Baş Boyun Kanserlerinde Güncel Yaklaşım:
Moleküler Prognostik Faktörlerin Kliniğe Yansımaları
Dr. Sercan Aksoy
Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü
Medikal Onkoloji
20. Ullusal Kanser Kongresi
20 Nisan 2013, Antalya
Baş Boyun Tümörlerinde
Bilinen Prognostik Faktörler
• T bölgesi ve evresi
• N bölgesi ve evresi
• Tümör yanıtı
• Performans durumu
• Sigara öyküsü
• Moleküler biyoloji
Kanser ve Biyomarker
Biyomarker
4
Prognostik
Prediktif
Tanısal
FarmakoDinamik
Prognostik vs Prediktif
DNA
RNA
PROTEİNLER
Biyomarker
Tipi
Subtipler
Örnek
Baş Boyun
Klinik
Kulla
nımı
Genetik Gen Mutasyonu
Translokasyon
EGFR NSCLCS
HER2 Meme
BCR-abl
P53
EGFR
SGC
N
N
N
Genomik Gen Ekspresyon
Profili
Mamaprint Chung Signiture
HPV Signiture
N
N
miRNA NPC N
Patolojik
Histotype Non-squamoz ve
Pemtx cevap
IHC HER2 Meme
SCC vs Adeno
P53
P16
EGFR
Y
N
Y
N
Görüntüleme PET
Fonksiyonel MRG
İndüksiyon tedavisi
erken Yanıt
N
Diğer CTC EBV DNA
İnd. Tx Cevap
Y
Y
Tedavilerden Biyomarker Tespiti
• Randmomize Kontrollü Çalışmalardaki
Retrospektif Veriler
• Doku / Materyal tespiti
• Validasyon
• Prospektif Hipotez
Baş Boyun Tümölerinde Biyomarkerlar
• TP53
• Bcl-XL
• HPV / p16
• EGFR
• ERCC1
N=100
T2-4N0M0 Oral Kavite Tm
GST, P53, Bcl-2 ve bax eksp.
Bcl-2 (DFS)
• N=86 hasta
• Tedavi öncesi Dokuları incelenmiş
• Larinks Prezervasyonu
– P53 (%80 vs %59, P=0.03).
– Bcl-xL (%90 vs %60 P=0.02).
• Hastalar P53 ve BCL-xL ekspresyonuna göre
– Yüksek Riskli (Düşük p53, Yüksek Bcl-xL ekspresyonu)
– Orta Riskli
– Düşük Riskli (Yüksek p53, Düşük Bcl-xL ekspresyonu) Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363
Kaplan-Meier graph showing that, for patients in the chemotherapy arm of the study (n = 86), patients who had high p53 expression
tumors had statistically significantly longer larynx preservation compared with patients who had low p53 expression tumors (P = .02,
log-rank test).
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363
Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed based on p53 expression status (P = .98, log-
rank test) when pretreatment specimens from patients were analyzed (n = 86).
Kaplan-Meier graph showing that, for patients in the chemotherapy arm of the study (n = 70), patients who had low Bcl-xL
expression tumors had statistically significantly longer larynx preservation compared with patients who had high Bcl-xL expression
tumors (P = .02, log-rank test).
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363
Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed based on Bcl-xL expression status (P = .73,
log-rank test) when pretreatment specimens from patients were analyzed (n = 70).
Kaplan-Meier graph showing that patients having tumors displaying the high-risk phenotype (tumors with low p53 expression and
high Bcl-xL expression) had significantly shorter time to laryngectomy compared with patients having the low-risk phenotype (tumors
with low p53 expression and low Bcl-xL expression) and the intermediate-risk phenotype (tumors with high p53 expression and low
or high Bcl-xL expression) (P = .03, log-rank test) (n = 57).
Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed among patients in the 3 biomarker profile
groups (P = .34, log-rank test) when pretreatment specimens from patients in the chemotherapy arm were analyzed (n = 57).
Figure Legend:
P53 - IHC
n Bölge/Tx pCR RR DFS OS
Costa, 1998 49 OC /PF IHC+ %40 IHC+ %30
- Fark YOK -
Shiga, 1999 68 HN/ P Bazlı IHC+ %72 IHC- %84
Fark YOK
-
Kumar, 2008
57 Larinks /PF IHC+ %86 IHC- %78
LarinPrzv>IHC+ -
Schumaker, 2008
535 HN/ RT vs CT/RT P53+GSTpi
IHC+ < CT/RT (sign)
NS
Tümör Supressor protein p53
N=560 Cerrahi olarak tedavi edilmiş.
%53 Mutant p53 taşıyor.
N Engl J Med 2007;357:2552-61.
Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766
• 98 Oral Kavite Tümörü
• CF İndüksiyon Tedavisi
• %28 Tam Yanıt
• TP53 Mutasyonu& Tam Yanıt ilişkisi
Fonksiyonel P53 ve pCR
pCR pCR-YOK Toplam
(n)
Non-Fonksiyonel P53 %14 %51 21
Fonksiyonel P53 %86 %49 32
Toplam (n) 14 37 53
Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766
Disease-free survival by response to chemotherapy.
Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Overall survival by response to chemotherapy.
Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Faz III TAX 324 Çalışması: TPF vs PF
Carboplatin—AUC 1.5 Weekly
Daily radiotherapy
P
P
F
F
T
Surgery as
needed
TPF: docetaxel 75 mg/m2 on Day 1 + cisplatin 100 mg/m2 on Day 1 + 5-FU 1000 mg/m2/day by continuous infusion on Days 1-4; q 3 wks x 3 cycles. PF: cisplatin 100 mg/m2 on Day 1 + 5-FU 1000 mg/m2/day as continuous infusion on Days 1-5; q 3 wks x 3 cycles.
RANDOMI
ZE
Posner MR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1705-1715.
Patients with stage III-IV head
and neck SCC
without distant metastases and
with unresectable
tumors
HPV Durumuna Göre OS ve PFS (TAX 324)
Posner MR, et al. Ann Oncol. 2011;22:1071-1077.
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n F
un
cti
on
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time, mos Pts at Risk, n
HPV positive HPV negative
HPV+ HPV-
56 55
53 38
51 27
49 23
42 22
40 20
35 10
20 6
13 3
3 2
P = 6.63e-8
PF
S D
istr
ibu
tio
n F
un
cti
on
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Time to Progression, mos Pts at Risk, n
HPV positive HPV negative
HPV+ HPV-
56 55
47 29
46 20
44 19
40 18
39 15
35 8
20 6
13 3
3 2
P = 5.64e-7
HPV Durumu ve Tedaviye Göre OS TAX 324
Posner MR, et al. Ann Oncol. 2011;22:1071-1077
Su
rviv
al
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time, mos Pts at Risk, n
PF HPV+ PF HPV- TPF HPV+ TPF HPV-
PF HPV+ PF HPV- TPF HPV+ TPF HPV-
28 29 28 26
25 21 27 16
24 15 26 11
24 13 24 9
19 13 22 8
18 12 21 7
15 5
19 4
9 3
10 2
5 2 7
1 2
-Tubulin
• Tubulinler globuler protein
–
–
• Mikrotubil oluştururlar.
• tubulinin
–Prognostik
–Taxan yanıtı ile ilişkili
TAX 324- Beta Tubulin II Expression
Cullen JCO, 2011
Faz III RTOG 0129
• Primary endpoint: OS HR (AFX-CB vs SFX): 0.90 (95% CI: 0.72-1.13; P = .18)
• Secondary endpoints
– PFS HR: 1.00 (95% CI: 0.81-1.23; P = .50)
– Local regional failure HR: 1.11 (95% CI: 0.85-1.44; P = .80)
– Distant metastasis HR: 0.81 (95% CI: 0.54-1.22; P = .14)
Key eligibility criteria:
Stage III or IV (except T1
N+ and T2 N1) SCC of
oral cavity, oropharynx,
larynx, or hypopharynx
Stratification factors:
Tumor site (larynx vs
nonlarynx)
Nodal stage (N0 vs N+)
Karnofsky PS (60-80 vs
90-100) (n = 743)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Accelerated Fractionation by
concomitant boost (AFX-CB)
72 Gy/42 fractions for 6 wks +
Cisplatin100 mg/m2 q 3 wks for 2 cycles
Standard Fractionation (SFX)
70 Gy/35 fractions for 7 wks +
Cisplatin100 mg/m2 q 3 wks for 3 cycles
Ang K, et al. ASCO 2010. Abstract 5507.
Ang et al. NEJM 2010
RTOG 0129: Risk Sınıflamsı
Orofaingeal Karsinoma (n=260)
p16 pozitif (N=187) p16 negatif (N=73)
< 10 Paket Yıl (93)
> 10 Paket Yıl (93)
>10 Paket Yıl (57)
< 10 Paket Yıl (16)
Düşük Risk N=123, %47
3 yıllık OS %94
Orta Risk N=73, %28
3 yıllık OS %67
Yüksek Risk N=64, %25
3 yıllık OS %42
N0-2a (29)
N2b-3 (64)
T2-3 (9)
T4 (7)
Risk Sınıflamasına Göre Sağkalım RTOG 0129 Çalışması
Ang KK, et al. N Engl J Med. 2010
Yrs Since Randomization
OS
(%
)
100
75
50
25
0
0 1 2 3 4 5
Yüksel Risk
Düşük Risk
Orta Risk
Farinks ve Supraglottik Larinks Hastaları
Sadece RT ile Tedavi edilmiş
Lassen P et al. JCO 2009;27:1992-1998
•Danish Head and Neck Cancer
Group (DAHANCA) 5 trial
•Sadece RT ile Tedavi edilmiş
Hastalar
•N=156
•p16INK4A
•p16INK4A pozitifliği 35 (%22).
Nichols A C et al. Clin Cancer Res 2010;16:2138-2146
EGFR+++ Prognostik
RT Lokoregenial Kontrol
DFS
Ang, 2002 Konvansiyonel ↓ ↓
Eriksen, 2004
Alterne ↓
Chan, 2004 KT→Konvansiyonel ↓
↓
Bentzen, 2005
Konvansiyonel Alterne
↓ ↑
• 50 Evre III Oral Kavite Tümörü
• Tedavi Öncesi Doku
• CF Tedavisi (İndüksiyon)
Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137
Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137
Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137
Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137
Baş Boyun Kanserlerinde Sık Görülen Biyolojik Değişiklikler
Değişiklik Oranı
• FGFR3 %19
• CDKN2A %18
• H-RAS %10
• PIK3CA %10
• K-RAS %1-%4
Diğer Markerlar
• ERCC1 high levels %71-%73
• HPV-positive %18-%38
Özet
• Çalışılan marker çok ancak
• Geçerli Klinik Kullanım
– Histolojik Tip
– İndüksiton Tedavisine Cevap
– HPV
– P16
• (Kemo)radio- kurable ancak unpredictible
• Uygun doku saklanmsı
• Tümörün biyolojik heterojinitesi önemli faktör