx war vor allem
die Verwendung von Oxaliplatin haltigen CTx (Folfox 4 und mFolfox 6) mit
schweren Nebenwirkungen Grad 3 und 4 assoziiert. Nur in 2 weiteren Fällen
(jeweils 1 Patient mit einem Moertel und Mayo Protokoll) wurden
Nebenwirkungen Grad 3 und 4 beobachtet. Demgegenüber fanden sich bei der
Verwendung des Mayo Protokolls und der Gabe von Capecitabine häufiger
Nebenwirkungen Grad 1 und 2. Bei 21 Patienten mit kompletter CTx wurden
keine Nebenwirkungen beobachtet. Diese Patienten wurden nach dem Mayo,
Capecitabin und Moertel Therapieprotokoll behandelt. Aufgrund der zum Teil
geringen Fallzahl erfolgte eine deskriptive Bewertung der Ergebnisse.
-Ergebnisse-
29
4.4.3.2 Art der Nebenwirkung
In Abbildung 8 sind die verschiedenen Nebenwirkungen, die bei Patienten mit
kompletter und inkompletter CTx unabhängig von den verschiedenen
Chemotherapieprotokollen beobachtet wurden dargestellt (Abb. 8.)
Abbildung 8: Art der Nebenwirkung der Patienten mit kompletter und
inkompletter Chemotherapie
0
10
20
30
40
50
60
Dat
en i
n %
komplette CTx n=58
inkomplette CTx n=46
* bezogen auf die Gesamtzahl der Fälle n=58/ n= 46. Mehrfachnennungen möglich
** sonstiges : z.B. neutropenisches Fieber
Bei der Patientengruppe mit kompletter CTx standen gastrointestinale
Affektionen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen) mit 26 beobachteten Fällen (45%)
im Vordergrund. Die Anzahl dokumentierter Fälle von Mukositis und
Polyneuropathie waren vergleichbar (8(13,8 %) vs. 10 (17,2%)). Die anderen
Nebenwirkungen wurden bei kompletter CTx nur selten ≤ 5% beobachtet.
Bei den 46 Fällen mit inkompletter CTx standen, wie auch bei den Fällen mit
kompletter CTx gastrointestinale Affektionen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen)
im Vordergrund (n=26(56%)). Die Anzahl war vergleichbar mit den
-Ergebnisse-
30
dokumentierten Fällen einer Polyneuropathie (n=24(52,1%). Diese war im
Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx deutlich häufiger (52,1% vs. 17,2%) zu
beobachten. In 19,6 % (n= 9) der Fälle trat eine Neutropenie auf. Diese wurde
ebenfalls deutlich häufiger im Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx
beobachtet (19,6% vs. 3,4%). In der Differenzierung der Nebenwirkungen nach
den Chemotherapieprotokollen ergaben sich unterschiedliche Beobachtungen
(Tab.14).
Tabelle 14: Nebenwirkungen in Abhängigkeit des Chemotherapieprotokolls
Folfox 4.
n= 15**
mFolfox 6
n= 33
Mayo
n= 40
Capecit.
n = 11
Moertel
n= 5
Art der NW*
Diarrhö 2 (13,3***) 8 (24) 12 (30) 3 (27,3) 3 (60)
Übelkeit/
Erbrechen
5 (33,3) 9 (27) 7 (17,5) 2 (18,2) 1 (20)
Mukositis 1 (6,7) 2 (6,0) 10 (25) 1 (9,1) 1 (20)
Polyneuropathie 10 (66,7) 24 (72,7) - - -
Hand-Fuß
Syndrom
- - 2 (5,0) 3 (27,3)
Neutropenie 6 (40,0) 3 (9,1) 2 (5,0) -
andere**** 3 (20,0) 2 (5,0) -
* Nebenwirkungen (Mehrfachnennungen möglich), ** Anzahl der Fälle, ***prozentualer Anteil
bezogen auf das jeweilige CTx Protokoll, ****andere: z.B. neutropenisches Fieber
Die Differenzierung der durch eine CTx bedingten Nebenwirkungen in
Abhängigkeit vom Chemotherapieprotokoll zeigte, dass oxaliplatinhaltige CTx
(Folfox 4 und mFolfox 6) in über > 65% mit dem Auftreten einer Polyneuropathie
assoziiert waren. Im Gegensatz zu den anderen Protokollen wurde beim Folfox 4
Protokoll in 40% der Fälle eine Neutropenie beobachtet.
Bei den anderen CTx Protokollen standen vor allem gastrointestinale Affektionen
als häufigste Nebenwirkungen im Vordergrund. Auffällig erschien der hohe Anteil
27,3% dokumentierter Fälle eines Hand Fuß Syndrom unter der Verwendung von
Capecitabin. Dies jedoch eingeschränkt bei niedriger Gesamtfallzahl. Von einer
-Ergebnisse-
31
weiteren Differenzierung der Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom CTx Protokoll
und Verlauf (komplett und inkomplett) wurde bei zu geringerer Einzelfallzahl
Abstand genommen.
4.5 Tumorprogress
4.5.1 Tumorprogress zwischen den Kollektiven mit und ohne adjuvante
Chemotherapie
In Tabelle 15 finden sich die Ergebnisse zum Tumorprogress in der
Differenzierung zwischen den Gruppen ohne und mit adjuvanter CTx (Tab. 15).
Tabelle 15: Auftreten eines Tumorprogresses in der Gegenüberstellung der
Gruppen ohne und mit adjuvanter Chemotherapie
Parameter
n (%)
ohne CTx**
n = 111
adjuvante CTx
n= 104
Progress 25 (22,5) 22 (21,1)
Lokalrezidiv 1 (0,9) 4 (3,8)
Metastase 24 (21,6) 18 (17,3)
Rezidivfreie Zeit in
Monaten*
13,6 ± 7 27 ± 23
* Mittelwert mit Standardabweichung, ** Chemotherapie
Zum Progress kam es in 22,5 % der Fälle in der Gruppe ohne CTx und bei
21,1 % in der Gruppe mit adjuvanter CTx. Die geringere Progressrate zeigte sich
vor allem in der geringeren Rate an Metastasierungen unter adjuvanter CTx
(17,3% vs. 21,6%). Der häufigste Lokalisation der Metastasen war die Leber
(siehe Abbildung I im Anhang). Die Lokalrezidivrate war insgesamt niedrig (<4%).
Im Gegensatz zu den anderen Ergebnissen wurde hier unter adjuvanter CTx eine
höhere Lokalrezidivrate beobachtet (3,8% vs 0,9%). Trotz dieser tendenziellen
Unterschiede ließen sich keine Signifikanzen nachweisen. Lediglich das zeitliche
Auftreten eines Progress war signifikant früher in der Gruppe ohne CTx 13,6 ± 7
-Ergebnisse-
32
Monate im Vergleich zu 27 ± 23 Monaten in der Gruppe mit einer adjuvanten
Behandlung (p = 0,009).
4.5.2 Tumorprogress ausgewertet nach den Gruppen ohne, mit inkompletter
und kompletter Chemotherapie
Die Ergebnisse bei weiterer Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf
(inkomplette und komplette CTx) finden sich in Tabelle 16 (Tab. 16).
Tabelle 16: Progress ausgewertet nach den drei Therapiegruppen
Parameter
n (%)
Ohne
CTx
n= 111
inkomplette
CTx
n= 46
komplette
CTx
n= 58
Progress 25 (22,5) 10 (21,7) 12 (20,7)
Lokalrezidiv 1 (0,9) 1 (2,1) 3 (5,2)
Metastasen 24 (21,6) 9 (19,6) 9 (15,5)
Rezidivfreie Zeit in
Monaten *
13,6 ± 7 20 ± 11 32 ± 28
*Mittelwert mit Standardabweichung, **Chemotherapie
Ein Progressrate von (20,7%) wurde in der Gruppe mit kompletter CTx
beobachtet. Die Patienten mit inkompletter CTx zeigten in 21,7% der Fälle einen
kleineren Progress im Vergleich zur Gruppe ohne CTx (22,5%). Diese
Unterschiede zeigten sich vor allem in der geringeren Metastasierungsrate bei
den Patienten mit inkompletter und kompletter CTx. Eine Bewertung der
differierenden Ergebnisse in der Lokalrezidivrate (insgesamt <6%) erscheint auf
Grund der geringen Einzelfallzahl nur eingeschränkt möglich. Die Unterschiede
im Progress zur Gruppe ohne CTx waren im Vergleich zu den Fällen mit
inkompletter CTx mit p=0,48 nicht statistisch signifikant. Für den Vergleich
zwischen den Fällen mit inkompletter und kompletter CTx konnten trotz
tendenzieller Unterschiede mit p=0,67 keine Signifikanz nachgewiesen werden.
-Ergebnisse-
33
Die Zeit bis zum Auftreten eines Tumorprogresses war in der Gruppe ohne CTx
mit im Mittel 13,6±7 Monaten am niedrigsten. Trotz der zu beobachtenden
Unterschiede zu den anderen beiden Gruppen wurde ein signifikanter
Unterschied nur zu den Patienten mit kompletter CTx (32± 28 Monate) ermittelt
p=0,03. Der Unterschied zum Auftreten eines Progresses war zwischen der
Gruppe der Patienten mit inkompletter und kompletter CTx nicht signifikant
(p=0,38).
4.5.3 Tumorprogress ausgewertet nach Tumorstadium
Wie in Tabelle 17 dargestellt wurden zwischen den Untergruppen des UICC
Stadiums III (A-C) Unterschiede im Tumorprogress beobachtet (Tab. 17).
Tabelle 17: Progress ausgewertet nach Tumorstadium
Parameter
n (%)
UICC IIIA
n= 23
UICC IIIB
n= 151
UICC IIIC
n= 41
Progress 2 (8,7) 29 (19,2) 16 (39,0)
Lokalrezidiv - 5 (3,3) -
Metastasen 2 (8,7) 24 (15,9) 16 (39,0)
Rezidivfreie Zeit in
Monaten *
13 ± 4 22 ± 21 17 ± 10
*Mittelwert und Standardabweichung
Die häufigste Progressrate wurde mit 39% der Fälle im UICC Stadium IIIC.
beobachtet. 29 Pat. im UICC Stadium IIIB (19,2%) zeigten einen Progress.
Die Pat. im Stadium IIIA wiesen mit 8,7% die niedrigste Progressrate auf.
Der Unterschied war im Vergleich zu den Pat. im Stadium IIIB (p < 0,0001) und
IIIC (p = 0,004) signifikant. Zwischen Stadium IIIB und IIIC ließ sich hinsichtlich
der Progressionsrate kein statistisch signifikanter Unterschied nachweisen
p=0,208. Der Progress wurde im Wesentlichen durch die Metastasierungsrate
-Ergebnisse-
34
bestimmt. Zu einem lokoregionären Rezidiv kam es nur bei 3,3% der Pat. im
Stadium IIIB.
Bezogen auf die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs, trat ein Progress im
Stadium IIIA mit im Mittel 13 ± 4 Monaten früher als im Stadium III C (17 ± 10
Monate) und im Stadium B (22 ± 21 Monate) auf. Trotz der tendenziellen
Unterschiede ließen sich aufgrund der Streuungen keine Signifikanz bestimmen
(Stadium IIIA vs. IIIB p=0,51, Stadium IIIA vs. IIIC p =0,46; Stadium IIIC vs. III B
p = 0,423).
4.5.4 Tumorprogress ausgewertet nach den Patienten in den einzelnen
Therapieprotokollen
Unabhängig vom Verlauf der CTx konnte insgesamt bei Verwendung des Moertel
Therapieprotokolls mit 40% die höchste Progressrate beobachtet werden jedoch
bei geringer Fallzahl (Tab. 18).
Tabelle 18: Tumorprogress ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll
Parameter
n (%)
Folfox 4
n= 15
mFolfox 6
n= 33
Mayo
n= 40
Capecitabin
n= 11
Moertel
n= 5
Progress 3 (20,0) 6 (18,2) 9 (23) 2 (18,2) 2 (40,0)
Lokalrezidiv 1 (6,7) - 3 (7,5) - -
Metastasen 2 (13,3) 6 (18,2) 6 (15) 2 (18,2) 2 (40,0)
Rezidivfreie
Zeit in
Monaten*
22 ± 18 19 ± 11 27 ± 16 24 ± 21 20 ± 15
*Mittelwert und Standardabweichung
Mit 18,2% der Fälle wurde sowohl beim mFolfox 6 als auch bei der Verwendung
von Capecitabinen die niedrigste Rate an Progressen dokumentiert. Trotz
tendenzieller Unterschiede insbesondere zum Moertel Protokoll wurden keine
signifikanten Unterschiede nachgewiesen. Der Progress wurde im Wesentlichen
-Ergebnisse-
35
durch die Metastasierung bestimmt. Lokalrezidive traten nur vereinzelt mit 6,7%
und 7,5% der Fälle nur beim Folfox 4 und Mayo Protokoll auf.
In Bezug auf die Zeit bis zum Auftreten des Progresses wurden zwischen den
einzelnen Therapieprotokollen tendenzielle jedoch nicht statistisch signifikante
Unterschiede beobachtet. Patienten, die nach dem Mayo Protokoll behandelt
wurden zeigten mit im Mittel 27 Monaten die längste und Patienten, die nach
dem mFolfox 6 Protokoll behandelt wurden die kürzeste Zeit (19±11 Monate) bis
zum Nachweis eines Rezidivs. Der Unterschied zwischen Folfox 4 und mFolfox
6 betrug im Mittel 3 Monate (22±18 vs. 19±11 Monate, (p=0,394)). Auffällig auch
hier die Große Streuung der Werte unabhängig des verwendeten Protokolls.
In der Differenzierung dieser Daten zwischen der inkompletten und kompletten
CTx-Gruppe ergaben sich für den Progress die nachstehenden Ergebnisse
(Tab.19).
Tabelle 19: Progress zwischen den Therapieprotokollen in Abhängigkeit der
Vollständigkeit der Chemotherapie
Gesamt Progress n(%) Lokalrezidiv n(%) Metastasen n(%)
kCTx* n=58
Folfox 4 5 - - -
mFolfox 6 9 1 (11,1) - 1 (11,1)
Mayo 34 8 (23,5) 3 (8,8) 5 (14,7)
Capecitabin 7 1 (14,2) - 1 (14,2)
Moertel 3 2 (66,6) - 2 (66,6)
iCTx** n=46
Folfox 4 10 3 (30,0) 1 (10,0) 2 (20,0)
mFolfox 6 24 5 (20,8) - 5 (20,8)
Mayo 6 1 (16,6) - 1 (16,6)
Capecitabin 4 1 (25,0) - 1 (25,0)
Moertel 2 - - -
*kCTx=komplette Chemotherapie, **ikCTx=inkomplette Chemotherapie
Wegen der geringen Fallzahl sind diese Ergebnisse bezogen auf die
verschiedenen Therapieprotokolle nur deskriptiv zu beschreiben und
eingeschränkt bewertbar. Bei den Patienten mit inkompletter Gabe der
-Ergebnisse-
36
Chemotherapie wurde bis auf die Fälle die nach dem Mayo Protokoll behandelt
wurden eine höhere Progressrate nachgewiesen. Bei dem am häufigsten
angewandten Therapieprotokolle Folfox 4 und mFolfox 6 zeigte sich bei
inkompletter CTx mit 30 % und 21 % eine höhere Progressrate im Vergleich zur
kompletten CTx mit einem Progress von 0 und 11%. Unter dem
Patientenkollektiv, die das Mayo Therapieprotokoll erhielten, wurde bei den
Patienten mit inkompletter CTx ein geringerer Progress gegenüber den Patienten
mit kompletter CTx (16,6% vs. 23,5%) beobachtet.
4.6 Tumorfreies Überleben
Die Nichtdurchführung der CTx war mit einer Reduktion des tumorfreien
Überlebens assoziiert. Die Ergebnisse sind in Abbildung 9 und Tabelle 20
dargestellt (Abb. 9, Tab. 20).
Abbildung 9: Tumorfreies Überleben zwischen den Patienten mit und ohne
Chemotherapie
Bezogen auf das tumorfreie Überleben lässt sich ein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen den Patienten ohne CTx und adjuvant behandelte
Patienten feststellen (p= 0,04). Unabhängig des Beobachtungszeitpunktes
konnte mit adjuvanter CTx eine höhere Überlebensrate beobachtet werden. So
-Ergebnisse-
37
waren beispielhaft 69 % der Patienten mit CTx im Unterschied zu 53 % ohne CTx
nach 5 Jahren tumorfrei. Die mediane ÜLZ konnte mit 145 unter adjuvanter CTx
gegenüber 72 Monaten verdoppelt werden.
Tabelle 20: Tumorfreies Überleben in den Gruppen ohne und mit adjuvanter
Chemotherapie
CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***
adjuvante 104 72% 69% 61 % 145 Monate
ohne 111 60 % 53% 39 % 72 Monate
*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit
Die Ergebnisse in der nachstehenden Kaplan Meier Kurve und in Tabelle 21
zeigen, dass in der Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf (inkomplett
und komplett) Unterschiede darstellbar waren (Abb. 10, Tab. 21).
Abbildung 10: Tumorfreies Überleben zwischen den Patientengruppen ohne
und mit inkompletter (Abweichung) sowie kompletter (vollständig)
Chemotherapie
-Ergebnisse-
38
Die Berechnung des tumorfreien Überlebens zeigte, dass die Pat. mit
inkompletter CTx unabhängig des Beobachtungszeitraums ein signifikant
besseres Überleben hatten verglichen mit den Pat. ohne CTx (p = 0,003). So
waren beispielhaft nach 5 Jahren 76 % der Pat. mit inkompletter CTx im
Vergleich zu 53 % der Pat. ohne CTx tumorfrei. Auch hinsichtlich der medianen
ÜLZ bestätigten sich die Vorteile (145 vs. 72 Monate).
Das scheinbar tendenziell besseres Überleben der Pat. mit inkompletter CTx
sowohl in der Überlebensrate (unabhängig vom Beobachtungszeitpunkt) als auch
in der medianen ÜLZ war im Vergleich zu den Pat. mit kompletter CTx ohne
statistische Signifikanz (p = 0,133).
Tabelle 21: Auswertung der tumorfreien Überlebenszeit der Patientengruppen
ohne und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie
CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***
ohne 111 60% 53% 39 % 72 Monate
inkomplette 46 76 % 76% 76% 145 Monate
komplette 58 66% 64% 53% 124 Monate
*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit
Das tumorfreie Überleben zeigte ebenfalls einen Zusammenhang mit der im
UICC Stadium III nachgewiesenen Untergruppen (Abb.11, Tab. 22).
-Ergebnisse-
39
Abbildung 11: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium
Bezüglich des tumorfreien Überlebens lässt sich ein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen den Patientenkollektiven im Stadium IIIA und IIIC
feststellen (p = 0,011). Die 5 JÜR betrug 72 % im Stadium IIIA und 38 % im
Stadium IIIC. Das Patientenkollektiv im Stadium IIIC zeigten verglichen mit dem
Patientenkollektiv im Stadium IIIB eine statistisch schlechtere Überlebensrate
(p=0,006). Nach 5 Jahren waren 67 % der Pat. im Stadium IIIB im Vergleich zu
38 % in Stadium IIIC tumorfrei. Trotz tendenziell längeren tumorfreien
Überlebens im Stadium IIIA ließ sich im Vergleich zu den Pat. im Stadium IIIB
keine statistische Signifikanz feststellen (p = 0,188). Die 5 JÜR betrug hier 72%
vs. 67 %.
-Ergebnisse-
40
Tabelle 22: Tumorfreie Überlebenszeit ausgewertet nach Tumorstadium
UICC-
Stadium
n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**
IIIA 23 82% 72% 72 % > 50 % leben
IIIB 151 69 % 67% 51% 124 Monate
IIIC 41 45% 38% 31% 30 Monate
*Überlebensrate,** Überlebenszeit
In der Differenzierung des tumorfreien Überlebens konnten zwischen den
verschiedenen Chemotherapieprotokollen Unterschiede beobachtet werden. Die
Ergebnisse sind in Abbildung 12 und Tabelle 23 dargestellt (Abb.12, Tab.23).
Abbildung 12: Tumorfreies Überleben in Differenzierung nach den
verschiedenen Chemotherapieprotokollen
-Ergebnisse-
41
Tabelle 23: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Chemotherapieprotokoll
Protokoll n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**
Folfox 4 15 72 % 72 % - > 50 % leben
mFolfox 6 33 78 % 78 % - > 50 % leben
Mayo 40 68 % 68 % 61 % > 50 % leben
Capecitabin 11 72 % 60 % 0 % 111 Monate
Moertel 5 67 % 50 % 33 % 52 Monate
*Überlebensrate, ** Überlebenszeit
Das tumorfreie Überleben ausgewertet nach den differenten
Chemotherapieprotokollen zeigt bei geringen Fallzahlen, dass die Pat., die mit
dem Oxaliplatin basierten Protokollen (Folfox 4 und mFolfox 6) behandelt
wurden, tendenziell ein besseres tumorfreies Überleben hatten im Vergleich zu
den Patienten, die nach anderen Protokollen therapiert wurden. Die 5-J-ÜLR
betrug hier 72% und 78%. In der Gruppe der Pat. die nach dem Moertel
Therapieprotokoll behandelt wurde fand sich die niedrigste 5-J.-ÜLR (50%).
Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Protokollen
konnte auch nicht ermittelt werden. Dies ist auch auf die zum Teil geringen
Einzelfallzahlen zurückzuführen. Von einer weiteren Differenzierung des
tumorfreien Überlebens in Abhängigkeit von den verschiedenen Chemotherapien
nach deren Verlauf (komplette und inkomplette), wurde bei den zu erwartenden
kleinsten Fallzahlen für die jeweilige tumorfreie ÜLR nach Jahren und so
fehlender Aussagekraft verzichtet.
4.7 Gesamtüberleben
Das Gesamtüberleben zeigte zwischen den Pat. ohne und mit adjuvanter
Chemotherapie Unterschiede. In Abbildung 13 findet sich die entsprechende
Kaplan Meier Kurve (Abb. 13).
-Ergebnisse-
42
Abbildung 13: Gesamtüberleben ausgewertet nach den Therapiegruppen mit
und ohne Chemotherapie.
Das adjuvant behandelte Patientenkollektiv zeigte ein statistisch signifikant
besseres Überleben im Vergleich zu den Patienten ohne CTx (p < 0,0001). Wie
in Tabelle 24 nochmals dargestellt, war dies unabhängig vom
Beobachtungszeitraum, wenn auch mit tendenziellen Unterschieden (Tab. 24).
Die 3-J.-ÜLR betrug 91% bei der Patientengruppe mit CTx im Vergleich zu 65 %
der Patienten ohne CTx. Nach 5 Jahren lebten 78 % der Patienten mit CTx und
56 % der Patienten ohne CTx. Die mediane ÜLZ war mit adjuvanter CTx doppelt
so hoch.
Tab.24: Gesamtüberlebenszeit ausgewertet nach den Therapiegruppen mit
und ohne Chemotherapie
CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***
adjuvante 104 91% 78% 62 % 145 Monate
ohne 111 65 % 56% 40 % 72 Monate
*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit
-Ergebnisse-
43
Die weitere Differenzierung der adjuvanten CTx nach deren Verlauf (inkomplett
und komplett) zeigte Unterschiede. In Abbildung 14 sind die Ergebnisse als
Kaplan Meier Kurve graphisch dargestellt (Abb. 14).
Abbildung 14 : Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit
inkompletter (Abweichung) sowie kompletter (vollständig)
Chemotherapie
Die Pat. mit inkompletter und kompletter CTx zeigten ein statistisch signifikant
besseres Überleben im Vergleich zu der Gruppe der Pat. ohne CTx (p<0,001 und
p=0,030). Die 5-J.-ÜLR lag bei 82% bei den Pat. mit inkompletter CTx im
Vergleich zu 56 % der Pat. ohne CTx. Die Patienten mit inkompletter CTx
zeigten ein tendenziell besseres Überleben verglichen mit den Pat. mit
kompletter CTx. So betrug die 5-J.-ÜLR in der Gruppe mit kompletter CTx 76%.
Eine statistische Signifikanz bestand mit p = 0,199 nicht. Diese Ergebnisse
-Ergebnisse-
44
zeigen sich auch bei der medianen ÜLZ, die in der Gruppe ohne CTx 72 Monate
verglichen mit 145 Monaten bei der Gruppe mit inkompletter sowie 124 Monate
die in der Gruppe mit kompletter CTx betrug (Tab.25).
Tabelle 25: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit inkompletter
sowie kompletter Chemotherapie
CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***
ohne 111 65 % 56 % 40 % 72 Monate
inkomplette 46 94 % 82 % 75% 145 Monate
komplette 58 89 % 76 % 56% 124 Monate
*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit
Zwischen den Untergruppen A, B und C im UICC Tumorstadium III fanden sich
im Gesamtüberleben Unterschiede. Die sind in der Abbildung 15 als Kaplan
Meier Kurve dargestellt (Abb. 15).
Abbildung 15: Gesamtüberleben ausgewertet nach Tumorstadium
-Ergebnisse-
45
Die Pat. im UICC Stadium IIIA zeigten unabhängig vom Beobachtungszeitraum
prozentual das beste Gesamtüberleben. Die 5-J.-ÜLR lag im UICC Stadium IIIA
bei 74% und im Stadium IIIB bei 72% sowie 44 % im Stadium IIIC. Insgesamt
wiesen die Pat. im Stadium IIIC prozentual das niedrigste Gesamtüberleben und
mit 49 Monaten die schlechteste mediane ÜLZ auf. Die Unterschiede der
Patientengruppe im Stadium IIIC zu den beiden anderen Stadien war statistisch
signifikant (Stadiums IIIA, p=0,035 und Stadium IIIB, p = 0,04). Die Differenzen
zwischen Stadium UICC IIIA und UICC IIIB waren mit (p = 0,562) nicht signifikant
(Tab. 26).
Tabelle 26: Gesamtüberlebenszeit in Abhängigkeit vom Tumorstadium
UICC
Stadium
n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**
IIIA 23 83 % 74 % 67 % > 50 % leben
IIIB 151 80 % 72 % 53 % 129 Monate
IIIC 41 67 % 44 % 34 % 49 Monate
*Überlebensrate, ** Überlebenszeit
In der Differenzierung des Gesamtüberlebens konnten zwischen den
verschiedenen Chemotherapieprotokollen Unterschiede beobachtet werden. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 27 und Abbildung 16 dargestellt (Abb.16, Tab. 27).
Tabelle 27: Gesamtüberlebensrate ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll
Protokoll n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**
Folfox 4 15 86 % 77 % - > 50 % leben
mFolfox 6 33 93 % 93 % - > 50 % leben
Mayo 40 90 % 78 % 66 % > 50 % leben
Capecitabin 11 81 % 52 % - 115 Monate
Moertel 5 83 % 67 % 33 % 67 Monate
* Überlebensrate, ** Überlebenszeit
-Ergebnisse-
46
Abbildung 16: Gesamtüberleben ausgewertet nach Therapieprotokollen
Das Gesamtüberleben ausgewertet nach den differenten
Chemotherapieprotokollen zeigte bei zum Teil geringen Einzelfallzahlen, dass die
Patienten, die nach dem mFolfox 6 Protokoll behandelt wurden, mit 93% sowohl
das beste 3-J.- als 5-J.-Gesamtüberlebensrate aufwiesen. Die niedrigste 3-J.-
und 5-J.-Gesamtüberlebensrate wurde bei der Verwendung von Capecitabinen
beobachtet. Trotz dieser tendenziellen Unterschiede bestanden im Vergleich
zwischen den Protokollen keine Signifikanzen. Dies ist auch auf die zum Teil
geringen Einzelfallzahlen zurückzuführen. Von einer weiteren Differenzierung
des gesamt Überlebens in Abhängigkeit von den verschiedenen
Chemotherapieprotokollen nach deren Verlauf (komplett und inkomplett), wurde
bei den zu erwartenden kleinsten Fallzahlen für die jeweilige
Gesamtüberlebensrate nach Jahren und so fehlender Aussage verzichtet.
-Diskussion-
47
5 Diskussion
Das kolorektale Karzinom ist die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und
die zweithäufigste Krebsart bei Frauen in Deutschland [38]. Außerdem ist das
kolorektale Karzinom die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und die
dritthäufigste bei Frauen. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten haben seit
2002 bei Männer und Frauen abgenommen [38].
Im kurativen Ansatz ist die primäre Therapie des Kolonkarzinoms weiterhin die
chirurgisch-onkologischen Resektion des tumortragenden Darmabschnitts. Auch
bei Fernmetastasen mit der Möglichkeit der Kuration bzw. Erreichen einer R0-
Situation ist die Operation die Methode der Wahl. Im multimodalen Ansatz sind
neoadjuvante Behandlungskonzepte bei fortgeschrittenen Tumoren Gegenstand
laufender Studien [40]. Das chirurgische Therapieverfahren ist standardisiert.
Entsprechend sind qualitative Mindestanforderungen wie distaler und proximaler
Resektionsrand, Umfang der Lymphknotenresektion und Qualität der totalen
mesorektalen Resektion für jeden Kolonabschnitt formuliert [43].
Nach Vorliegen der endgültigen Histologie wird im interdisziplinären Ansatz des
weiteren Prozedere zumeist im Rahmen eines Tumorboards festgelegt.
Entsprechend der S3 Leitlinie wird bei einem Kolonkarzinom im UICC Stadium III
(Tumor T1-T4 mit positivem Lymphknotenbefall ohne Fernmetastasierung) eine
adjuvante CTx empfohlen. Auf Grundlage der Ergebnisse umfangreicher Studien
gilt der Vorteil der adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen
Operation bei diesen Patienten im UICC-Stadium III als evidenzbasiert [15, 16].
In den letzten Jahrzehnten konnte durch Weiterentwicklung der
Chemotherapeutika, veränderte Kombinationen und Darreichungsformen
erhebliche Prognoseverbesserungen erreicht werden. Anfang 1990 wurde die
Kombination der Chemotherapeutika aus 5FU/ Levamisol (Moertel-Schema) von
der National Cancer Institut für fortgeschrittene Kolonkarzinome empfohlen [50].
Diese Empfehlung beruht auf dem Ergebnis der Intergrouptrial (INT-0035), die
eine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte. Nach 6,5 Jahren
Beobachtungszeit lag bei den Patienten ohne CTx die Überlebensrate bei 46,7%.
Mit 5 FU/ Levamisol erhöhte sich die Überlebensrate auf 60% [14, 46, 50]. In der
-Diskussion-
48
NSABP Studie wurde 5FU mit Folinsäure anstelle von Levamisol kombiniert. Das
Ergebnis zeigte, dass das 5 FU/Folinsäure Regime als ein neues Chemotherapie
Verfahren geeignet ist [78]. Die INT-0089 Studie hat die damals verwendeten
Chemotherapie-Protokolle (Low Dosis Leucovorin) nach dem Mayo Klink
Protokoll mit der (hoch Dosis Leucovorin ) nach Roswell Park verglichen. Es
zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des tumorfreien und gesamten
Überlebens zwischen den beiden Protokollen. Aufgrund dieser Ergebnisse war
seit Mitte der neunziger Jahre der Standard für die adjuvante Therapie die Gabe
von 5-FU/LV nach dem Mayo bzw. dem Roswellpark Protokoll [25]. Die
internationale Multicenter-Studie mit Oxaliplatin /5 –Fluorouracil /Leucovorin
(MOSAIC) aus dem Jahr 2004, (die das Folfox 4 Schema untersuchte) zeigte,
dass die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin zu 5FU/FA, das krankheitsfreie
Überleben wesentlich verbesserte [4, 46]. Eine weitere Studie XELOX (Xeloda
plus Oxaliplatin) aus dem Jahr 2015 zeigte eine Verbesserung bezüglich des 7
Jahres krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zu 5-FU/FS [68]. Diese
Kombination von Xeloda und Oxaliplatin sollte für die adjuvante CTx angewandt
werden. Durch weitere prospektive Evaluation sollte der Biomarker für die
XELOX Effektivität untersucht werden [62, 68, 75]. Die X- ACT Studie zeigte,
dass eine Capecitabin Monotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des
tumorfreien Überlebens führte. Tendenziell fand sich ein verbessertes
krankheitsfreies Überleben verglichen mit dem 5-FU/ FS Protokoll. Deshalb
wurde auch dieses Protokoll im adjuvanten Therapiekonzept des Kolonkarzinoms
aufgenommen [40, 71]. Die NSABP C-07-Studie, die das Flox –Regime und
FU/LV vergleichend untersuchte zeigte eine schlechte Verträglichkeit für das
Flox-Regime mit teilweise letalen Verläufen. Wegen des Toxizitätsprofils sollte
das Flox-Protokoll in der adjuvante Therapie nicht angewandt werden [39, 75].
Irinotecan wird, wie die Ergebnisse der PETACC-3 und CALGB Studie gezeigt
haben nicht empfohlen [65, 72]. Eine Kombination des Folfox-Protokolls mit
einem Antikörper (Cetuximab oder Bevacizumab) hat zur keiner Verbesserung
des krankheitsfreien Überlebens geführt [2, 75, 79].
-Diskussion-
49
Im Einklang mit diesen Ergebnissen, wurde das Vorgehen bei Patienten mit
einem Kolonkarzinom im UICC Stadium III an der Universität zu Lübeck
umgesetzt und standardisiert.
Außerhalb von randomisierten Studien zeigt sich jedoch im klinischen Alltag ein
differierendes Bild. Häufig kann die adjuvante CTx nicht durchgeführt werden
oder wird im Verlauf abgebrochen. In dieser Arbeit wurde die mögliche
prognostische Relevanz einer inkompletten CTx bei kurativ operierten Patienten
im UICC-Stadium III untersucht. Im Folgenden werden die hierbei erhobenen
Parameter dargestellt und mit den Ergebnissen aus der vorliegenden Literatur
verglichen.
5.1 Patientenkollektiv
Alter und Geschlechtsverteilung :
Das Kolonkarzinom ist eine Erkrankung des hohen Alters [38]. Der mittlere
Erkrankungsalter liegt bei 72 für Männer und bei 75 Jahren für Frauen [27, 38].
Im untersuchten Patientenkollektiv lag der mittlere Altersdurchschnitt bei 68
Jahren. Eine Häufung der Erkrankung fand sich bei den Männern zwischen dem
71. und 75. Lebensjahr. Bei den Frauen wurde dies zwischen dem 76. und 80.
Lebensjahr beobachtet. Der Vergleich der vorliegenden Altersstruktur mit dem
Krebsregister Schleswig-Holstein für das Jahr 2009 bis 2011 zeigt ein medianes
Erkrankungsalter von 71 bei Männern und 74 bei Frauen und entspricht in etwa
der Altersstruktur in dem untersuchten Patientenkollektiv [60].
Das Geschlechtsverhältnis der Patienten im untersuchten Kollektiv mit dem
Überwiegen des männlichen Geschlechts (58% vs. 42%) lässt sich ebenfalls mit
der Literaturangabe vergleichen [38, 45].
UICC Stadium :
In der Studie von Merkel et al. aus dem Jahr 2001 wurde das Kolonkarzinom im
UICC Stadium III weiter nach den Substadien A, B und C differenziert. Es zeigte
sich, dass das Kolonkarzinom am häufigsten im Stadium IIIB auftrat, gefolgt vom
Stadium IIIC und IIIA. In unserem Patientenkollektiv ließen sich vergleichbare
Ergebnisse feststellen (Tab. 28)
-Diskussion-
50
Tabelle 28 : Unterteilung des UICC Stadiums III aus Merkel et al. [49]
UICC -Stadium Häufigkeit nach Merkel et al
n (%)
Eigene Studie
n (%)
III A 26 (7,4) 23 (10,7)
III B 205 (58,4) 151 (70,2 )
III C 120 (34,2) 41 (19,1)
Tumorlokalisation :
Das kolorektale Karzinom ist überwiegend in den distalen Darmabschnitten
lokalisiert [38, 76]. Als häufigste Lokalisation wird das Kolon sigmoideum gefolgt
vom Zökum angegeben. Demgegenüber stellen Tumoren des Kolon descendens
und transversums eher eine Ausnahme dar [27, 67]. Vergleichbare Ergebnisse
fanden sich auch in der vorliegenden Studien (Tab.29). Mit 40 % waren die
Tumoren am häufigsten im Kolon sigmoideum lokalisiert. Das Kolon transversum
und descendens stellten mit ≤ 8% ebenfalls eher die Ausnahme dar.
Tabelle 29: Tumorlokalisation im eigenen Kollektiv im Vergleich zur Literatur
Tumorlokalisation Schmoll et al. [67] (%) Eigene Arbeit (%)
Zökum 13 15,8
Kolon ascendens 5 12,0
Rechte Flexur 2 11,6
Kolon transversum 4 5,6
Linke Flexur 2 6,6
Kolon descendens 2 8,4
Kolon sigmoideum 18 40
Operationsverfahren:
Im kurativen Ansatz ist der adäquate onkologisch chirurgische Eingriff
grundlegende Voraussetzung [43, 75]. Die R0 Resektion des Primarius mit
begleitender Lymphadenektomie und hoher Qualität der totalen mesokolischen
Exzision ist hierbei essentiell [75]. Diese Grundvoraussetzungen bzw.
-Diskussion-
51
Anforderungen lassen sich auch auf die minimal invasiven Verfahren übertragen.
Für die chirurgische Resektion des Kolonkarzinoms kann sowohl das
konventionelle als auch das laparoskopische Operationsverfahren angewandt
werden [18]. Seit 1993 hat sich die laparoskopische onkologische Resektion als
Alternativ zum Standardverfahren durchgesetzt. Im untersuchten Kollektiv
wurden die Tumoren zumeist offen operiert (58,6%).
5.2 Chemotherapiebezogene Parametern
Wie bereits vorhergehend dargestellt hat die als Standard geltende CTx durch
den Einsatz verschiedenster Substanzen und deren Kombination ihre
Wirksamkeit deutlich verbessert. Die Wirkung steht in direkter Abhängigkeit vom
Tumorstadium [40].
Im UICC Stadium I wird in Anlehnung an die S3 Leitlinie keine adjuvante CTx
empfohlen.
Die Bewertungen des Nutzens einer adjuvanten CTx im UICC Stadium II sind
uneinheitlich. Die Entscheidung zur adjuvanten CTx im UICC Stadium II hängt
von Faktoren ab, die das Rezidivrisiko erhöhen können: T4 –Primärtumor, im
Notfall operierte Patienten und weniger als zwölf untersuchte Lymphknoten im
Präparat [12, 20, 21, 32, 48, 51]. Für Patienten ohne Risikofaktoren konnte in der
QUASAR- Studie eine Überlebensverbesserung der adjuvant behandelten
Patienten beobachtet werden [22, 75]. Zusätzliche Metaanalysen konnten diesen
Vorteil nicht bestätigen [5]. Daher wird bei Patienten ohne Risikofaktoren eine
individuelle Entscheidung zur adjuvanten CTx empfohlen [40]. Entsprechend der
gültigen S3 Leitlinie wird im UICC Stadium II die Indikation zur adjuvanten CTx
nur bei Hochrisiko Patienten (z.B Operation unter Notfallbedingungen, weniger
als 12 untersuchten Lymphknoten) empfohlen [40, 75].
In der vorliegenden Arbeit wurden nur die Daten von Patienten in UICC Stadium
III berücksichtigt. Verschiedene prospektiv randomisierte Studien und
Metaanalysen konnten sowohl ein verbessertes krankheitfreies Überleben und
Gesamtüberleben bei Patienten im UICC Stadium III, die adjuvant behandelt
wurden, verglichen mit der alleinigen Operation, nachweisen [ 21, 26, 57]. Trotz
dieser guten Ergebnisse wird eine adjuvante CTx nicht in jedem Fall
-Diskussion-
52
durchgeführt. Der Anteil der Patienten ohne adjuvante CTx im UICC Stadium III
lag in der vorliegenden Arbeit bei 51,6%. Einen ähnlich hohen Anteil
beobachteten Rayson et al. in einer kanadischen Populationsuntersuchung von
1151 Patienten mit der Indikation für eine adjuvante CTx. Bei 472(41%) dieser
Patienten wurde keine entsprechende Therapie durchgeführt. Im Gegensatz zu
der in der vorliegenden Arbeit als wesentlichste Ursache detektiert wurde die
fehlende Konsultation mit einem Onkologen genannt. Auch nach onkologischer
Konsultation wurde nicht in jedem Fall eine adjuvante Therapie durchgeführt. Als
Gründe werden von den Autoren unter anderem eine Ablehnung durch den
Patienten, seine Multimorbidität und ein fortgeschrittenes Patientenalter genannt
[61]. Die Arbeit von Kim et al. zeigte, dass der ASA Score die Anwendung der
adjuvanten CTx beeinflusst [35]. In dem von uns untersuchten Kollektiv wurde
als wesentliche Ursache bei 54 Patienten (48,6 2%) ein ASA Score > 2 genannt.
Zu den mit einem ASA Score > 2 häufig assoziierten allgemeinen
Kontraindikationen zählen unkontrollierte Infektionen, Leberzirrhose Child B und
C, schwere KHK und Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), terminale
Niereninsuffizienz sowie eine eingeschränkte Knochenmarkfunktion. Die
Bedeutung der geltenden Kontraindikationen zeigte sich in der vorliegenden
Arbeit bei den Patienten ohne adjuvante CTx in der beobachteten geringeren
Gesamtüberlebenszeit (med. ÜLZ ohne CTx 72 Monate versus 145 Monate
adjuvante CTx). Dies scheint neben der Tumorerkrankung selbst vor allem auf
die Multimorbidität dieser Patientengruppe (ASA > 2) zurückführbar. Es ist davon
auszugehen, dass aufgrund des demographischen Wandels diese Problematik
an Bedeutung gewinnen wird. Die individuelle Ablehnung der adjuvanten CTx,
wie sie bei 38 Patienten (34,2%) als zweithäufigste Ursache beobachtet wurde,
bestätigt die Notwendigkeit des Konzepts eines Darmkrebszentrums. Unter
anderem soll in diesem Rahmen vor allem durch die frühzeitige Aufklärung über
postoperative Therapieansätze und begleitender psychoonkologische Betreuung
eine höhere Akzeptanz erreicht werden [44, 69]. Operationsbedingte
Komplikationen scheinen demgegenüber nur eine untergeordnete Rolle zu
spielen. Häufig sind es nicht operationsbedingte Komplikationen, wie
Anastomoseninsuffizienzen mit und ohne Laparostoma, sondern der damit
-Diskussion-
53
assoziierte protrahierte postoperative Verlauf als ursächlich anzusehen. Das auf
6-8 Wochen begrenzte Zeitintervall bis zum Beginn der adjuvante CTx kann dann
nicht eingehalten werden [11].
Wie die vorliegende Arbeit und andere Studien zeigen, ist nicht bei jedem
Patienten die vollständige Durchführung aller geplanten Zyklen der adjuvante
CTx zu erwarten. In der Literatur lassen sich bezogen auf die Vollständigkeit der
adjuvanten CTx unterschiedliche Ergebnisse darstellen. In der Arbeit von Kahn et
al. wurde bei älteren Patienten von einem Therapieabbruch in bis zu 40 % der
Fälle berichtet [33]. In der vorliegenden Arbeit wurde im eigenen
Patientenkollektiv in 44% der Fälle bei adjuvanter CTx diese nicht vollständig
gegeben. Als wesentliche Ursachen werden in der Literatur Chemotherapie
induzierte Nebenwirkungen angegeben [37]. Bei dem von uns untersuchten
Patientenkollektiv wurden bei 67,4% der Patienten mit inkompletter CTx, CTx
induzierte Nebenwirkungen als ursächlich für einen Therapieabbruch angegeben.
Deren Bedeutung wird nochmals durch den quantitativen Vergleich der
Nebenwirkungsgrade zwischen kompletter und inkompletter CTx der
vorliegenden Studie unterstrichen. So zeigten Patienten mit kompletter CTx in
36,2% keine Nebenwirkungen und Nebenwirkungen Grad 3-4 traten nur in 4 %
der Fälle auf. Demgegenüber wurden bei den Patienten mit inkompletter CTx in
allen Fällen Nebenwirkungen beobachtet. In 41,3 % der Fälle waren es
Nebenwirkungen Grad 3-4. Die Nebenwirkungen zeigen eine Abhängigkeit vom
eigentlichen Wirkmechanismus des Zytostatikums, den verabreichten
Substanzen und der Darreichungsform [19]. Zytostatika schädigen neben den
Tumorzellen auch gesunde Zellen. Die relative Spezifität der Wirkung wird durch
eine höhere Mitoserate der Tumorzellen gegenüber anderen Zellen bestimmt.
Vor allem apathogene Zelllinien mit einer hohen Replikationsrate bzw.
Zellumsatz sind häufiger von einer Schädigung betroffen. Dazu zählen die
Keimdrüsen, Haut und Hautanhangsgebilde, das blutbildende Knochenmark,
lymphatisches Gewebe und die Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes. Die
Schädigung bedingt die typischen Nebenwirkungen mit Übelkeit und Erbrechen,
Diarrhoe, erhöhtem Infektionsrisiko bis hin zur toxischen Schädigung ganzer
Organe [19]. In der Subgruppenanalyse der von uns untersuchten
-Diskussion-
54
Patientenkollektive zeigten sich zwischen den einzelnen Therapieprotokollen
erhebliche Unterschiede hinsichtlich des Grads der Nebenwirkungen als auch
des Nebenwirkungsprofils. Dies betraf vor allem den Vergleich von Therapien mit
und ohne Platinanaloga. Grundsätzlich soll die Kombination mehrerer
Chemotherapeutika zu einer Verstärkung der Apoptose der Tumorzellen führen.
Aktuell finden in der adjuvanten CTx beim Kolonkarzinom im UICC Stadium III
Platinanaloga und 5 FU basierte Protokolle Anwendung. Jahrzehntelang wurde
5 FU als Chemotherapeutikum eingesetzt. 5 FU ist ein Antimetabolit, der zur
Gruppe der Pyrimidinanaloga gehört. Es wird im Gewebe durch Kinasen und
Phosphorylasen aktiviert. Durch die Aktivierung wird es bei der
Pyrimidinsynthese als falscher Metabolit in Nukleinsäuren eingebaut und hemmt
ihre Synthese, was zur Apoptose führt. Außerdem wird durch 5 FU die
Thymidilat-Synthetase gehemmt [19]. Die Kombination von Folinsäure und 5FU
verstärkt die Enzymhemmung. 5 FU und Folinsäure wurden in der adjuvanten
Therapie bei den Patienten in dieser Arbeit als Mayo-Klinik-Protokoll (O`Connell
et al. 1997) angewandt. In der Studie von O`Connell et al. wurden 158 Patienten
nach dem Protokoll der Mayo-Klinik behandelt. Die aufgetretenen durch CTx
hervorgerufenen Nebenwirkungen waren tolerabel. CTx bedingte Todesfälle
traten nicht auf. Als Nebenwirkung traten vor allem Mukositis und Diarrhoen auf.
Seltener kam es zu Leukopenie und Übelkeit [58]. In der vorliegenden Arbeit
erhielten 40 Patienten eine adjuvante CTx nach dem Protokoll der Mayo-Klinik.
Am häufigsten ließen sich Diarrhoe (30%) und Mukositis (25%) beobachten.
Seltener traten Neutropenien auf. In der Arbeit von Moertel et al. zeigten sich im
untersuchten Patientenkollektiv, am häufigsten Nebenwirkungen im Bereich des
Gastrointestinaltraktes und Blutbild Veränderungen [50]. In unserem
Patientenkollektiv wurde das Moertel Schema bei 5 Patienten angewandt. Bei
geringer Fallzahl fanden sich meist gastrointestinale Nebenwirkungen. Es muss
darauf hingewiesen werden, dass die Ergebnisse nur explorativ und nicht als
konfirmatorisch zu verstehen sind. Platinanaloga unterscheiden sich von ihrem
Wirkmechanismus von 5 FU. Platinanaloga wie beispielsweise Oxaliplatin
bedingen durch eine Quervernetzung der DNA eine fehlerhafte Replikation.
Demgegenüber bedingt, wie vorhergehend beschrieben dass mit den DNS
-Diskussion-
55
Basen chemisch verwandte 5 FU einen fehlerhaften Einbau in die DNA und RNA.
Insbesondere in Kombination führen diese Wirkmechanismen letztlich über einen
fehlerhaften Proteinaufbau zur Apoptose der Krebszellen [19]. Die MOSAIC
Studie, die eine Kombination mit Platinanaloga untersuchte, zeigte häufig
schwere Nebenwirkungen nach der Einteilung der „Common Toxicity Criteria of
the National Cancer Institute“. Führend waren vor allem die Oxaliplatin bedingten
Polyneuropathien, Neutropenien und Übelkeit. [4] In der vorliegenden Arbeit
erhielten 48 Patienten Oxaliplatin haltige Analoga (Folfox 4 und mFolfox 6). An
Nebenwirkungen traten am häufigsten in 70,8% der Fälle Polyneuropathien auf.
In 19 % der Fälle kam es zu Neutropenien. Die in Kombination mit Platinanaloga
beobachteten schweren Nebenwirkungen scheinen auch in der vorliegenden
Studie für den hohen Anteil der Patienten mit inkompletter CTx verantwortlich.
Capecitabine ist ein Beispiel wie durch Veränderung der Darreichungsform die
Nebenwirkungen verringert werden können. Capecitabin ist ein Prodrug, das oral
eingenommen wird und erst in Tumorzellen selbst in die aktive Substanz
umgewandelt wird. Diese Konvertierung erfolgt durch das Enzym
Thymidinphosphorylase, welche in hoher Konzentration in den Tumorzellen
nachweisbar ist. Dies bedingt nachfolgend eine hohe 5FU Konzentration. Die
scheinbar geringere Konzentration in anderen Zellen führt zu einer Verringerung
der Nebenwirkungen [71, 75]. Patienten vertragen Capecitabin besser und
müssen deutlich seltener wegen schwerer Nebenwirkungen behandelt werden.
Die X-ACT Studie aus dem Jahr 2005, in der das Regime der Mayo-Kinik mit
dem Capecitabin verglichen wurde, zeigten eine Gleichwertigkeit zwischen
beiden Therapieprotokollen [71]. Im Unterschied zu 5 FU/Folinsäure wurde bei
Gabe von Capecitabin das Hand-Fuß-Syndrom, einhergehend mit
Taubheitsgefühl, Kribbeln und Missempfindungen sowie starken Schmerzen in
Handflächen und Fußsohlen beobachtet. Gastrointestinale Nebenwirkungen
wurden häufiger in der 5 FU/Folinsäure Gruppe beobachtet. [71]. In unserem
Patientenkollektiv erhielten 11 Pat. Capecitabin. Als Nebenwirkung zeigte sich in
27,3% der Fälle ein Hand-Fuß Syndrom. Jedoch fanden sich mit 27,3 % der Fälle
ein hoher Anteil an Diarrhoen. Einschränkend muss auf die geringe Fallzahl
-Diskussion-
56
hingewiesen werden. Außerdem sind die Ergebnisse nicht konfirmatorisch,
sondern explorativ zu verstehen.
Jacobsen et al. wiesen zusätzlich auf die Möglichkeit des antizipatorischen
Erbrechens hin. Sie ist Folge einer klassischen Konditionierung bei
gastrointestinalen Affektionen in vorausgegangenen Chemotherapie Zyklen.
Somit scheint auch die Anzahl der Wiederholungen der CTx einen direkten
Einfluss auf die Nebenwirkungen zu besitzen [31]. Dies könnte den
Therapieabbruch erst nach Ablauf von einigen Zyklen zusätzlich erklären.
Die vorliegenden Beobachtungen zeigen, dass ein Abbruch der adjuvanten CTx
wahrscheinlich mit einer reduzierten Lebensqualität assoziiert ist. Die
Lebensqualität wird häufig nicht durch den Tumor selbst sondern durch die mit
einer aCTx assoziierten Nebenwirkung bestimmt bzw. eingeschränkt. Neben
dem krankheitsfreien Überleben und Gesamtüberleben ist die Lebensqualität im
Verlauf der CTx ein entscheidendes Kriterium, die berücksichtigt werden sollte.
Somit stellt sich die Frage, ob eine inkomplette CTx in der Kosten- und
Nutzenanalyse vertretbar ist. Die Kosten einer adjuvanten CTx bewegen sich
heute pro Quartal und Patient in Abhängigkeit vom Behandlungsort (ambulant,
stationär) und Applikationsweise (oral, intravenös) zwischen 1600 und 10000
Euro [24]. Der mit diesem Behandlungsstandard verbundene Ressourceneinsatz
sollte auch mit einem onkologisch messbaren Nutzen bei vertretbaren
Einschränkungen der Lebensqualität einhergehen.
5.3 Tumorprogress
Die Wahrscheinlichkeit, einen Tumorprogress in den ersten 3-5 Jahren nach
kurativer Resektion zu entwickeln wird vom Tumorstadium, Resektionsverfahren
und den weiterführenden Therapiemaßnahmen beeinflusst [28, 59].
Tumorprogress bedeutet das Auftreten eines lokoregionären Rezidivs und oder
einer Fernmetastasierung. Wahrscheinlich wurde die in der vorliegenden Studie
beobachtete geringe lokale Rezidivrate (insgesamt < 2,3%) durch die im UICC
Stadium III vorliegende R0 Resektion bedingt. Die Metastasierung bestimmte so
im Wesentlichen den Tumorprogress (insgesamt 19,5%). In der Literatur traten
-Diskussion-
57
Fernmetastasierungen eines Kolonkarzinoms am häufigsten in der Leber, Lunge,
Peritoneum und Knochen auf [27]. Die im Patientenkollektiv der Universität zu
Lübeck beobachteten Metastasierungslokalisationen lassen sich mit den
Literaturangaben vergleichen [Abb. I im Anhang].
Moertel et al. beobachteten bei den Patienten mit adjuvanter CTx eine geringere
Progressrate im Vergleich zu nur chirurgisch behandelten Patienten [50]. Diese
Ergebnisse konnten durch die vorliegenden Beobachtungen zum Teil bestätigt
werden. Die Pat. ohne CTx (alleinige Operation) zeigten im Vergleich zur Gruppe
mit adjuvanter Therapie (komplett und inkomplett) einen kleineren Progress
(22,5% vs. 21,1%). Dieser Unterschied war aber nicht signifikant. Signifikante
Unterschiede mit Vorteil in der Gruppe mit adjuvanter CTx fanden sich jedoch bei
der rezidivfreien Zeit (13,6±7 vs. 27±23 Monate). Auch in der weiteren
Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf komplett und inkomplett konnte
die Ergebnisse der Literatur zum Teil bestätigt werden [1]. Allerdings muss
darauf hingewiesen werden, dass die Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit
nur explorativ und nicht als konfirmatorisch zu verstehen sind.
Hinsichtlich des Progresses wurde in der Gruppe der kompletten CTx mit 20,7%
die geringste Rate beobachtet verglichen mit der Gruppe ohne und inkomplette
CTx (22,5%, vs. 21,7%). Deutliche Unterschiede zeigten sich bei der rezidivfreien
Zeit. Mit 32±28 Monaten war sie bei den Patienten mit kompletter CTx am
längsten.
Es ist davon auszugehen, dass die im Gegensatz zur Literatur fehlenden
signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Progresses insbesondere zwischen
der Gruppe mit kompletter und inkompletter CTx wahrscheinlich auf ein
multifaktorielles Geschehen zurückzuführen ist. Zum einen erscheinen die
unterschiedliche Tumorbiologie, differierende Chemotherapeutika aber auch
unterschiedliche Operationsverfahren ursächlich. So lag beispielhaft der Anteil
der Patienten die offen operiert wurden in der Gruppe der Patienten mit
inkompletter CTx bei 34,8 %. Demgegenüber war der Anteil der laparoskopisch
operierten Patienten in dieser Gruppe 56,5 %. Ob dieser damit assoziierte
scheinbar besseren Verlauf bei den laparoskopisch Patienten generell auftritt
kann aber aus den vorliegenden Daten nicht abschließend bewertet werden.
-Diskussion-
58
Weitere Faktoren für die Bewertung der Unterschiede zwischen inkompletter und
kompletter CTx sind der durch das histologische Grading beschriebene
Differenzierungsgrad und die mit den 3 Untergruppen A,B und C im UICC III
Stadium beschriebene Tumorausdehnung. Diese korrelieren bekanntermaßen
mit dem Outcome der Patienten. Schlecht differenzierte Tumoren und Tumoren
mit einer größeren lokalen Ausdehnung sind mit einer eingeschränkten Prognose
bzw. höhere Progressrate assoziiert [1, 23]. Dies scheint sich auch mit den
vorliegenden Daten zu bestätigen. In der vorliegenden Arbeit zeigten die Pat. im
UICC Stadium IIIC mit 39% gegenüber den Pat. im Stadium IIIA (8,7%) einen
statistisch signifikanten Unterschied. Unter Beachtung dieser Grundsätze
scheinen die nur geringen Unterschiede zwischen der Gruppe mit kompletter und
inkompletter CTx zum Teil erklärbar. In der vorliegenden Studie, zeigten die
Patienten mit kompletter CTx signifikant häufiger (56,9%) ein schlecht
differenzierten Tumor G3 verglichen mit dem Kollektiv mit inkompletter CTx
(30,4%). Wie auch im Grading differierten die Gruppen hinsichtlich ihrer
Tumorausdehnung im UICC Stadium III. Auch hier konnte ein höheres
Tumorstadium (Stadium III C) bei den Pat. mit kompletter CTx gegenüber den
Pat. mit inkompletter CTx (20,7% vs. 15,2%) beobachtet werden. Dies jedoch
ohne statistische Signifikanz.
Neben den gennannten Einflussfaktoren tragen die verwendeten
Chemotherapeutika und deren Kombination zur Prognose bei. Die MOSAIC
Studie zeigte, dass die Pat. die ein platinhaltiges Chemotherapeutikum erhielten,
eine Progressrate von 18,5 % (n = 208) hatten. Im Vergleich dazu lag in der
Fluorouracil/Leucovorin Gruppe die Progressrate bei 24,8% (n =279) [4]. Ohne
Differenzierung der adjuvanten CTx fanden sich in der vorliegenden Arbeit hierzu
vergleichbare Progressraten mit 18,2% in der Gruppe der Patienten mit einer
oxaliplatinhaltigen CTx (mFolfox 6) und 23% in der Gruppe die mit 5-
FU/Leucovorin behandelt wurden. In der Differenzierung nach dem Verlauf der
adjuvanten CTx zeigen sich für die Chemotherapeutika tendenzielle
Unterschieden. Für mFolfox 6 konnte eine erwartungsgemäße eindeutige
Prognoseverschlechterung bei inkompletter CTx (20,8% vs. 11.1%) beobachtet
werden. Demgegenüber fand sich bei Mayo Therapieprotokoll mit 23,5% vs.
-Diskussion-
59
16,6% eine scheinbare Verbesserung der Prognose bei inkompletter CTx.
Einschränkend muss auch hier auf die geringen Fallzahlen hingewiesen werden.
Außerdem sind die Ergebnisse nur explorativ und nicht konfirmatorisch zu
verstehen.
Wie viele randomisierte und nicht randomisierte Studien zeigen ist die Bewertung
einzelner Faktoren in ihrem ursächlichen Zusammenhang nur auf Grund größter
Patientenkollektive in multizentrischen Studien möglich [1, 23, 55, 56].
Wesentlich erscheint jedoch die wenn auch nur teilweise tendenzielle
Prognoseverbesserung durch die nachgewiesenen Vorteil der CTx auch ohne
Vollständigkeit der geplanten Zyklen gegenüber den Pat. ohne CTx.
5.4 Gesamt- und tumorfreies Überleben
In Übereinstimmung mit der Literatur konnte auch im vorliegenden
Patientenkollektiv ein statistisch signifikanter Vorteil sowohl beim
Gesamtüberleben als auch beim tumorfreien Überleben im UICC Stadium III bei
adjuvanter CTx (inkomplett + komplett) beobachtet werden [40, 50]. So betrug
das Gesamtüberleben im 5-J.-ÜLZ bei den adjuvant (inkomplett + komplett)
behandelten Pat. 78% gegenüber 56% bei den Pat. ohne CTx. Die Ergebnisse
zur tumorfreien Überlebenszeit im 5-J.-ÜLZ waren hierzu vergleichbar (69% vs.
53%) wenn auch erwartungsgemäß insgesamt niedriger.
In der weiteren Differenzierung der adjuvanten CTx nach deren Verlauf ergaben
zum Teil zu den Ergebnissen anderer Studien widersprüchliche Beobachtungen.
Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 82 % bei den Pat. mit inkompletter
CTx im Vergleich zu 56% in der Gruppe ohne CTx. Das tumorfreie Überleben
nach 5 Jahren betrug bei inkompletter CTx 76 % gegenüber 53% in der Gruppe
ohne CTx. Im Vergleich zu den Pat. ohne CTx konnte so kumulativ bei Pat. mit
inkompletter CTx ein verbessertes Überleben beobachtet werden. Im
Gegensatz zur vorliegenden Arbeit ließ sich bei Morris et al. kein
Überlebensvorteil bei inkompletter CTx im Vergleich mit den Patienten ohne CTx
nachweisen [52]. Jedoch muss darauf hingewiesen werden, dass in der Studie
von Morris et al. nur ein Chemotherapieregime das Mayo Protokoll angewandt
wurde, im Gegensatz zur der vorliegender Arbeit in der verschiedene
-Diskussion-
60
Chemotherapeutika eingesetzt wurden. Allerdings muss darauf hingewiesen
werden, dass die vorliegenden Ergebnisse nur explorativ und nicht als
konfirmatorisch zu verstehen sind. In der Differenzierung des tumorfreien
Überlebens und Gesamtüberlebens nach den verwendeten Chemotherapeutika
fanden sich für die verschiedensten Protokolle erheblich differierende
Beobachtungen. Sowohl für das tumorfreie Überleben, als auch für das
Gesamtüberleben konnte, unter der Verwendung von Platinanaloga (Folfox 4 und
mFolfox 6) eine deutliche Verbesserung in der 5-J-ÜLZ beobachtet werden.
Andre et al. bestätigten ebenfalls mit ihren Ergebnissen die Abhängigkeit der
Überlebensraten von den verwendeten Chemotherapeutika. Sie zeigten ein 3-J.-
tumorfreies Überleben von 78,2% bei der Anwendung von einem Oxaliplatin
basierten Chemotherapieprotokoll verglichen mit 72,9% in der 5FU/Folinsäure
Gruppe [4]. Demgegenüber wurde bei Gabe von Capecitabinen im 5
Jahresbeobachtungszeitraum mit 52% Gesamtüberleben und 60% tumorfreies
Überleben eine deutlich niedrigere Überlebensrate nachgewiesen. Eine
Differenzierung des tumorfreien Überlebens und Gesamtüberlebens in
Abhängigkeit vom Verlauf (komplette und inkomplette CTx) bei den
verschiedenen Chemotherapeutika wurde in der vorliegenden Arbeit auf Grund
der zu erwartenden niedrigsten Einzelfallzahlen für den jeweiligen
Beobachtungszeitraum nicht durchgeführt. Die im vorhergehenden Abschnitt
dargestellten Angaben zum Tumorprogress würden differierende Ergebnisse für
die verschiedenen Protokolle erwarten lassen.
Neben den verwendeten Chemotherapeutika hat vermutlich die Tumorbiologie
selbst Einfluss auf den Verlauf der adjuvanten CTx. Es ist zu vermuten dass der
in der vorliegenden Arbeit zu beobachtenden Vorteile der adjuvanten CTx auch
bei nicht vollständigen Zyklen auf eine hohe Apoptoserate der Tumorzellen in
den ersten Zyklen zurückführbar ist. In der vorliegenden Arbeit wurden
unabhängig vom verwendeten Chemotherapeutikum etwa 50% der geplanten
Zyklen bei inkompletter CTx gegeben. Bezüglich der verbliebenen Tumorzellen
und deren Reagibilität kann in den meisten Fällen nur indirekt über bildgebende
Verlaufskontrollen eine Aussage gemacht werden. Ferner könnte die
unterschiedliche Anzahl zirkulierender Tumorzellen einen Einfluss haben.
-Diskussion-
61
Grundlage der Überlegungen für die bei den einzelnen Chemotherapeutika
notwendigen Zyklen und Dosierungen ist die theoretische Annahme
verbleibender Tumorzellen und deren Verdopplungszeit [13]. Die Vielzahl der
vorliegenden Studien sowohl zu unterschiedlichen Darreichungsformen,
Dosierung oder Zyklenanzahl verdeutlicht die Schwierigkeit der nur empirisch zu
beantwortende Fragen nach der idealen CTx [34].
Die wie beim Tumorprogress auch für das tumorfreie Überleben und
Gesamtüberleben gezeigten nur tendenziellen Unterschiede zwischen
inkompletter und kompletter CTx sind wie bereits beschrieben nur multifaktoriell
erklärbar. So fanden sich beispielhaft, wie bereits beschrieben in der Gruppe mit
inkompletter und kompletter CTx differierende Verteilungen der 3 UICC III
Unterstadien. Diese sind aber mit zum Teil signifikanten Unterschieden im
tumorfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert. Wobei im Stadium IIIC
unabhängig vom Beobachtungszeitraum die geringste Rate an Überleben
beobachtet wurde. Im UICC Stadium IIIC betrug die 5-J.-ÜLR für das
Gesamtüberleben 44% und tumorfreies Überleben 38% (UICC Stadium III A 74%
und 72%). Die Studie von Merkel et al., die das Überleben in Abhängigkeit vom
Tumorstadium darstellte, zeigte eine 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 91 %
in UICC Stadium IIIA und 36 % im Stadium IIIC [49]. Die Ergebnisse zeigen
nochmals die Schwierigkeiten in der sicheren Bewertung einzelner ursächlicher
Faktoren außerhalb multizentrischer Studien.
Unberücksichtigt bleiben in der vorliegenden Studie gentherapeutische
Überlegungen. Wie sich in den multizentrisch, randomisierten Studien der
letzten Jahrzehnte gezeigt hat, finden sich trotz gleicher CTx Protokolle bei exakt
definierten Ein- und Ausschlusskriterien unterschiedliche Ergebnisse [5, 70]. In
den letzten Jahren konnten durch Genanalysen und weitere
immunhistochemische Differenzierungen zusätzliche prognostisch relevante
Risikofaktoren determiniert werden [29]. Die Arbeitsgruppe von Yoon konnten
erstmals durch entsprechende Multivarianzanalysen ein geringeres
krankheitfreies Überleben bei Vorliegen einer KRAS-MUTATION nachweisen
[80]. In der vorliegenden Studie konnte dies nicht berücksichtigt werden, da
keine entsprechenden Genanalysen durchgeführt wurden. Wie in der Literatur
-Diskussion-
62
beschrieben, werden die prädiktiven Biomarker inzwischen nicht nur für die
Einschätzung der Prognose, sondern auch für die Optimierung des
Therapieregimes genutzt [64, 81]. Weitere Studien müssen zeigen, ob diese
Beobachtungen bzw. spezifischen Untersuchungstechniken die in der
vorliegenden Arbeit nur tendenziellen Unterschiede zwischen kompletter und
inkompletter CTx erklären können. Wie bereits oben beschrieben erscheint ein
multifaktorielles Geschehen hierfür ursächlich.
Die Vorteile der vollständig durchgeführten adjuvante CTx im UICC Stadium III
sind auch nach den vorliegenden Daten unbestritten. Aber auch die inkomplette
CTx erscheint gegenüber der Nichtdurchführung einer adjuvanten CTx
vorteilhaft. Dies sollte in die Überlegungen bei einer prätherapeutischen
Evaluation der Patienten berücksichtigt werden. Der Abbruch der Chemotherapie
muss nicht mit einem vollständigen Versagen der Behandlungsstrategie
assoziiert sein. Mit den neuesten Erkenntnissen ist von der Entwicklung einer
stadiengerechten und genadaptierten CTx auszugehen.
-Schlussfolgerung-
63
6 Schlussfolgerung
Die vorliegenden Daten unterstreichen die Notwendigkeit der Durchführung einer
adjuvanten CTx bei Kolonkarzinom im UICC Stadium III. Die zu beobachtende
geringe Rate an komplett durchgeführten CTx zeigt die Notwendigkeit der
interdisziplinären Zusammenarbeit in Indikationsstellung und Therapie. Auch eine
inkomplette CTx scheint gegenüber den Patienten ohne CTx mit einem
verbesserten tumorfreien Überlebensrate und Gesamtüberlebensrate assoziiert.
Der prognostische vorteilhafte Krankheitsverlauf scheint jedoch zum Teil bei
erheblichen Nebenwirkungen mit einer Einschränkung der Lebensqualität
verbunden zu sein.
-Zusammenfassung-
64
7 Zusammenfassung
Der Vorteil der adjuvanten Chemotherapie (CTx) bei Kolonkarzinom im Stadium
UICC III ist evidenzbasiert. Diese kann aus den unterschiedlichsten Gründen
nicht oder nur unvollständig durchgeführt werden. Das Ziel der Studie war die
Bewertung der möglichen prognostischen Relevanz einer inkompletten CTx.
Die Daten aller Patienten (Pat.) mit Kolonkarzinom im Stadium UICC III im
Zeitraum von 01/1997- 12/2009 die in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der
Universität Lübeck operiert wurden, wurden in einer prospektiven Datenbank
erfasst und retrospektiv analysiert. Von insgesamt 237 Patienten wurden die
Daten von 215 Pat. in die Studie eingeschlossen.
111 (52%) Pat. erhielten keine CTx. Von den 104 (48%) Pat. mit CTx war die
CTx in 44 % (n=46) inkomplett. In der Genese der Pat. ohne CTx war der
reduzierte Allgemeinzustand, Multimorbidität und die individuelle Ablehnung
führend. CTx induzierte Nebenwirkungen waren einer der häufigsten Gründe,
für den Abbruch der CTx.
Das Kollektiv mit inkompletter CTx wies seltener einen Progress der
Erkrankung auf, verglichen mit den Patienten ohne CTx ohne statistische
Signifikanz. Gegenüber den Pat. ohne CTx konnte für das tumorfreie Überleben
mit p=0,003 ein signifikanter Vorteil auch bei inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 53 vs.
76%) nachgewiesen werden. Der tendenzielle Unterschied zwischen kompletter
und inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 64 vs. 76%) war nicht signifikant (p=0,133). Für
das Gesamtüberleben wurde ein signifikanter Unterschied (p= 0,001) zwischen
Pat. ohne und mit inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 56 versus 82%) beobachtet.
Zwischen kompletter CTx und inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 76 versus 82%)
zeigte sich ein tendenzieller, nicht signifikanter Unterschied (p= 0,199). Für die
verschiedenen CTx Protokolle differierten die Ergebnisse, bei jedoch zum Teil
nur geringen Fallzahlen.
Die in der vorliegenden Arbeit gezeigten Vorteile der adjuvante CTx scheinen
auch bei inkompletter CTx gegenüber den Pat. ohne CTx zu bestehen, wobei
CTx induzierte Nebenwirkungen zur Einschränkung der Lebensqualität führen.
–Literaturverzeichnis–
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–Anhang–
75
9 Anhang
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Hemikolektomie rechts modifiziert aus Rodriguez-Bigas…………3
Abbildung 2: Transversumresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas…….........4
Abbildung 3: Hemikolektomie links modifiziert aus Rodriguez-Bigas……………5
Abbildung 4: Sigmaresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas…………………..6
Abbildung 5: Risikoadaptierte Indikation zur CTx im UICC Stadium II
aus Weber T, Link K-H; Zentralbl Chir 2011………………………...8
Abbildung 6: Verteilung in Abhängigkeit des Tumorstadiums ………………….17
Abbildung 7: Altersverteilung der Patienten im gesamten Kollektiv……………18
Abbildung 8: Art der Nebenwirkung der Patienten mit kompletter und
inkompletter Chemotherapie………………………………………...29
Abbildung 9: Tumorfreies Überleben zwischen den Patienten mit und
ohne Chemotherapie……………………………….……………….36
Abbildung 10: Tumorfreies Überleben zwischen den Patientengruppen ohne
und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie………..37
Abbildung 11: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium…..39
Abbildung 12: Tumorfreies Überleben in Differenzierung nach den
verschiedenen Chemotherapieprotokollen ……………………....40
Abbildung 13: Gesamtüberleben ausgewertet nach den Therapiegruppen
mit und ohne Chemotherapie…………………………….……….42
Abbildung 14: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit
inkompletter sowie kompletter Chemotherapie…………………43
Abbildung 15: Gesamtüberleben auswertet nach Tumorstadium………………44
Abbildung 16: Gesamtüberleben ausgewertet nach Therapieprotokollen........46
Abbildung I : Metastasierungsorte der Kolonkarzinome im
gesamten Patientenkollektiv…………………………………………80
–Anhang–
76
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Histopathologisches Grading aus Wittekind et al……………………...7
Tabelle 2: Erhobene Parameter…………………………………………………….13
Tabelle 3: Geschlechtsverteilung in den einzelnen Therapiegruppen………….19
Tabelle 4: ASA Klassifikation in den verschiedenen Therapiegruppen………...20
Tabelle 5: Verteilung der UICC Stadien IIIA/ IIIB und IIIC in den
Therapiegruppen……………………………………………………..…20
Tabelle 6: Grading aller Patienten in der Differenzierung nach den
Therapiegruppen………………………………………………………...21
Tabelle 7: Tumorlokalisation in der Differenzierung nach Therapiegruppen…..22
Tabelle 8: Häufigkeit der operativen Verfahren in den einzelnen
Therapiegruppen………………………………………………………...23
Tabelle 9: Grunde für die fehlende und inkomplette Chemotherapie…………..24
Tabelle 10: Verteilung der Therapieprotokolle in der Therapiegruppen………..25
Tabelle 11: Anzahl der Zyklen bei dem Kollektiv mit inkompletter
Chemotherapie…………………………………………………………26
Tabelle 12: Chemotherapie induzierte Nebenwirkungen nach
CTC Klassifikation………………………………………………….…..27
Tabelle 13: Grad der Nebenwirkungen nach CTC bei kompletter und
inkompletter CTx in Abhängigkeit vom CTx Protokoll……………..28
Tabelle 14: Nebenwirkungen in Abhängigkeit des Chemotherapieprotokolls…30
Tabelle 15: Auftreten eines Tumorprogresses in der Gegenüberstellung der
Gruppen ohne und mit adjuvanter Chemotherapie………………...31
Tabelle 16: Progress ausgewertet nach den drei Therapiegruppen…………....32
Tabelle 17: Progress ausgewertet nach Tumorstadium………………………....33
Tabelle 18: Tumorprogress ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll………34
Tabelle 19: Progress zwischen den Therapieprotokollen in Abhängigkeit der
Vollständigkeit der Chemotherapie…………………………………..35
Tabelle 20: Tumorfreies Überleben in der Gruppe ohne und mit adjuvanter
Chemotherapie…………………………………………………………37
Tabelle 21: Auswertung der tumorfreien Überlebenszeit der Patientengruppen
–Anhang–
77
ohne und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie……...38
Tabelle 22: Tumorfreie Überlebenszeit ausgewertet nach Tumorstadium…….40
Tabelle 23: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit von
Chemotherapieprotokoll……………………………………………....41
Tabelle 24: Gesamtüberlebenszeit ausgewertet nach den Therapiegruppen
mit und ohne Chemotherapie………………………………………...42
Tabelle 25: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit inkompletter
sowie kompletter Chemotherapie………………………………….…44
Tabelle 26: Gesamtüberlebenszeit in Abhängigkeit vom Tumorstadium………45
Tabelle 27: Gesamtüberlebensrate ausgewertet nach
Chemotherapieprotokoll……………………………………………….45
Tabelle 28: Unterteilung des UICC Stadiums III aus Merkel et al……………....50
Tabelle 29: Tumorlokalisation im eigenen Kollektiv im Vergleich zur
Literatur…………………………………………………………………50
Tabelle I: TNM: Klassifikation des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al………78
Tabelle II: UICC Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms
aus Wittekind et al……………………………....................................79
Tabelle III: ASA -Klassifikation- die Klassifizierung des patientenbezogenen
Risikos……………………………………………………………………79
Tabelle IV: Einteilung der Chemotherapiebedingten Nebenwirkungen nach der
Common Toxicity Criteria (CTC)……………………….……………..80
Tabelle V: Nachsorge bei Kolonkarzinom in UICC Stadium II oder III in
Anlehnung an die S3-Leitlinie kolorektales Karzinom ……………..80
–Anhang–
78
Tabelle I: TNM Klassifikation des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al [77]
T ( Primärtumor)
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor infiltriert Submokosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert Subserosa
T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder
Strukturen
N (Regionäre
Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt
werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1-N3 Zunehmender Befall regionärer Lymphknoten
M( Fernmetastasen)
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
–Anhang–
79
Tabelle II: UICC Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al [77]
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1, T2 N0 M0
Stadium IIA T3 N0 M0
Stadium IIB T4a N0 M0
Stadium IIC T4b N0 M0
Stadium III Jedes T N1,N2 M0
Stadium IIIA T1,T2
T1
N1a
N2a
M0
M0
Stadium IIIB T3 , T4a
T2,T3
T1,T2
N1
N2a
N2b
M0
M0
M0
Stadium IIIC T4a
T3, T4b
T4b
N2a
N2b
N1,N2
M0
M0
M0
Stadium IV A Jedes T Jedes N M1a
Stadium IV B Jedes T Jedes N M1b
Tabelle III : ASA -Klassifikation- die Klassifizierung des patientenbezogenen
Risikos [41]
I Normaler, gesunder Patient
II Leichte Allgemeinerkrankung ohne Leistungseinschränkung
III Schwere Allgemeinerkrankung mit Leistungseinschränkung
IV Schwere Allgemeinerkrankung die mit oder ohne Operation das
Leben des Patienten bedroht
V Moribund, Tod innerhalb von 24 Stunden mit oder ohne Operation zu
erwarten
–Anhang–
80
Tabelle IV: Einteilung der Chemotherapiebedingten Nebenwirkungen nach
der Common Toxicity Criteria (CTC) [53]
Grad 1 Leichtes unerwünschtes Ereignis
Grad 2 Moderates unerwünschtes Ereignis
Grad 3 Schweres unerwünschtes Ereignis
Grad 4 Lebensbedrohliches oder
invalidisierendes unerwünschtes
Ereignis
Grad 5 Zum Tode führendes unerwünschtes
Ereignis
Tabelle V: Nachsorge bei Kolonkarzinom in UICC Stadium II oder III in
Anlehnung an die S3-Leitlinie kolorektales Karzinom [40]
Monaten 3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60
Anamnese, körp.
Untersuch, CEA
X X X X X X X
Koloskopie X* X** X**
Abdomensonographie X X X X X X X
* wenn keine vollständige Koloskopie präoperativ erfolgt ist
**bei unauffälligen Befund, nächste Koloskopie nach 5 Jahren
Abbildung I : Metastasierungsorte der Kolonkarzinome im gesamten
Patientenkollektiv (Mehrfachnennungen möglich )
15
0,9 1,9 0,53,7
0,9
6
0,9 0,5 1,40
2
4
6
8
10
12
14
16
Da
ten
in
(%
)
Metastasierungsorte (n =215)
Leber
Ovar
Peritoneum
Pleura
Lymphknoten
Knochen
Lunge
Duodenum
Hirn
sonst.
–Anhang–
81
Fragebogen
MEDIZINISCHE ÜNIVERSITÄT LÜBECK
Klinik für Chirurgie
COLORECTALE CARCINOME
ERST- UND FOLGEERHEBUNG
PATIENT
Name: ------------------------------------------- Vorname: -----------------------------------
Geburtsdatum : ---------. -------------.----------Geschlecht : O männlich O weiblich
Anschrift:---------------------------------------------------------------------------------------------
HAUSARZT -----------------------------------------------------------------------------------------
Anschrift ---------------------------------------------------------------------------------------------
Aufnahmedatum ---------------------------------O Ersterhebung O Folgenummer
O auswärts
Anlass
1 O Primärtumor/Folgeop 2 O Zweitca./erneut. Tumor 3 O Notfall
4 O Nebenbefund/Resttumor 5 O sonstiges 9 O Anlass unbekannt
Prätherapeutische Symptome 0 O nein 1 O ja 9 O unbekant
O Anämie O Diarrhoe O gyn. Symptome O occultes Blut im Stuhl
O Stuhlinkontinenz O urolog. Symptome O sichtbares Blut im Stuhl
O Gewichtverlust O B- Symptomatik O Schleim abg. aus dem Darm
O Beschwerden beim Stuhlgang O Übelkeit/Erbrechen
O Obstipation O Ileus/Subileus O sonstiges
Symptomdauer -------------------------------------------------------
–Anhang–
82
CEA präoperativ 0 O nicht bestimmt 1 O Norm
2 O erhöht 3 O stark erhöht 9 O nicht zu ermitteln
Doppeltumor 0 O nein
1 O kurativ 1 O selbes Organ 1 O synchron
2 O pallativ 2 O anderes Organ 2 O metachron, Jahr: ------
1 O Dünndarm 6 O Magen 11 O Weichteile
2 O Genitale 7 O Lunge 12 O Pankreas
3 O Leber 8 O Oesophagus 13 O mehrere
4 O Niere 9 O Mamma 14 sonstiges , wo ?
5 O Blase 10 O Gehirn
Tumorlokalisation ---------------------------------------------------
Präther. TNM- Klassifikation T N M
Fernmetastasen
O Leber O Pleura O Lunge
O Ovar O Lymphknoten O Dünndarm
O Peritoneum O Knochen O sonstiges
Histologie aus PE ------------------/-- Grading -------------------
Karnofsky-Index --------------------%
Begleiterkr./Risikofaktoren 0 O nein 1 O Ja 9 O Unbekannt
O allg. Begleiterkrankungen O Colitis ulcerosa/M. Crohn
O Polyposis/pseudomelan. Coli
O Familienanamnese positiv O exogene Risikofaktoren O sonstiges
ASA Klassifikation 0 O I 1 O II 2 O III 3 O IV 4 O V
–Anhang–
83
Präop. Zusatztherapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
O Chemotherapie O Hyperthermie O Polypektomie
O Radiatio O Kryochirurgie O symptomatischeTherapie
O Immuntherapie O Lasertherapie O sonstige Therapie
Op-Grund 3 O Not-Op bei Ileus 6 O Not-Op and. Ursache
1 O elektiv 4 O Not-Op bei Perforation 7 O sonstiges
2 O Not-Op bei Blutung 5 O Not-Op bei Peritonitis 8 O unbekannt
Op
-------------------------------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------------------------------------------------------------
O Handnaht -----------------.-------------- cm Resektionsrand
Operatur ------------------------------------------------
Eingriffswertigkeit 2 O palliativ mit Tumorres. 4 O probatorisch
1 O radikal 3 O palliativ ohne Tumorres. 5 O sonstiges
0 O R0 1 O R1 2 O R2 gesamt
0 O R0 1 O R1 2 O R2 Tumor
Histologie -------------------/----- T c N c M c
Grading ------------------------- Lymphknotenbefall --------/----------L-----
UICC- Stadium ---------------- Stadium Lebermetastas. ---------------------
–Anhang–
84
Fernmetastasen
O Leber O Pleura O Lunge
O Ovar O Lymphknoten O Gehirn
O Peritoneum O Knochen O Dünndarm O sonstiges
Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unb.
O Abszess O Apoplex O MOV
O Anastom. Insuff O Fieber O sonstiges
O AP-Komplikationen O hepatisch
O Blutung O Herzinfarkt
O Fistel O kardial
O Ileus/Subileus O Embolie
O Pankreatitis O neurol./psych.
O Peritonitis O Pneumonie
O Platzbauch O pulmonal
O Sepsis O renal
O Wundheilungsstörungen O Thrombose
O sonst.lokale Kompl. O urologisch O Exitus
Reeingriff 0 O nein 1 O ja 9 O unb.
----------------------------------------------------------------------------------------------
Entlassungsform
1 O entlassen 2 O verlegt 3 O verstorben
Entlassungsdatum ---------------.---------------.-------------------
Weitere postop. Therapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
O Chemotherapie O Kryochirurgie O AP-/Ileostoma-Rückverlag.
O Radiatio O Lasertherapie am
O Immuntherapie O symptomat. Therapie --------.----------------.---------------
O Hyperthermie O sonstige Therapie O sonstige OP
–Anhang–
85
Gabe von Chemotherapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
Zeitintervall zwischen Operation und CTx 0 O < 4 Wochen
1 O nach 4-8 Wochen 2 O nach 9-12 Wochen
3 O > 12 Wochen 9 O unbekannt
Grunde weshalb keine Chemotherapie verabreicht würde
0 O Schlechte AZ
1 O Ablehnung der CTx durch den Patienten
2 O Peri und Postoperative Komplikationen
3 O Tumorprogress 4 O sonstiges
Chemotherapieprotokoll 0 O Folfox 6 1 O Folfox 4 2 O Mayo
3 O Capecitabin 4 O Moertel 5 O Ardalan
6 O sonstiges
Anzahl der verabreichten Zyklen ----------------------------------------------
Grunde für inkomplette Chemotherapie
0 O Chemotherapie bedingte Komplikationen
1 O Verschlechterung der AZ unter der Therapie
2 O sonstiges
Chemotherapiebedingte Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
O Diarrhö 1 O Übelkeit/Erbrechen 2 O Mukositis
3 O Polyneuropathie 4 O Neutropenie
5 O Neutropenisches Fieber 6 O Hand-Fuß- Syndrom
7 O Allergische Reaktion 8 O sonstiges
Studie ----------------------------------------------------------
Nachsorgetermin ---------------.----------------------.-------------------
–Anhang–
86
Verlaufsbogen
MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT LÜBECK
Klinik für Chirurgie
COLORECTALE CARCINOME
VERLAUF NR. -------
PATIENT ------------
Name :------------------------------- Vorname :-----------------------
Geburtsdatum :---------------.-----------------.-----------------
HAUSARZT -------------------------------------------------------------------
Falls neu --------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------
NACHSORGE/ UNTERSUCHUNG 1 O Hausarzt
2 O Klinik
3 O Hausarzt und Klinik
1 O regelmäßig
2 O unregelmäßig
3 O keine wegen --------------------------------------------------------------------
Alle Obligaten Untersuchungen ? 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
BEFUND vom --------------.----------------.---------------
Symptome 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
O Anämie O Stuhlinkontinenz O urogenit. Symptome
O sichtbares Blut im Stuhl O Gewichtsverlust O B-Symptomatik
O Schleimabg. a.d. Darm O Schmerzen O Tastbefund
O Beschw. Beim Stuhlgang O Übelkeit/Erbrechen O sonstiges
–Anhang–
87
O Obstipation O Ileus/Subileus
O Diarrhoe O gyn. Symptome
Symptomdauer --------------------------------------------
Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt
O parastomale Hernie O Anastomosenstenose O Fistel
O Narben-/Bauchdeckenhernie O Strahlenschaden
O funk. Stuhlentleerungsstörung O AP-Komplikationen
O chemobed. Komplikationen O funkt. urogenit. Störungen
CEA 0 O nein 1 O Norm 2 O erhöht
3 O stark erhöht 9 O unbekannt
and. Marker 0 O nein 1 O Norm 2 O erhöht
3 O stark erhöht 9 O unbekannt
Test auf occ. Blut im Stuhl 0 O nein 1 O negativ 2 O positiv
9 O unbekannt
Endoskopie 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O mal. Tumor O Stenose
O ben. Tumor O sonstiges
Röntgen Thorax 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O V.a Fernmetastasen
O and. maligner Befund O sonstiges
CT Thorax 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O V.a Fernmetastasen
O Fernmetas. gesichert O and. maligner Befund
O sonstiges
–Anhang–
88
Sonographie Abdomen 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O V.a Lebermetastasen
O V.a extrahept. LK
O Nierenstau
O andere maligner Befund
O sonstiges
CT Abdomen 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O V.a Lebermetastasen
O Lebermetastase gesichert
O V.a extrahepat. LK
O and. maligner Befund
O sonstiges
CT kleines Becken 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O V.a Rezidiv O Rezidiv gesichert
O retroperitoneale LK
O and. maligner Befund
O sonstiges
sonstige Untersuchung 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O Rezidiv O Metastasen
O Zweitcarcinom O sonstiges
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
welche:
1 = Röntgen/CT, 2 = endosk./zytolog. 3= MRT, 4 = Nuklearmed.
5 = fachärztl. Konsil, 6 = sonstiges
sonstige Untersuchung 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt
2 O pathol. O Rezidiv O Metastasen
O Zweitcarcinom O sonstiges
–Anhang–
89
welche :
- 1 = Röntgen/CT, 2 = endosk./zytolog. 3= MRT, 4 = Nuklearmed.
5 = fachärztl. Konsil, 6 = sonstiges
GESAMTBEURTEILUNG
0 O kein Hinweis auf Tumorwachstum
1 O unklarer Tumormarkeranstieg
2 O V.a Tumorwachstum
3 O Tumorwachstum
4 O unveränderter Befund nach pall. Therapie
5 O Progredienz nach palliativer Therapie
6 O Remission nach palliativer Therapie
9 O keine Beurteilung möglich
Rezidiv 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt
Lokalisation -------------.------------.---------------------.--------------------
Metastase(n) 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt
Lokalisation O Leber O Lymphknoten O Gehirn
O Ovar O Knochen O sonstiges
O Peritoneum O Lunge
O Pleura O Dünndarm
Zweitcarcinom 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt
Lokalisation 1 O selbes Organ 2 O and. Organ
1 O synchron 2 O metachron
1 O Dünndarm 6 O Magen 11 O Weichteile
2 O Genitale 7 O Lunge 12 O Pankreas
3 O Leber 8 O Oesophagus 13 O mehrere
4 O Niere 9 O Mamma 14 O sonstiges
5 O Blase 10 O Gehirn
–Anhang–
90
Therapie 0 O keine 1 O ja 9 O unbekannt
O Chemo O Kryo O AP/Ileostoma-Rückverlagerung
O Radiatio O Laser O andere Operation
O Immun O symptomatisch
O Hyperthermie O sonstige
Behandlung 1 O ambulant 2 O stationär
Ort 1 O MUL 2 O außerhalb 9 O unbekannt
OP AUSSERHALB DER MUL
---------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------
Eingriffswertigkeit O kurativ O palliativ O probatorisch
Histologie -----------------/---------- T N M
Grading--------------------- Dukes --------------
WEITERER VERLAUF
1 O Pat. bleibt in der Nachsorge Termin
----------------.------------------.-----------------
2 O Pat. scheidet aus der Nachsorge aus
3 O Nachsorge ist abgeschlossen
4 O sonstiges
–Danksagung–
92
10 Danksagung
Mein Dank gilt meinem Doktorvater Herrn PD Dr. med. Erik Schlöricke, für das
überlassen des Themas, die hilfreichen Ratschläge und die Motivation während
der gesamten Arbeit.
Des Weiteren möchte ich mich bei allen Mitstreitern bedanken, die mich in der
Datensammlung und Auswertung an den vielen verschiedenen
Dokumentationszentren unterstütz haben.
Insbesondere möchte ich mich bei Frau Dr. Oevermann, Leiterin des
Tumorregisters der Klinik für Chirurgie für die Betreuung bedanken.
Ich möchte mich bei Dr. med. Harald Biersack, Bereichsleiter der
Hämatologie/Onkologie, der mir das Studium der Akten aus der Onkologie
ermöglichte, bedanken.
Ich danke ganz herzlich, den Mitarbeitern des Archivs der Inneren Medizin der
Universität zu Lübeck, die mir die notwendigen Unterlagen zur Verfügung
gestellt haben.
Vielen Dank Frau Killaitis für die mühevolle Hilfe bei der Datenverwaltung und
Hilfe bei deren statistischen Auswertung.
An dieser Stelle möchte ich mich bei meiner Familie für die moralische
Unterstützung und dafür, dass ihr immer für mich da seid bedanken.
–Lebenslauf–
93
11 Lebenslauf
Name: Lucky C. Ogbonnaya
Geb:
11.10.1988 in Aba, Abia State,
Nigeria
Schulbildung
08/1992-07/1997 Ugwunchara Primary School,
Umuahia
Abschluss: First School Leaving
Certificate
09/1997- 11/2003 Girls´ Secondary School,
Umuahia
Abschluss: Ordinary Level (West
African Examination Council)
2004 - 06/2005 Beantragung Visa und
Vorbereitung für Aufenthalt in
Deutschland
07/2005-02/2006
Deutsch-Institut für Ausländer
e.V., Hamburg
Abschluss: Zeugnis der Zentralen
Mittelstufe des Goethe-Instituts
08/2006- 07/2007
Studium
10/2007-10/2013
09/2009
Studienkolleg, Hamburg
Abschluss: Fachgebundene Hochschulreife
Zeugnis der Feststellungsprüfung
Gesamtnote : 2,6
Medizinstudium an der Universität zu Lübeck
1. Abschnitt der ärztlichen Staatsprüfung
Gesamtnote : Befriedigend
–Lebenslauf–
94
10/2013 2.Abschnitt der ärztlichen Staatsprüfung Gesamtnote : Sehr gut
Dissertation
Seit 09/2010
Veröffentlichung
Berufliche Tätigkeit
Sprachkenntnisse
Doktorandin in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der
Universität zu Lübeck, Prof. Dr. med. Tobias Keck
Adjuvante Chemotherapie beim fortgeschrittenen
Coloncarzinom sinnvoll? (Poster)
129. Kongress der Deutschen Gesellschaft für
Chirurgie Berlin 2012
Adjuvante Chemotherapie beim fortgeschrittenen Coloncarzinom sinnvoll? (Poster) - Lübecker Doktorandentag, Universität zu Lübeck, Lübeck 2012 Erik Schloericke*2, Markus Zimmermann*1, Claudia Benecke1, Lucky Ogbonnaya1, Tobias Keck1, Martin Hoffmann1
1University Clinic of Schleswig-Holstein, Campus Luebeck, Department of Surgery
2WKK Heide and Brunsbuettel GmbH,
Visceral-, Thoracic- and Vascular Surgery
Incomplete 5-FU based adjuvant chemotherapy in patients
with stage III colon cancer significantly prolongs overall
survival World Journal of Surgery im Reviewprozess
eingereicht 3/2016
Seit 02/2014 Assistenzärztin in der Klinik für
Anästhesiologie, operative Intensiv Medizin und
Schmerztherapie der Universitätsklinikum Münster
Deutsch (schriftlich und mündlich : sehr gut)
Englisch (Muttersprache)
Igbo ( zweite Muttersprache)