11

Az előadások sorrendje ez után

Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig

Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással kezdődik!

22

A gyógyszerkutatás szabályozása

33

Valóban gyógyszerkutatást végzünk?

Biztos?

Vagy „csak” biológiailag aktív anyagokkal kapcsolatban „kutatunk”?

Ismétlés az elmúlt szemeszterből

44

Gyógyszerkutatás

• forgalmazható gyógyszerkészít-mény minél előbb

• figyelembe veszi, beépíti

• ami szükséges

Biológiailag aktív anyagok kutatása

• publikáció, disszertáció…

• nem veszi figyelembe, csak a saját szakmai szabályait

• ami érdekes

célja

a gyógyszerengedélyezési (jog)szabályokat

tárgya

55

A gyógyszerkutatás egymásra épülő fázisai

„molekula-kutatás”

a hatóanyag minőségének

rögzítése”

állatkísérletes toxikológia

állatkísérletes farmakológia

gyógyszerforma-fejlesztés

a hatóanyag gyártásának rögzítése”

gyógyszerformagyártásának rögzítése

humán klinikai vizsgálatok

engedélyez-tetés

időskála (megkezdés)

66

Lehet a gyógyszert célratörően „kutatni” és lehet „kutatgatni”

valamilyen kutatási eredmény

1.

! engedélyezésre benyújtható a dokumentáció

!

2. ?

3. !

77

Szabályozható-e a gyógyszerkutatás?

• Van, ami jogszabályokkal, közvetlenül állatkísérletek: általános elvek és egyes vizsgálatok

minőségbiztosítása

humán klinikai vizsgálatok• Az összes többi jogszabállyal csak közvetve

jogszabály megmondja, hogyan kell a dokumentációt

összeállítani és benyújtani, s szakmai útmutatókkal („soft law”) közvetlenül

88

Az új gyógyszer „kutatása és kifejlesztése”

• Nálunk gyakran mondják: – a hatóanyag feltalálása a kutatás– s ebből gyógyszerformát fejlesztenek– Az angol R&D (research and development)

értelme: ha kikutattak egy hatóanyagot, ebből akkor lesz gyógyszer, ha ki/továbbfejlesztik gyógyszerkészítménnyé! Nem választható szét és egyik sem magasabbrendű!

99

Tehát új gyógyszer:Új hatóanyagot találnak• szintézis• gyártás• fizikai és kémiai minőség• bomlási folyamatokÁllatkísérletek• farmakológia• toxikológiaGyógyszerkészítmény-fejlesztés• összetétel (ennek logikája)• gyártás• kémiai és gyógyszerforma-minőség• eltarthatóság Klinikai vizsgálatok emberekenA dosszié összeállítása, kísérőiratok, engedélyezés

„kémiai dosszié” indirekt szab. direkt szab (GMP)

„nemklinikai dosszié” indirekt szab. direkt szab. (GLP)

„kémiai-gyógyszerészeti dosszié” indirekt szab.

10

Kémiai-gyógyszerészeti kutatás

• Jogszabállyal tehát indirekt módon szabályozott. Miniszteri rendelet melléklete (közösségi irányelv alapján) megadja a forgalomba hozatali engedélyhez benyújtandó dokumentációk sorrendjét (nagyjából jelzi a kutatás logikus, egymásra épülő lépésit!) és tartalmát

• Rengeteg útmutató („soft law”) ad direkt szabályozást

10

11

Kémiai-gyógyszerészeti kutatás

Az elmondottakból („a gyógyszerkutatás indirekt szabályozása”)a forgalomba hozatali engedélyezési előadás gyógyszer-értékelésről szóló részében kapunk majd ízelítőt!

1212

Állatkísérletek általános jogi szabályozása

1998. évi XXVIII. (állatvédelmi) törvény: az állatkínzás és az állatkísérlet definiálása

• Az állatkínzás tilos (kivéve liba tollfosztása, liba-kacsa tömése), életének kioltása csak szükséges esetben és elkábítása után

1313

Állatkísérletek, általában

• Külön Korm. r. is van (243/1998. XII. 31.)!

• Kísérleti állat: élő gerinces állat

• Az állatkísérletek szabályozása:csak engedéllyel rendelkező intézmény, csak oktatási-kutatási célból (szépítőszerhez pl. nem!), a lehető legkisebb számú állat, lehetőleg kábítás alatt

1414

Állatkísérletek, általában

• Munkahelyi Állatkísérleti Bizottság, ez először jóvá hagyja a vizsgálati tervet

• A vizsgálati tervet a megyei Állategészségügyi és Élelmiszerellenőrző Állomás engedélyezi, ez hatósági felügyeletet is gyakorol...

• A MÁB le is állíthatja a vizsgálatot…

1515

A kísérletes toxikológiára vonatkozó, jogszabályban előírt minőségbiztosítási

rendszer: a helyes laboratóriumi gyakorlat

Good Laboratory Practice

GLP

1616

9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes

laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról

1717

Mire vonatkozik a GLP?

• A nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatokra

• Mi ez? Új anyagok biztonságos kezeléséhez ismerni kell Op, Fp, Lobb.p., toxicitás, lebomlás a környezetben, stb. adataikat az engedélyeztetésükhöz!

1818

Tehát a GLP:

olyan minőségügyi rendszer, amely a nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik, magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és a zárójelentés kibocsátását

1919

Milyen “engedélyezendő” új anyagokra vonatkozik?

• gyógyszerek (humán, állat)

• növényvédő szerek

• ipari/háztartási “kemikáliák”

2020

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai

• Fizikai-kémiai• Toxicitási (akut - krónikus, reprodukciós,

magzati, karcinogenitás, lokális tolerancia, toxikokinetika)

• mutagenitási

• ökotoxikológiai vízi és szárazföldi szervezeteken

(folytatódik)

2121

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai (folytatás)

• Vízben-talajban-levegőben lebomlás, bioakkumuláció

• szermaradvány (növényvédőszer)

• mikroklímára, természetes ökoszisztémákra való hatás

• az előzőekkel kapcsolatos analitikai-klinikai vizsgálatokra (klinikai: állat!)

2222

A gyógyszerkutatáshoz szükséges állatkísérleteket…

• …pontosabban: az új szerek nem-klinikai biztonsági („relatív ártalmatlansági”) és hatásossági vizsgálatait

• nagyon sok útmutató („soft law”) szabályozza – ezekről majd a forgalomba hozatal engedélyezését megelőző értékelésről szóló előadásban!

2323

A humán klinikai vizsgálatok szabályozása

§

2424

Vigyázat, a jogi szabályozásban itt nagyon könnyű eltévedni…

• Az egészségügyi törvényben külön fejezet: Orvostudományi kutatások

• A gyógyszertörvényben fejezet a Klinikai vizsgálatokról

• 235/2009. (X. 20.) Korm. R. az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési szabályairól

• 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

25

De ha valaki ezzel foglalkozik:

• Az Egészségügyi Tudományos Tanácsról szóló

• Az orvosbiológiai kutatásokról szóló

• Az orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálatáról szóló

EüM rendelet

De jobb, ha végignézi a közigazgatási hatósági eljárásokról szóló törvényt is!

25

26

Ugyanis mi történt?

• A megbízók, klinikusok, a klinikai vizsgálatszervező cégek „sírtak”, hogy csökken a vizsgálatok száma, egyszerűsítsük a meglévő – kiváló – szabályozási rendszert

• Az EU Innovative Medicines Initiative keret-együttműködése hazai rendezvényein meg is állapodtunk…

• …de a minisztériumi (főleg IRM) jogászok beléptek…

• …és sokkal bonyolultabb lett, mint amilyen volt!26

27

Dekódoljunk

1. „Emberen végzett orvostudományi kutatás”: minden ilyen kutatás, ami nem 2. és 3. (pl. új sebészeti technika…)

2. „Vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata”: gyógyszernek szánt új szer

Alcsoportja: beavatkozással nem járó vizsgálat (lásd később)

3. Orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata: pl. új pacemaker

27

2828

A logika azt diktálná, hogy…

• …az „orvostudományi kutatás” az általános, ennek része (mint „különös”) a „készítményekkel” végzett kutatás

• szabályozási szempontból azonban alapvető különbségek vannak közöttük, az utóbbi szigorúbb!

2929

Ami azonos (később mindez érthető lesz)

Mind a készítménnyel, mind az a nélkül végzett humán kutatás

• csak egészségügyi érdekből végezhető, hozzá• vizsgálati terv• informált beleegyezés (kiemelten:

/korlátozottan/ cselekvőképtelen)• engedély• etikai jóváhagyás

kell (más hasonlóságok is vannak)

30

Klinikai vizsgálat tehát

• Vizsgálati készítménnyel• Ezzel, de „beavatkozással nem járó”

– forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerrel, de azt nem a vizsgálat miatt kapja a beteg

– nem térnek el az alkalmazási előírástól a beteggel semmi más nem történik, mint a „normál” kezelés során

– az adatokat epidemiológiai módszerrel elemzik – (voltaképpen: szokásos módon kezelt betegek

adatainak utólagos feldolgozása!)• Orvostechnikai eszközzel• Egyéb (pl. sebészet)

31

Klinikai vizsgálatok, 1

Vizsgálati készít-

mények

Vizsg. kész., beavatko-

zással nem járó

Orvos-technika

Egyéb orvos-biológiai

Engedélyez OGYI ETT TUKEB EEKH ÁNTSZ Region. Int.,

egyes eset: eü. miniszter

Szakható-sága

OEK (im-munológia)

(OGYI, csak (szak-vélemény!)

OGYI (ha benne gyógy-szer is)

-

Etikai szakható-ság

ETT KFEB ETT KFEB

ETT KFEB

ETT HRB

Regionális EB

32

Klinikai vizsgálatok, 2

Vizsgálati készít-

mények

Vizsg. kész., beavatko-

zással nem járó

Orvos-technika

Egyéb orvos-biológiai

Jogorvoslat (Bíróság)

ETT Elnökség

(Bíróság)

OTH

Szakható-sága

ETT Elnökség

ETT TUKEB

A vizsgálatot ellenőrzi

OGYI EEKH ÁNTSZ Regionális Intézet

3333

(jelmagyarázat)

• ETT = Egészségügyi Tudományos Tanács, ennek etikai bizottságai:

• TUKEB = Tudományos Kutatásetikai Bizottság

• HRB = Humán Reprodukciós Bizottság• KFEB = Klinikai Farmakológiai Etikai

Bizottság

34

A valóságban ennél is bonyolultabb

…de nem foglalkozunk minden részlettel

Például a klinikai vizsgálati terv lényegesebb módosítása:

• A KFEB-nek 30 napja van

• Az OGYI-nak 22 napja

Ezt Korm. R. írja elő: naptári nap

Ezt Korm. R. írja elő: naptári nap

Ezt közvetlenül nem írja elő jogszabály, a közigazgatási eljárási törvényből következik: munkanap!

Ezt közvetlenül nem írja elő jogszabály, a közigazgatási eljárási törvényből következik: munkanap!

3535

Az egészségügyi tv.

• …általános szabályozásával kezdődik:

• Emberen végzett orvostudományi kutatások fejezet

• Általános, pl. új műtéti technikára is vonatkozik, de ez még a szerekkel való klinikai vizsgálatokra is

3636

Emberen végzett orvostudományi kutatás

Kizárólag új

• diagnosztikai eljárás,

• kezelési mód,

• megelőzés,

• rehabilitáció

amely eltér a megszokott eljárástól és/vagy nem (teljesen) ismert anyagokkal/eszközökkel

3737

Emberen végzett orvostudományi kutatás

Feltételei (különböznek):

• Cselekvőképes

• Nem/korlátozottan cselekvőképes

• Sérülékeny/függő helyzetű

személyek: külön-külön szabályozás

3838

Orvosbiológiai kutatás cselekvőképes személyeken

• A kutatási tervet előzetesen engedélyezték (lásd később)

• Korábbi vizsgálatok alátámasztják a jogosságát

• A kockázat/haszon viszony megfelelő aránya

• Másképp (állaton, stb.) nem is lehet

• A személy beleegyezett

3939

A személy beleegyezéseÍrásban adott beleegyezés szóbeli és írásbeli

felvilágosítás után:• önkéntes, bármikor visszavonható• mi ez a vizsgálat, célja, ideje• mi történik vele, kellemetlenségek (pl. éjjel felkeltik, vért

vesznek)

• milyen előnye származhat• kockázat, a kártalanítás módja• ha nem vállalja: milyen egyéb lehetőségek• a felelős személy (vizsg. vezető) neve

4040

Kiemelt „személy”-típusok, akikre speciális szabályok vonatkoznak

• Cselekvőképtelen

• Korlátozottan cselekvőképes

• Cselekvőképes, de– sérülékeny– függő helyzetű

4141

Orvostudományi kutatás cselekvőképtelen személyeken

• Minden előző érvényes, azzal a különbséggel, hogy

• Jogi képviselője egyezett bele• A kutatás a személy érdekét szolgálja

(kivételek lásd később!)• Cselekvőképes személyen nem lehet

4242

Orvostudományi kutatás korlátozottan cselekvőképes személyeken

Lásd cselekvőképtelen, de azzal a különbséggel, hogy

• Jogi képviselője mellett maga is beleegyezett (gyermek is!)

4343

Eltérés lehetséges az „a személy érdekét szolgálja” követelménytől

Mind cselekvőképes, mind cselekvőképtelen vagy sérülékeny személyek esetében előfordulhat

• az eredmény - belátható időn belül - hasonló személyek érdekét szolgálja influenza-vakcina kipróbálása!

• minimális a kockázat• az egészségügyi miniszter engedélye kell – „de

ez vizsgálati készítményekkel végzett vizsgálatra nem vonatkozik!

4444

“Sérülékeny” személyek

• Állapotos/szoptató nők: orvosbiológiai kutatásba csak akkor vonhatók be, ha– saját/gyermek/hasonló mások egész-

ségügyi érdeke– máson nem is lehet

• az egészségügyi miniszter (az ETT véleménye ismeretében) engedélyezi – de nem „szerekkel végzett” esetben

45

Függő helyzetű személyek

• Katonák, fegyveres testületek tagjai– Fő szabályként nem vonhatók be

vizsgálatba (parancsolnak nekik!) – kivétel pl. katonai kórház

• Rabok– Fő szabályként csak akkor vonhatók be,

ha a vizsgálat az ő egészségügyi érdekeiket szolgálja

4646

Mikor lehet a személy beleegyezésétől teljesen

eltekinteniIgen sürgős maga a beavatkozás, és az

új eljárás igen nagy valószínűséggel az egyén egészségét szolgálja

4747

Etikai bizottság

• Független

• Orvos, jogász, teológus, etikus, pszichológus tagjai is (nem csak orvosok!)

4848

Orvostud. kutatás az emberi génállomány bevonásával

Nem irányulhat

• a leszármazott génállományára

• új egyed létrehozására

4949

A gyógyszertörvény a vizsgálati készítményekkel végzett klinikai

vizsgálatokról

• Az engedélyezés határideje nettó 60 naptári nap, ebből az etikai bizottsági véleményezésé 42 nap

• Az OGYI engedélye kell

• Immunológiai készítmények esetében az OEK szakhatóságként közreműködik

5050

Klinikai vizsgálatok, részletek

35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

5151

Mielőtt nekikezdenénk

Néhány klinikai vizsgálati szakmai alapfogalom!

52

A klinikai vizsgálat fázisai

• Vizsgálati készítményekkel a klinikai vizsgálatokat több fázisban végzik

• ezek egymásra épülnek!

• minden újabb fázishoz az előző sikeres befejezése kell

• minden újabb fázis engedélyköteles

53

I. fázisú vizsgálatKb. 6-20 személy, a vizsgálati készítmény

• tolerálhatóságának, biztonságosságának

• farmakokinetikájának

• bizonyos értelemben farmakodinámiájának vizsgálata

• egészséges önkénteseken

• néha (ha nagyon toxikus) betegeken

AZ EMBER NEM NAGY PATKÁNY!

54

II. fázisú vizsgálat

Nagyságrendileg 100 betegen, a készítmény• farmakológiai hatása alapján kiválasztott

indikációban • a hatásosság igazolása• a dózis-hatás összefüggés megállapítása• az optimális terápiás dózis meghatározása• a biztonságosság és a tolerabilitás további

vizsgálata

55

III. fázisú vizsgálat

• Nagyságrendileg több száz – ezer betegen

• ált. kontrollált, randomizált

• a hatásosság, biztonságosság, tolerabilitás igazolása

• speciális betegcsoportok bevonása

A GYERMEK NEM KIS FELNŐTT!

56

IV. fázisú vizsgálat

• A készítmény már forgalomban van!

• Az alkalmazási előiratának megfelelően vizsgálják

• cél: az előny/kockázat arány a biztonságosság-tolerálhatóság (ritka mellékhatások) további vizsgálata

• több történik a beteggel, mint az egyszerű kezelés során

57

Miért van szükség klinikai vizsgálatokra, mi ezek célja?

• Az új szernek van-e egyáltalán hatása?– A legbiztosabban placebo-kontrollos vizsgálat

esetében derül ki

• Ha van, ez a betegek milyen hányadánál jelentkezik, s milyen hányada nem tolerálja?

• Mindez hogyan viszonyul a jelenleg ilyen betegség esetében használt szerhez? (Szuperior, inferior?)– A legbiztosabban akkor derül ki, ha a két szert

párhuzamosan vizsgálják!

58

A betegek ugyanarra a gyógyszerre nem egyformán reagálnak!

59

Nincs olyan gyógyszer, amitől a betegek 100%-a gyógyul!

6060

Fázisokon kívül: bioegyenértékűségi vizsgálat

• Bioegyenértékűségi vizsgálat összehasonlító farmakokinetika (vér-, vizelet-szintek, intakt molekula vagy metabolit, éhes vagy jóllakott állapotban…)

6161

Elrendezés

• Nyílt – kontrollált

• 2 (3) csoport vagy keresztezett

(cross over)

• szimplavak vagy kettős vak (duplavak), általában randomizált

6262

Kontrollcsoport

• A kontroll: placebo vagy már ismert szer

• Szimplavak: a beteg nem tudja, hogy melyik „ágba” került

• Kettősvak: a vizsgáló orvos sem• Randomizáció: a „homogén” betegek

véletlenszerűen kerülnek az egyik vagy másik csoportba

63

Szimplavak, kettős vak

6464

Nyílt vizsgálat

Minden vizsgálatba bevont beteg az új szert kapja

6565

Keresztezett (gyakran bioegyenértékűség, vagy nagy inter-

individuális szórások

Először az egyik szert kapján, majd „kimosási periódus” (1-2 hét szünet), ezután a másikat

1 2

6666

KontrollcsoportAz egyik csoport (verum) az új szert

kapja, a másik (kontroll) az összehasonlító (kontroll) szert (lehet placebo is)

1 2

67

Lépjünk tovább!

6868

További definíciók, 1

Vizsgálati készítmény jogi okból nem nevezzük

gyógyszernek investigational medicinal product, IMP • hatóanyag vagy placebo • gyógyszerformában, • amit klinikai vizsgálat keretében vizsgálnak (az

összehasonlító is lehet) • Ide értendő, ha a jóváhagyott alkalmazási

előírástól eltérően (adagolás, indikáció) használják, vagy a cél további adatgyűjtés

69

Tudjuk, mi az a placebo?

Hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma

És tudjuk, mi az a „nocebo-hatás”?

És tudjuk, mi az a „nocebo-hatás”?

Az emberek többsége a piros tablettát tartja erősebbnek vagy veszélyesebbnek!Az emberek többsége a piros tablettát tartja erősebbnek vagy veszélyesebbnek!

7070

További definíciók, 2Klinikai vizsgálat (clinical trial) • egy/több vizsgálóhelyen,

• egy/több vizsgálati készítménnyel,

• klinikai, gyógyszertani, farmakodinámiás hatása, • nem kívánt gyógyszerhatásai,• ADME, • ártalmatlansága, előny/kockázat arány

megállapítására,

ide nem értve a beavatkozással nem járó vizsgálatokat

7171

További definíciók, 3

Multicentrikus klinikai vizsgálat

• több helyszínen, ált. több országban

• egynél több vizsgáló által,

• a többi vizsgálati helyszín lehet EGT-tagállamban vagy harmadik országban is

7272

Az esetleges etnikai faktorokat figyelembe kell venni

7373

(FDA)

„ …etnikai faktorok: az adott populáció genetikus és élettani (intrinsic), valamint kulturális és környezeti (extrinsic) jellemzői“

Etnikai faktorok

7474

FDA: Classification of intrinsic and extrinsic factorsFDA: Classification of intrinsic and extrinsic factors

7575

Pl. kórház is sokféle van…

A Mayo klinika az USA-ban

Afrikai kórház

Kórház Bangladeshben

7676

Orvosok, gyógykezelések…Orvosok, gyógykezelések…

akupunktúra Ázsiában

betegkezelés Malaysiában

főorvos a volt Szovjet Közép-

Ázsiában

7777

További definíciók, 4

Egyenértékűségi vizsgálat equivalence study

a vizsgálati készítmény és más gyógyszer• bioegyenértékűségének (farmakokinetikai)

vagy• farmakodinámiás vagy• terápiásegyenértékűségének megállapítása

7878

Tovább definíciók, 5

Megbízó sponsor

• bármely (természetes, jogi) személy vagy jogi személyiséggel nem rendelkező gazdasági társaság

• aki/ami kezdeményezi, vezeti és/vagy finanszírozza a vizsgálatot

Lehet maga a vizsgáló is! Ekkor mindenre köteles, amit a rendelet a „megbízó”-ra nevesít!

7979

További definíciók, 6

Vizsgáló investigator

• orvos vagy fogorvos, aki adott helyen végzi a vizsgálatot

• Vizsgálatvezető principal investigator ha több vizsgáló is van, felelős vezetőjük

8080

További definíciók, 7

Nem-kereskedelmi vizsgálat non-commercial trial

• a gyógyszeripartól független kutatók végzik, • a gyógyszeripar részvétele nélkül

ha az ipar csupán a szert adja ingyen adja, nem vesz részt

8181

További definíciók, 8

• Betegkövető lap Case Report Form nyomtatott/printelt, ebbe írják a kezelés-vizsgálat adatait

• Vizsgálói ismertető Investigator’s Brochure összefoglalja a gyógyszer preklinikai és/vagy előző klinikai vizsgálati adatait a vizsgáló számára, évente frissítendő a megbízó által

8282

További definíciók, 9

Vizsgálati terv Protocol a vizsgálat • célja, elrendezése, módszertana,• beválasztási/kizárási kritériumok,• statisztikai adatfeldolgozás, • a monitorozási és a publikációs politika, • módosításokElőzetesen elkészített leírás + a módosításai

8383

További definíciók, 10

• Vizsgálati alany Subject a vizsgálatban való részvételre felkért személy,

• rajta vagy a vizsgálati készítményt alkalmazzák, vagy

• kontrollszemélyként vesz részt

8484

További definíciók, 11

Beleegyező nyilatkozat Informed consent a vizsgálatban való részvételre felkért

• cselekvőképes személy, ill.• korlátozottan cselekvőképes vagy

cselekvőképtelen személy esetén a jogi képviselő

nyilatkozata (megértette, hogy miről van szó és vállalja a részvételt)

8585

Két olyan definíció következik, amely nem csak klinikai

vizsgálatok, hanem a forgalomban lévő gyógyszerek

esetében is használt:nemkívánatos mellékhatás

nemkívánatos esemény

8686

További definíciók, 12

Nemkívánatos esemény adverse event • a vizsgálati készítménnyel kezelt személy

egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás

• ami nem áll szükségszerűen oki kapcsolatban a kezeléssel

valószínűleg nem az okozta… beteg kiesik az ágyból, elüti egy autó…

8787

További definíciók, 13

(nem kívánatos) Mellékhatás adverse reaction • a vizsgálati készítmény bármely adagjának

alkalmazása mellett• a kezelt személy egészségügyi

állapotában beállt kedvezőtlen változás• ami feltehetően összefüggésben áll a

vizsgálati készítménnyel valószínűleg az okozta…

8888

További definíciók, 14

Súlyos mellékhatás, nemkívánatos esemény serious…

• a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett

• az alany életveszélybe kerül• kórházi kezelése meghosszabbodik,• maradandó károsodás vagy születési

rendellenesség lesz,• vagy meghal

8989

További definíciók, 15

Nem várt mellékhatás unexpected… • amely jellege vagy súlyossága eltér• a vizsgálói ismertetőben, ill.• engedélyezett szer esetén az

alkalmazási előírásbanszereplőtől

90

SUSAR

(EU terminológia)

• Suspected Unexpected and Serious Adverse Reaction =

• feltételezett nem várt és súlyos mellékhatás

9191

Tovább definíciók, 16

Toborzás recruitment • a klinikai vizsgálatot végző egészségügyi

szolgáltatónak• az OGYI által engedélyezett• nyilvános felhívása a célból, hogy• az általa ellátott betegeken túl másokat is

bevonjon egy vizsgálatbaKizárólag cselekvőképes vizsgálati alanyok részéreSemmi reklámjelleg, a készítmény és a gyártó neve

sem szerepelhet

92

Toborzás

• A vizsgáló egészségügyi szolgáltató:– Saját honlap– Nyomtatott sajtó

• Megbízó, szakmai és betegszervezetek– Saját honlap

92

9393

További definíciók, 17

• Inspektor hatósági helyszíni ellenőr, aki a beteg adataiba is betekinthet, ezért egészségügyi diplomás

• Monitor a cég által megbízott GCP-szakértő, aki a cég nevében sűrűn ellenőriz

9494

Általános szabályok

• A vizsgálati alany jogai, biztonsága, jólléte elsődleges, a tudomány és a társadalom érdekei másodlagosak

• Ezért a kutatás alanyát érintő kockázatot minimálisra kell csökkenteni

9595

Általános szabályok, 2

• Nem helyettesítheti a kezelést– Nem lehet: „a jövő héttől úgyis részt vesz egy klinikai

vizsgálaton, most nem kezeljük”

• Ha reproduktív korúakon: kiemelten kell vizsgálni: ezt befolyásolhatja-e?

• Az alany egészségügyi állapotát a bevonás előtt és folyamatosan ellenőrizni és dokumentálni kell– bevonható-e? Az „egészséges önkéntes”

gyakran nem egészséges– nem veszélyeztetjük-e?

9696

Fizetség, kompenzáció

• A vizsgálatba bevontak számára!• Fizetés: csak

– nem-terápiás célú farmakokinetikai– ilyen interakciós– I. fázis– bioegyenértékűségi

• Betegeknek csak kompenzáció (költségtérítés)

ált. egész-séges

ált. egész-séges

9797

Tájékoztatás

• Szóban, írásban, magyarul, számára érthetően

• Rögzíteni kell a dokumentumban: cselekvőképes-e

• A tájékoztató iratból és a beleegyező nyilatkozatból 1-1 pld. az intézményi dokumentációban és a bevont személynél

9898

Az írásos tájékoztató, legalább:Az írásos tájékoztató, legalább:

• A vizsgálat azonosító adatai

• ez: vizsgálat, ideje, hányan, menete, a beavatkozások jellege, gyakorisága,

• egyéb elfogadott kezelési lehetőség, a már megkezdett kezelés (ha volt) megszakításának esetleges következményei...

9999

Az írásos tájékoztató 2

• a várható kockázatok, kitérve arra, hogy lehetnek előre nem láthatók is

• mi az előny, vagy: hogy a konkrét személy részére ilyen nem várható

• az egyes csoportokba való vélet-lenszerű besorolás valószínűsége

100100

Az írásos tájékoztató 3

• kár esetén kezelés, kártalanítás, a felelősségbiztosító megnevezése

• a költségtérítés, ha van ilyen

• a beleegyezést bármikor indoklás nélkül visszavonhatja

• az adatkezelési szabályok

101101

Az írásos tájékoztató 4

• kerülhet placebo-csoportba, mit jelent ez

• a vizsgálati készítmény rövid ismertetése

• mi lesz vele a vizsgálat után (további ellátások, ha szükséges)

102102

A beleegyező írásos nyilatkozatA beleegyező írásos nyilatkozat

• a vizsgálat azonosító adatai• az egészségügyi intézmény neve• a vizsgálatvezető és a tájékoztató orvos

neve, beosztása, munkaköre• a bevont személy adatai, TAJ száma,

korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen esetén a törvényes képviselőé is

103103

A beleegyező írásos nyilatkozat A beleegyező írásos nyilatkozat 22

• A beleegyezést tájékoztatás után, befolyástól mentesen, annak tudatában adta, hogy az bármikor visszavonható

• az aláírás kelte• a vizsgálatvezető vagy a tájékoztatás

adó aláírása• a nyilatkozattevő aláírása (ez a

tájékoztató íven is!)

104104

Tanúk?

• Csak akkor, ha a nyilakozattevő (vagy törvényes képviselője) analfabéta

• akkor 2 független tanú

105105

A felvilágosítás további szabályai

• Ha új információ merül fel: az egészet meg kell ismételni

• Korlátozottan cselekvőképes: maga is (cselekvőképessége által meghatározott mértékben)

• Kiskorú: pedagógiai gyakorlattal rendelkező személy is legyen jelen

106106

Kiskorúakon végzett vizsgálatok: csak akkor végezhető, ha

• nélkülözhetetlen a felnőtteken végzett vizsgálatok validálásához

• kapcsolatban van azzal a kórképpel, amiben szenved

• a kiskorú véleményét – amennyiben lehetséges – figyelembe vették

folytatódik

107107

Kiskorúakon végzett vizsgálatok 2

• ha a helyzetértékelésre képes kiskorú nem akarja: nem lehet bevonni!

• az etikai bizottság gyermekgyógyász szakértőt is igénybe vett

108108

Cselekvőképtelen nagykorúak

• Ha a személy nemet mond, akkor is el kell fogadni, ha cselekvőképtelen

• Ha még cselekvőképes állapotában nemet mondott: később sem vonható be

• Ha cselekvőképessé válik vizsgálat közben (pl. a kezeléstől): tájékoztatni kell

109109

Cselekvőképtelen nagykorúak, 2

• Bevonhatók, ha

• várható, hogy a vizsgálat előnyükre szolgál

• cselekvőképesen nem lehet (pl. pszichiátriai beteg)

110110

Az engedélykérés előzetes feltételei

• Ha a megbízó mást bíz meg a vizsgálat szervezésével (Contact research organisation,

CRO) akkor is ő felelős

• (Jogi képviselőjének) Székhelye az EGT-ben kell, hogy legyen

111111

Készítménnyel végzett humán vizsgálat engedélyezése M.o.-on

Vizsgálóhely

Megbízó ill. CRO

Előzetes megegyezés

OGYI ETT KFEB

42 nap

60 nap

EudraCT No megvan

112112

Az engedély

OGYI adja (az ETT Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága: KFEB egyetértésével: szakhatósági vétójog). Immunológiai szer: az OEK szakhatóságként az OGYI értékelésében közreműködik

Csak (így engedélyezett) egészségügyi szolgáltató kaphat engedélyt!

113113

Engedélyezési eljárás

• Kérelem az OGYI-hoz

• OGYI-értékelés (preklinika, eddigi klinika, szakmai indokoltság, a módszerek alkalmasak-e, a terv megfelelő-e, a kockázat kisebb, mint a várható terápiás előny, gyógyszerészeti-minőségi kérdések, toborzás)

114

Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 1

(Általános elv: ha kettősvak-elrendezésben a két csoport között nőni kezd a különbség, a kódot fel kell törni és azzal folytatni a kezelést, ami jobbnak bizonyult)

• Egy új vizsgálati készítményt olyan, nálunk forgalmazott gyógyszerrel hasonlított volna össze, de olyan indikációban, amire nálunk ennek a szernek nem kérték az engedélyezését

115

Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 2

Kenőcs a vizsgálati készítmény

A vizsgálat elrendezése: kettősvak, placebo-kontrollos

Vizsgálati terv: 2 naponta kell kenni, az első héten ezt az orvos teszi meg, majd a követő +3 héten maga a beteg

A placebo-kenőcs fehér, a vizsgálati készítmény kenőcs halványsárga…

116116

Engedélyezési eljárás (folyt.)

• KFEB: etikai-szakmai értékelés (tudományosan megalapozott-e homeopátia? megkapják-e a kellő ellátást, kockázatbecslés, a vizsgálatvezető szakmai alkalmassága, az egészségügyi intézmény feltételei, a tájékozta-tás és a beleegyező nyilatkozat megfele-lősége, indokolt-e a placebo, a biztosítás megfelelő fedezetet ad-e…)

117117

Etikai-szakmai értékelés (folyt.)

• …a személyek költségtérítése, a vizsgálatban résztvevő és a vizsgáló díjazása, a toborzás, beválasztás módja, állapotos, szabadságában korlátozott, (korlátozottan) cselekvőképtelen-e, ennek indokoltsága, a személyes adatok kezelése, a vizsgálói ismertető tudományos adattartalma

118118

Etikai-szakmai értékelés (folyt.)

A KFEB maga is föltehet kérdéseket a kérelmezőnek

Írásos vélemény:• megfelel• módosítást kér• nem felel meg

Ha többhelyszínű és már egy EU tagállam etikai bizottsága hozzá járult, ezt figyelembe veszi

119

Megtörtént etikai problémák 1

A betegek tájékoztatásának a szövege„Ha a vizsgálattal kapcsolatban egészségével

kapcsolatos kár éri, kompenzációra jogosult…”• Angol eredeti szó szerinti fordítása:„…kivéve, ha a kárt az okozta, hogy Ön a vizsgálati

készítményt nem az előírt módon szedte.”• A magyar szövegben:„…kivéve, ha Ön a vizsgálati készítményt nem az előírt

módon szedte.”(Ha egy 3 hónapos vizsgálat során a napi 3x1

tablettából 1-et elfelejtett bevenni, akkor már nem jogosult kompenzációra?!)

120

Megtörtént etikai problémák 2

A betegek tájékoztatásának a szövege

„A vizsgálat első, 3-ik és 15-ik napján néhány teáskanálnyi vért fognak venni Öntől…”

(Az USA-ban ez nem probléma, Magyarországon a KFEB átíratta „néhány ml-nyi”-re)

121121

Az OGYI engedélyező határozata

• Rögzíti a résztvevők számát, nemét, korát (vizsgálóhelyenként!) a megbízó, vizsgáló intézmény és a vizsgálatvezető adatait, a vizsg. várható időtartamát. Melléklete a KFEB etikai véleménye

• Ezek foglalkozási szabályoknak minősülnek

122122

Foglalkozási szabály

El lehet térni, de abban a tudatban, hogy per esetén a Bíróság a foglalkozási szabályt veszi alapul („az ilyen esetben elvárható”), tehát csak akkor nem ítélik el, ha meg tudja indokolni, hogy az adott körülmények között miért volt szükséges az eltérés

123

Az OGYI az engedélyező határozatot megküldi

• a kérelmezőnek (megbízó)

• az OEP-nek

• a KFEB-nek

• (ha szerepelt másik szakhatóság: annak is)

124124

IKEB

• Intézeti Kutatás-Etikai Bizottság

• Feladata a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának védelme, a vizsgálati terv helyszíni végrehajtásának figyelemmel kísérése (maga nem engedélyez!)

125

Nemkívánatos események és mellékhatások jelentése

(a nem-kereskedelmi vizsgálatok kivételével)

126

Nemkívánatos események jelentése

• A súlyosakat (kivéve azokat, amelyeket a Vizsgálói kézikönyv vagy a vizsgálati terv kivételnek tekint) a vizsgáló jelenti a megbízónak és az IKEB-nek haladéktalanul, majd részletesen, írásban

• A többi közül azt, amit a vizsgálati terv előír, az ott megadott időközönként összefoglalva jelenti a megbízónak

• A megbízó minderről nyilvántartást vezet, igény esetén EGT-gyógyszerhatóság (nálunk: OGYI) rendelkezésére bocsátja

127

A súlyos mellékhatások jelentése 1

• Halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 7 napon belül) jelenti

• az EMA EudraVigilance adatbázisba• ha Magyarországon történt:

elektronikusan – az OGYI-nak és a KFEB-nek is– további 8 napon belül az utánkövetési

adatokat is

128

A súlyos mellékhatások jelentése 2

• Minden egyéb SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 15 napon belül) jelenti

• az EMA EudraVigilance adatbázisba

• ha Magyarországon történt: elektronikusan – az OGYI-nak és a KFEB-nek is

129

A súlyos mellékhatások jelentése 3

• Minden SUSAR (nem Magyarországon történt): a megbízó időszakosan, de legalább 6 havonta jelenti

• elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek és minden vizsgálónak is

130

A súlyos mellékhatások jelentése 4

• Minden súlyos (de nem váratlan) mellékhatásról (bárhol történt): a megbízó évente 1 alkalommal jelenti

• elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek és minden vizsgálónak is

131

És mi történik a nem-kereskedelmi vizsgálatok során

jelentkező SUSAR-okkal?

132

Mit tesz az OGYI e jelentésekkel

• nyilvántartást vezet a SUSAR-okról és

• nem-kereskedelmi vizsgálat esetében maga jelenti be az EMA EudraVigilance adatbázisába az előzőek szerint (itt a „megbízó” maga a vizsgáló)

• (egyéb vizsgálat esetében ezt a jelentést, mint láttuk, maga a megbízó cég teszi meg)

133133

A klinikai vizsgálatok helyszíni ellenőrzése

OGYI:• a vizsgálati készítmény GMP szerinti

gyártását• az adatok dokumentálását a

vizsgálóhelyen• a GCP betartását• a vizsgálatra engedélyezett

készítményeket

134

OGYI-ellenőrzés

Az OGYI évente legalább 1 alkalommal a GCP szerint ellenőrzi a KFEB (a kijelölt etikai bizottság) működését is

134

135135

A vizsgálati készítmények gyártása

• Gyártás, címkézés: a GMP speciális fejezete (gondoljunk arra, hogy kontroll, esetleg placebo: speciális címkézés!)

• IV. fázisú: értelemszerűen forgalomban lévő gyógyszerrel, de fel kell tüntetni: “Vizsgálati minta, kereskedelmi forgalomba nem hozható”

136136

Egészségügyi károsodás gyanúja esetén

• A vizsgálatot azonnal fel kell függeszteni!

Az OGYI saját ellenőrzése alapján akkor is, ha• szabálytalanságot észlel• a vizsgálat tudományos megalapozottsága

kétséges

Feltételhez kötheti, vagy megtilthatja a folytatást

Ekkor értesítés: KFEB, érintett EGT tagállamok

137137

Ha a megbízó függeszti fel

Értesíti azonnal

• az OGYI-t (az OGYI a KFEB-et)

• és minden vizsgálóhelyet

Módosítások a vizsgálati tervbenHasonló az eljárás, mint az engedélyezés

során

138138

I. fázisú vizsgálóhelyek előzetes minősítése Magyarországon

• Az OGYI előzetes minősítésével

• Az intézményvezető kéri

• Klinika, kórházi osztály

• OGYI helyszíni (GCP) szemle, majd határozat

139139

Az I. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei

• Az aktív betegellátástól elkülönített intenzív osztályos háttér

• a központi ügyeletre előírt minimális gép-, műszerpark (kivéve a szülészeti egységcsomagot és a gépkocsit)

140140

Az I. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei

A vizsgálóhely vezetője• klinikai szakmából szakorvos• klinikai farmakológiai szakvizsga

A vizsgálatvezető:• klinikai szakmából szakorvos• klinikai farmakológiai szakvizsga

141141

A II. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei

• Klinikai vagy kórházi fekvőbeteg-osztály vagy szakambulancia

• van intenzív osztályos háttér• van megfelelő diagnosztika• megfelel a más jogszabály személyi

tárgyi feltételeinek (az adott vizsgálathoz)

142142

Az II. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei

A vizsgálatvezető• megfelelő klinikai szakmából szakorvos• klinikai farmakológiai szakvizsga vagy• <5 év egyetemi GCP-tanfolyam• ha gyermekek is: a vizsgálók között

gyermekgyógyász is

143143

Az egyéb klinikai vizsgálóhely

• Intézményi osztály(os háttér)

• feleljen meg az általános minimumfeltételeknek

• Háziorvos: ha az előzővel szerződése van, háziorvosi (csecsemő-, gyermekgyógyászati) szakvizsga, egyetemi GCP-tanfolyam

144144

Placebo alkalmazása:OGYI – KFEB közös módszertani levél

145145

Placebo alkalmazása1. Ha a kezelés elhalasztása nem jelent jelentős

veszélyt a beteg számára és• az új kezelés hatékonysága másképp nem

bizonyítható, vagy• az adott kórképre nincs megalapozott kezelés,

vagy• van, de toxikus és rosszul tolerálják

2. Mindig lehet: a legjobb kezelés kiegészítése (“add on” elrendezés)

146146

„Add on” elrendezés

• Két betegcsoport

• Mindkettő kapja az elfogadott kezelést

• mindkettő + 1 szert:

az egyik az új készítményt, amit

az elfogadott kezeléssel együtt

adnak

a másik placebot

147147

„Add-on” placebo vizsgálat

a jelenleg használt

gyógyszerúj szer placebo

148148

Psychiátriai betegeknek placebo:

Külön feltételek mellékletben, pl. nem lehet jelentős szuicid rizikó, csak korlátozott ideig, nem lehet major depresszió...

149149

A helyes klinikai [gyógyszervizsgálati]

gyakorlat

Good Clinical Practice

GCP

150150

A GCP alapelvei

• A bevont személyek jóléte, egészsége, méltósága fontosabbak a tudományos eredménynél

• A várható terápiás előny/kockázat arányt előtte preklinikai kísérletekkel jellemezni kell, s ezt a vizsgálóval, de bizonyos mértékig a bevont személlyel is tudatni kell

151151

A GCP fő fejezetei

• Etikai Bizottság

• A vizsgáló

• A betegek felvilágosítása

• A megbízó

• A vizsgálati terv

Az OGYI GCP-inspektora ellenőrzi!