BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tuberkulosis
Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit granulomatosa kronis menular
yang disebabkan oleh MT. Penyakit ini biasanya mengenai paru, tetapi dapat
menyerang semua organ atau jaringan tubuh, misalnya pada lymph node, pleura
dan area osteoartikular. Biasanya pada bagian tengah granuloma tuberkel
mengalami nekrosis perkijuan.1,2,13,14
2.2. Epidemiologi
TB merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia akibat infeksi
bakteri. Diperkirakan di seluruh dunia 1,8 milyar orang terinfeksi oleh MT,
dengan 8-10 juta kasus baru dan 3 juta kematian per tahun. Hanya sekitar 15 juta
orang saja yang memiliki penyakit aktif. Derajat penyakit ini bervariasi
tergantung oleh negara, umur, ras, sex dan status sosioekonomi. Di Amerika
Serikat dijumpai sekitar 15.000 kasus/tahun dimana >50% dijumpai pada
penduduk dengan sosioekonomi rendah.13,14,15
Universitas Sumatera Utara
Infeksi HIV merupakan faktor resiko terjadi peningkatan tuberkulosis selain
penyakit-penyakit immunosuppressive lain seperti diabetes dan juga pada orang-
orang yang mendapat terapi kortikosteroid. Manusia berusia lanjut dengan daya
tahan tubuh yang rendah juga berpotensi untuk terkena.16
Infeksi oleh MT biasanya menimbulkan reaksi hipersensitifitas tipe lambat,
yang dapat dideteksi dengan uji tuberkulin (Mantoux). Sekitar 2-4 minggu
setelah infeksi dimulai, penyuntikan intrakutan 0,1ml purified protein derivate
(PPD) memicu terbentuknya indurasi yang terlihat dan dapat diraba dengan garis
tengah minimal 5mm serta memuncak pada 48-72 jam. Uji tuberkulin positif
mengisyaratkan hipersensitifitas tipe lambat terhadap antigen tuberkulosis.13
2.3. Etiologi
Secara mikrobiologi, MT merupakan basil tahan asam yang dapat dilihat
dengan pewarnaan ZN (karbol fuksin). Kuman mycobacteria ini berbentuk
batang dan berukuran panjang 2-4μ dan lebar 0,2-0,4μ. Kuman MT tumbuh
dengan energi yang diperoleh dari oksidasi senyawa karbon yang sederhana.
CO2 dapat merangsang pertumbuhan. MT merupakan mikroba kecil seperti
batang yang tahan terhadap desinfektan lemah dan bertahan hidup pada kondisi
yang kering hingga berminggu-minggu, tetapi hanya dapat tumbuh di dalam
organisme hospes. 17,18,19,20,21
Universitas Sumatera Utara
Kuman akan mati pada suhu 600C selama 15-20 menit, Pada suhu 300 atau
400-450C sukar tumbuh atau bahkan tidak dapat tumbuh. Pengurangan oksigen
menurunkan metabolisme kuman.18
MT memiliki dinding sel waxy tebal yang bertanggung jawab terhadap
pembentukan granuloma kaseosa tipikal pada tuberkulosis. Infeksi TB dimulai
ketika mikobakterium sampai pada alveoli pulmonalis, dimana bakteri ini
menginvasi dan berreplikasi di dalam makrofag-makrofag alveolar. Bakteri
ditangkap oleh sel-sel dendritik kemudian akan membawa mereka menuju
nodus-nodus limfatikus lokal. Bakteri dapat menyebar lebih lanjut melalui aliran
darah ke organ-organ dan jaringan-jaringan yang lebih jauh dimana lesi-lesi TB
sekunder dapat berkembang pada apeks paru, nodus-nodus limfatikus perifer,
ginjal, otak dan tulang.20
Gambar 2.1. Mycobacterium tuberculosis, dengan pewarnaan Ziehl-Neelsen
pembesaran 1000x 21
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2. Mycobacterium tuberculosis, gram positif, organisme obligat aerob22
Daya tahan kuman MT lebih besar dibandingkan dengan kuman lainnya
karena sifat hidrofobik pada permukaan selnya. Kuman ini tahan terhadap asam,
alkali dan zat warna malakit. Pada sputum yang melekat pada debu dapat tahan
hidup selama 8-10 hari.15
MT hominis merupakan penyebab terbesar kasus tuberkulosis dengan
reservoir infeksi biasanya ditemukan pada manusia dengan penyakit paru aktif.
Penularan biasanya secara langsung, melalui inhalasi organisme di udara atau
melalui sekret penderita. Basil ini adalah aerob obligat yang pertumbuhannya
terhambat oleh pH <6,5 dan oleh asam lemak rantai panjang. Oleh karena itu
basil ini sulit ditemukan pada bagian tengah nekrosis perkijuan besar karena
terdapat anaerobiosis, pH rendah dan kadar asam yang meningkat.13
Universitas Sumatera Utara
Diagnosis infeksi mikobakterium, terutama mikobakterium non tuberkulosis
pada spesimen patologik masih merupakan tantangan dan pekerjaan yang sulit
pada bagian mikrobiologi dan patologi. Infeksi mikobakterium non tuberkulosis
menunjukkan gejala nonspesifik. Di samping itu, pemeriksaan kultur
mikrobiologi menunjukkan sensitifitas rendah (50-60%) pada mikobakterium
nontuberkulosis terutama pada limfadenitis tuberkulosis. Secara morfologi,
granuloma kaseosa dan non kaseosa dapat dijumpai, dimana biasanya tidak
menggambarkan perbedaan antara etiologi infeksi yang beragam dan reaksi
hipersensitifitas. Pewarnaan ZN untuk AFB sering negatif. Kemudian dilakukan
satu studi dengan menggunakan PCR untuk mendeteksi mikobakterium
tuberkulosis dan non tuberkulosis dalam formalin-fixed paraffin-embedded tissue
yang menunjukkan suspicious granulomatous lesion, dimana dijumpai
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum complex, Mycobacterium
avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium gordonae,
Mycobacterium chelonae dan Mycobacterium rhodesiae.22
2.4. Patogenesis
Limfadenitis tuberkulosis merupakan manifestasi yang paling sering terjadi
pada tuberculosis non-respiratory. Limfadenitis TB ini dianggap merupakan
manifestasi lokal dari penyakit sistemik.23
Universitas Sumatera Utara
Limfadenitis TB dijumpai seiring dengan infeksi tuberkulosis primer atau
hasil dari reaktifasi fokus dorman atau akibat perluasan langsung dari contiguous
focus . Pada tuberkulosis pulmonari primer, basili masuk ke dalam tubuh melalui
inhalasi dan bakteremia. Hilus, mediastinal dan paratracheal lymph node adalah
tempat pertama penyebaran infeksi dari parenkim paru.23
Infeksi menyebar melalui limfatik ke cervical lymph node yang terdekat.
Keterlibatan supraclavicular lymph node merefleksikan rute drainase limfatik
untuk penyakit mikobakterium parenkim paru. Limfadenitis TB cervical
menunjukkan penyebaran dari fokus primer infeksi ke dalam tonsil, adenoid,
sinonasal atau osteomielitis dari tulang etmoid.23
Limfadenitis TB juga dapat disebabkan oleh penyebaran limfatik langsung
dari fokus primer TB di luar paru. Bila kelenjar limfe merupakan bagian dari
kompleks primer, pembesaran akan timbul pertama kali dekat tempat masuk
basil TB. Limfadenitis TB inguinal atau femoral yang unilateral merupakan
penyebaran dari fokus primer di kulit atau subkutan paha. Limfadenitis TB di
leher pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh infeksi primer di tonsil, akan
tetapi kasus ini jarang terjadi kecuali di beberapa negara yang memiliki
prevalensi TB oleh M. bovine yang tinggi.6,24
Universitas Sumatera Utara
Stadium awal dari keterlibatan lymph node superfisial, multiplikasi progresif
dari basili tuberkel, onset hipersensitifitas tipe lambat diikuti dengan hiperemia
dan swelling, nekrosis dan kaseosa pada sentral nodus. Kemudian diikuti dengan
inflamasi perinodal, progressive swelling dan bersatu dengan nodus lain
membentuk kelompokan. Adhesi pada lapisan kulit mungkin dijumpai.23
Sentral dari pembesaran massa menjadi lunak dan kaseosa, material ruptur
ke dalam jaringan sekitarnya atau memasuki kulit dengan formasi sinus. Jika
tidak diterapi discharging sinus tidak dapat disembuhkan hingga bertahun-tahun,
tetapi jika sembuh akan menimbulkan scarring dan kalsifikasi. 23
Akhir-akhir ini ditemukan satu gen yang disebut NRAMP1 (natural
resistance-associated macrophage protein 1) yang diperkirakan berperan pada
aktifitas awal mikrobisida dan gen ini berperan dalam perkembangan
tuberkulosis pada manusia. Polimorfisme tertentu pada alel NRAMP1 telah
dibuktikan berkaitan dengan peningkatan insidensi tuberkulosis dan
dipostulasikan bahwa variasi genotip NRAMP1 ini mungkin menyebabkan
penurunan fungsi mikrobisida. Oleh karena itu fase terdini pada tuberkulosis
primer (<3 minggu) pada orang yang belum tersensitisasi ditandai dengan
proliferasi basil tanpa hambatan di dalam makrofag alveolus dan rongga udara
sehingga terjadi bakteremia dan penyemaian di banyak tempat. Walaupun terjadi
bakteremia sebagian penderita tahan terhadap tahap ini, asimtomatik atau
Universitas Sumatera Utara
mengalami gejala mirip flu. Timbulnya imunitas seluler sekitar 3 minggu setelah
terpajan, antigen mikobakterium yang telah diproses mencapai kelenjar getah
bening regional dan disajikan dalam konteks histokompatibilitas mayor kelas II
oleh makrofag ke sel THO CD4+ uncommitted yang memiliki reseptor sel Tαβ.
Di bawah pengaruh IL-12 yang dikeluarkan oleh makrofag, sel THO ini
mengalami “pematangan” menjadi sel T CD4+ subtype TH1 yang mampu
mengeluarkan IFN-γ yang dikeluarkan oleh sel T CD4+ yang sangat penting
untuk mengaktifkan makrofag.
Makrofag yang telah aktif mengeluarkan berbagai mediator yang
mempunyai efek:
TNF berperan merekrut monosit yang pada akhirnya mengalami pengaktifan
dan berdiferensiasi menjadi “histiosit epiteloid” yang menandai respons
granulomatosa.
IFN-γ bersama dengan TNF mengaktifkan gen inducible nitric oxide synthase
(iNOS) yang menyebabkan meningkatnya kadar nitrat oksida di tempat
infeksi. Nitrat oksida adalah oksidator kuat dan menyebabkan terbentuknya
zat antara nitrogen reaktif dan radikal bebas lain yang mampu menimbulkan
kerusakan oksidatif pada beberapa konstituen mikobakterium dari dinding sel
hingga DNA.
Universitas Sumatera Utara
Selain mengaktifkan makrofag, sel T CD4+ juga mempermudah
terbentuknya sel T sitotoksik CD8+, yang dapat mematikan makrofag yang
terinfeksi oleh tuberkulosis. Sementara sebagian besar respons imun yang
diperantarai oleh sel T dilakukan oleh sel yang memiliki reseptor sel Tαβ,
penelitian terakhir berfokus pada peran komplementer sel T γδ dalam resistensi
tubuh terhadap pathogen intrasel seperti mikobakterium. Sel γδ tidak saja
mengeluarkan IFN-γ sehingga mengaktifkan makrofag, tetapi juga dapat
berfungsi sebagai sel efektor sitotoksik yang menyebabkan kerusakan makrofag
yang terinfeksi oleh tuberkulosis. Defek di setiap langkah respon TH1 (termasuk
pembentukan IL-12, IFN-γ atau nitrat oksida) menyebabkan granuloma tidak
terbentuk sempurna, tidak adanya resistensi dan terjadinya perkembangan
penyakit. Imunitas terhadap infeksi tuberkulosis diperantarai terutama oleh sel T
dan ditandai dengan pembentukan dua cabang hipersensitifitas dan munculnya
resistensi terhadap organisme.2
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3. Jaringan dari individu asymptomatic terinfeksi yang menunjukkan M. tuberculosis pada lesi primer di dalam paru, dan juga area-area bebas lesi dari
paru dan lymph nodes. Meskipun lesi primer dapat ditemukan pada bagian manapun dari paru, penyakit post primary biasanya berkembang pada regio apex.
Gambar 2.4. Patogenesis tuberkulosis
Universitas Sumatera Utara
2.5. Gambaran Klinis
Gambaran utama limfadenitis TB berupa massa palpable yang dijumpai
sekitar 75% dari pasien tanpa gejala khas. Demam, penurunan berat badan dan
keringat malam bervariasi pada 10% hingga 100% pasien. Lama timbulnya
gejala sebelum terdiagnosis berkisar antara beberapa minggu hingga bulan.23
Pembesaran lymph node biasanya disertai rasa sakit disebabkan oleh karena
periadenitis dan adhesi pada struktur jaringan sekitar yang dijumpai pada 50-70
kasus. Keterlibatan lokasi-lokasi multiple dijumpai lebih dari 20% pasien,
termasuk inflamasi kulit, abscess formation atau cutaneous discharging sinus.23
Gambaran klinis limfadenitis mikobakterium non TB terlokalisasi pada
lokasi terlibat dan tumbuh secara cepat, jarang berhubungan dengan manifestasi
sistemik. Komplikasi terlokalisasi pada lokasi lymph node yang terlibat seperti
inflamasi kulit, abscess formation dan discharging cutaneous sinus, yang lebih
sering dijumpai dibandingkan dengan limfadenitis TB.23
2.6. Gambaran Sitopatologi
Kriteria diagnosis limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) menunjukkan
histiosit-histiosit dari tipe epiteloid membentuk kelompokan kohesif dan juga
Universitas Sumatera Utara
multinucleated giant cells tipe Langhans. Sel-sel epiteloid adalah tanda khas dari
FNB smear. Inti berbentuk elongated, bentuk ini dideskripsikan mirip dengan
tapak sepatu. Kromatin inti bergranul halus dan pucat dan sitoplasma pucat tanpa
pinggir sel yang jelas. Sel-sel epiteloid limfadenitis granuloma membentuk
gumpalan kohesif, beberapa kecil, beberapa besar, mirip granuloma pada
pemotongan jaringan. Dapat dijumpai beberapa multinucleated Langhans giant
cells dan terkadang tidak dijumpai. Dijumpai nekrosis sentral pada kelompokan
yang besar, fibrinoid atau kaseosa. Material kaseosa bergranul dan eosinofilik
pada smear.11,25
Gambar 2.5. Limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) (A) Kelompokan seperti granuloma dari histiosit histiosit epiteloid pada latar belakang dari nekrosis
kaseosa granular (MGG); (B) Material granular dari nekrosis kaseosa dengan inti mengalami degenerating dan fragmented. Keberadaan polimorfisme, gambaran
yang tidak biasa dijumpai, terutama dijumpai pada pasien AIDS (Pap).25
Universitas Sumatera Utara
Granuloma dengan nekrosis kaseosa merupakan tanda limfadenitis
tuberkulosis. Dijumpai kelompokan seperti granuloma kohesif dari sel-sel
epiteloid di dalam nekrosis dan pewarnaan dengan AFB perlu dilakukan pada
semua kasus limfadenitis granulomatosa. AFB terlihat pada direct smear dan
kultur dari aspirat. Smear dari lymph node tuberkulosis terkadang hanya
menunjukkan polimorfisme dan debris nekrotik tanpa histiosit, terutama pada
pasien immunocompromised.11,25
Untuk membedakan infeksi mikobakterium tuberkulosis dan mikobakterium
non tuberkulosis menurut Kraus M et al mendapatkan empat kriteria yakni;
adanya mikroabses, granuloma yang tidak jelas, granuloma non kaseosa dan
giant cell yang sangat sedikit.26
Khrisna K. Singh et al. menulis bahwa smear dikatakan positif TB jika
dijumpai granuloma sel epiteloid, dengan atau tanpa multinucleated giant cell
dan nekrosis kaseosa atau jika acid-fast bacilli terlihat.27
Granulomata menurut Koo V et al. secara sitologi dikenal dengan adanya
agregat-agregat histiosit dengan atau tanpa berhubungan dengan multinucleated
giant cell. Latar belakang nekrotik yang kotor kemungkinan adalah kaseosa dan
menunjukkan tuberkulosis.28
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.6. Formasi granuloma28
Gambar 2.7. Granuloma-loose aggregates dari histiosit epiteloid28
Iyengar et al. meneliti pada empat orang pasien immunocompromised
(AIDS) dimana mikobakterium terlihat sebagai negative images pada FNA
cytologic smear seperti struktur unstained rod-shape pada latar belakang dan di
dalam histiosit. Kemudian gambaran ini dikonfirmasi sebagai AFB dengan
pewarnaan ZN.29
Universitas Sumatera Utara
2.7. Terapi
Penatalaksanaan limfadenitis TB, prinsip dan regimen obatnya sama dengan
tuberkulosis paru. Sekitar 25% penderita kelenjarnya makin membesar selama
pengobatan, bahkan bisa timbul kelenjar baru dan sekitar 20% timbul abses dan
kadang-kadang membentuk sinus. Bila ini terjadi, jangan mengubah pengobatan,
karena kelenjar akan mengecil jika pengobatan masih kita lanjutkan.24
Hal yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa kesembuhan penderita
dipengaruhi oleh kepatuhan, dana, edukasi dan kesabaran dalam mengkonsumsi
obat, serta dengan pengobatan yang efektifpun respon penyakit ini lebih lambat
daripada TB paru.24
Pedoman internasional dan nasional menurut WHO menggolongkan
limfadenitis TB dalam kategori III dan merekomendasikan pengobatan selama 6
bulan dengan regimen 2HRZ/4RH atau 2HRZ/4H3R3 atau 2HRZ/6HE.
American Thoracic Society (ATS) merekomendasikan pengobatan selama 6
bulan sampai 9 bulan sedangkan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI)
mengklasifikasikan limfadenitis TB ke dalam TB di luar paru dengan paduan
obat 2RHZE/10RH. British Thoracic Society Research Committee and Compbell
(BTSRCC) merekomendasikan pengobatan selama 9 bulan dalam regimen
2RHE/7RH. 1,30,36
Universitas Sumatera Utara
2.8. Prognosis
Prognosis umumnya baik jika infeksi terbatas di paru, kecuali jika infeksi
disebabkan oleh strain resisten obat atau pasien berusia lanjut dengan debilitas
atau mengalami gangguan kekebalan yang beresiko tinggi menderita
tuberkulosis milier.2,13
2.9. Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus
Teknik biopsi aspirasi jarum halus, pertama kali dilakukan di Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center sekitar tahun 1930 an. Biopsi aspirasi jarum
halus merupakan suatu tindakan cepat, noninvasif dan berguna pada lesi yang
dapat diraba dengan nilai sensitifitas mencapai 87%, spesifisitas 100% dan
predictive value untuk ketepatan diagnostik mendekati 100% dan predictive
value diagnostik negatif sekitar 60%. Material yang didapatkan dari hasil biopsi
aspirasi jarum halus, selain untuk menegakkan diagnostik sitologi juga dapat
digunakan untuk melihat determinasi reseptor hormonal, studi kinetik dan
tampilan onkoprotein.11,25,31
Universitas Sumatera Utara
2.10. Imunositokimia
Imunositokimia merupakan suatu teknik pemeriksaan untuk
mengidentifikasi selular atau jaringan yang mengandung antigen dengan melihat
interaksi antigen-antibodi, pengikatan antibodi yang diidentifikasi dengan
pemberian antibodi secara langsung dengan atau tanpa menggunakan antibodi
sekunder. Digunakan istilah imunositokimia untuk pemeriksaan sediaan sitologi
dan imunohistokimia untuk jaringan.32
Seiring dengan meningkatnya kemajuan di bidang antisera monoklonal
dengan berbagai variasi dan berbagai sel-sel produk, demonstrasi dan identifikasi
sel-sel produk dapat dilihat dengan teknik imunositokimia (imunoperoksidase,
imunoalkalin fosfatase) yang secara objektif dapat mengenal dan
mengidentifikasi jenis dan asal sel.11,25 Sediaan sitologi dapat diwarnai dengan
teknik yang sama dengan histopatologi. Kesulitan yang dihadapi berupa
kandungan sel pada object glass dan fiksasi dengan cara preparasi yang
konvensional. Penggunaan object glass yang telah dilapisi (coated glass) sangat
berguna untuk mencegah agar sel-sel tidak terlepas pada saat proses pencucian.
Pada situasi tertentu, dengan ketersediaan material yang minimal, pewarnaan
imunositokimia dapat memberikan diagnosis yang spesifik. Antibodi
monoklonal pada beberapa tumor untuk membedakan antara sel-sel epitel jinak
Universitas Sumatera Utara
dan ganas dengan sitokeratin berguna untuk menentukan apakah suatu tumor
primer atau merupakan metastasis.25
2.10.1. Mycobacterium tuberculosis antibody (ab905)
MT merupakan penyebab paling umum TB. Infeksi primer dimulai dengan
inhalasi 1-10 basil aerosol. Patogenisitas organisme ditentukan oleh
kemampuannya untuk menghindari respon imun host serta menimbulkan delayed
hypersensitivity. Makrofag alveolar menelan sel penyerang namun tidak mampu
untuk membangun pertahanan yang efektif. Beberapa faktor virulensi
bertanggung jawab atas kegagalan ini, terutama pada dinding sel mikobakterium
seperti cord factor, lipoarabinomannan, dan 65 kD heat shock protein atau
HSP65.33
Heat-shock protein (HSP) merupakan sekelompok protein dimana
ekspresinya meningkat bila sel-sel terpapar dengan temperatur tinggi. Berbagai
keluarga HSPs seperti HSP90, HSP70, HSP65 dan HSP10 diketahui telah
membangkitkan respon imun yang kuat tanggapan pada host selama infeksi TB.
Diantara HSP ini, satu antigen tertentu yakni HSP 65kD(Rv0440) ditemukan
dalam berbagai spesies MT dan immunodominant yang memunculkan respon
imun selular dan humoral. Protein dihasilkan sebagai respon terhadap reaksi host
selama infeksi, istilah yang lebih umum adalah stres protein, telah diaplikasikan
Universitas Sumatera Utara
untuk kelas protein ini. HSP 65 kD memainkan peran ganda dalam sel, terutama
sebagai molecular chaperones dan juga sebagai antigen immunodominant pada
infeksi host. Satu penelitian menunjukkan bahwa level protein MT ini meningkat
hingga 1%-10% di bawah kondisi stres yang kemungkinan akan terjadi selama
infeksi TB.33 Penelitian lain yang dilakukan oleh Dan McWilliam et al.,
menyimpulkan bahwa ab905 muncul untuk mengikat antigen manusia pada
sinovium yang meradang, dengan hipotesisnya bahwa ab905 merupakan heat-
shock protein.33
2.11. Diagnosis Ex juvantibus
Istilah ex juvantivus (dari bahasa Latin berarti “dari apa yang membantu”)
adalah proses membuat kesimpulan tentang penyebab penyakit berdasarkan
respons penyakit tersebut terhadap pengobatan. 34 Pemakaian istilah ex
juvantibus ini tidak perlu dianggap salah. Misalnya, seorang yang menderita
sakit pada retrosternal, yang tidak sembuh dengan pemberian nitrate sublingual
(obat standar untuk angina pektoris), tapi hilang sakitnya dengan pemberian
antasida (obat standar untuk heartburn). Pada kasus demikian, dokter dapat
memikirkan diagnosis ex juvantibus terhadap masalah yang dihadapi tersebut.34
Universitas Sumatera Utara
2.12. Kerangka Konsepsional
Limfadenitis TB (Histiosit - histiosit epiteloid,
multinucleated giant cells dari tipe foreign body atau Langhans
type giant cells)
Limfadenitis suspek TB (Badan-badan kecil berbentuk oval
gelap di dalam kelompokan makrofag dan bercak-bercak gelap
dengan massa amorf bergranula halus eosinofilik)
Mycobacterium
tuberculosis (ab905)
Limfadenitis TB
Gambar 2.8. Skema Kerangka Konsepsional
Universitas Sumatera Utara