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BASES NEUROFISIOLÓGICAS DE LA EPILEPSIA
Dra. Rocío Santibáñez VásquezHospital Regional Dr. Teodoro Maldonado Carbo
Guayaquil, EcuadorAbril 2010
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DEFINICIONES
Crisis convulsiva: la manifestación clínica
de una sincronización anormal y excesiva de
una población de neuronas corticales
Epilepsia: una tendencia a presentar crisis
recurrentes sin una aparente causa sistémica
o un daño neurológico agudo
Epileptogénesis: secuencia de eventos que
convierten un circuito neuronal normal en un
circuito hiperexcitable2
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EXCITABILIDAD NEURONAL
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PLASTICIDAD NEURONAL
Responsable de la hiperexcitabilidad e
hipersincronía neuronal
Demostrada en modelos experimentales y
en Esclerosis Mesial del Lóbulo Temporal
Cuando las neuronas se pierden, se
producen brotes anormales de fibras
terminales con reorganización sináptica
El patrón de reorganización mantiene la
actividad epiléptica del hipocampo
anormal y de la corteza 4
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HIPOCAMPO
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COMPORTAMIENTO ELÉCTRICO
DE LAS NEURONAS
Conductancia iónica: Na
Ca
K
Cl
Flujo iónico controlado por bombas
dependientes de energía• Canales dependientes de voltaje
• Canales controlados por neurotransmisores
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HIPEREXCITABILIDAD puede
ocurrir por:
Aumento de la neurotransmisión sináptica
excitatoria
Disminución de la neurotransmisión inhibitoria
Cambios en los canales iónicos dependientes de
voltaje
Alteraciones en las concentraciones iónicas intra-
o extracelular que favorezcan la despolarización
de la membrana.
Puede también resultar cuando ocurren varios
estímulos excitatorios subumbrales sincrónicos,
causando su suma temporal en las neuronas
postsinápticas
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PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES
EN EL CEREBRO
Glutamato
GABA
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Histamina
Otros moduladores: neuropéptides, hormonas
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GLUTAMATO
Dos tipos de receptores a glutamato
• Ionotrópicos—transmisión sináptica rápida
Tres subtipos – AMPA, kainato, NMDA
Glutamato-acoplados a canales catiónicos
• Metabotrópicos—transmisión sináptica lenta
Acoplados a proteínas G, regulación de segundos
mensajeros (AMPc y fosfolipasa C)
Modulación de la actividad sináptica
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RECEPTOR GLUTAMATO
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Estudios realizados en modelos de
epilepsia en animales indican que los
agonistas a receptores NMDA, AMPA y
kainato inducen crisis convulsivas,
mientras que sus antagonistas las
suprimen.
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SISTEMA DE
NEUROTRANSMISORES
GABA: mayor neurotransmisor inhibidor
Receptores GABA a:
media el flujo de Cl a través de la
membrana…..hiperpolarización de la membrana e
inhibición de la actividad neuronal
El bloqueo del GABA a produce actividad epiléptica
en modelos experimentales
Unión de las benzodiazepinas
Receptores GABA b:
Hiperpolarización: modulación canales K mediante
sistema mensajero intracelular mediado por una
proteína fijadora de trifosfato de guanosina
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RECEPTOR GABA
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REGULACIÓN DE LAS CRISIS
CONVULSIVAS
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SISTEMA DE
NEUROTRANSMISORES
Glutamato:
Mayor neurotransmisor excitatorio
Activa varios subtipos de receptores
Receptor NMDA:
Media flujo de Ca
Mayor rol en la epileptogénesis que en mantener las
crisis una vez desarrolladas
Sus antagonistas tienen actividad antiepiléptica
Receptores no-NMDA:
Median transmisión sináptica rápida a través del flujo
de Na y K
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GENERACIÓN DE LAS CRISIS
EPILÉPTICAS
Excitación
Iónica—influjo de Na+, corrientes de
Ca++
Neurotransmisor—glutamato, aspartato
Inhibición
Iónica—influjo de Cl-, salida de K+
Neurotransmisor—GABA
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MECANISMOS IMPLICADOS EN LA
EPILEPTOGÉNESIS
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CDP
InhibiciónGABA/corrientes Cl y K
Sincronización
Propagación
ExcitaciónGlut AMPA /corriente Na
Glut NMDA /corriente Ca
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BALANCE ENTRE
NEUROTRANSMISORES
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EXCITACIÓN
INHIBICIÓN
Glutamato
Aspartato GABA
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BALANCE ENTRE
NEUROTRANSMISORES
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EXCITACIÓN
INHIBICIÓNGlutamato
Aspartato
GABA
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EPILEPSIA Y CANALOPATÍAS
Inherentes
Mutaciones de canales iónicos dependientes de
voltaje
Mutaciones de canales que se acoplan a
ligandos (receptores a neurotransmisores)
Diferentes mutaciones en el mismo gen puede
resultar en tipos radicalmente diferentes de
crisis y epilepsia
Adquiridas
Auto-inmune (anticuerpos contra el canal de
potasio)
Cambios en la expresión de los canales después
de las crisis epilépticas20
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ESCLEROSIS DEL LÓBULO TEMPORAL
Lesión más importante de las epilepsias crónicas del adulto
Puede haber lesión macroscópica con atrofia y dilatación
del asta ventricular, o solamente histológica con pérdida de
neuronal en el asta de Ammon y reacción glial.
Proliferación de fibras musgosas en la capa molecular
interna y remodelación axonal relacionadas con la
hiperexcitabilidad.
Consecuencia y causa de las crisis epilépticas.
La mayoria de los pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal de causa no tumoral, con esclerosis del
hipocampo, tienen el antecedente de una agresión cerebral
infantil, especialmente de convulsiones febriles
prolongadas, convirtiéndose en un foco epileptógeno
crónico. 21
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CIRCUITOS HIPOCAMPALES EN LA
ESCLEROSIS DEL HIPOCAMPO
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ESCLEROSIS MESIAL TEMPORAL
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GENERACIÓN DE CRISIS
FOCALES
Iniciación de la crisis
ráfaga de potenciales de acción,
i.e. descarga despolarizante
paroxística
hipersincronización de células
vecinas
Propagación
activación de neuronas
cercanas
pérdida de inhibición periférica
al foco
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PROPAGACIÓN DE LAS CRISIS
Propagación en ráfaga resultante de la
despolarización prolongada de la membrana
neuronal:
Influjo Ca extracelular
Apertura de canales de Na dependientes de voltaje
Influjo de Na
Generación de potenciales de acción repetida
Hiperpolarización
Mediado por receptores GABA
Influjo de Cl
Salida de K25
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PROPAGACIÓN DE LAS CRISIS
Propagación de la crisis parcial:
Activación suficiente para reclutar neuronas cercanas
Pérdida de inhibición periférica
Propagación a través de conexiones corticales o del
cuerpo calloso
Propagación prevenida por la hiperpolarización
y la inhibición periférica
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LAS DESCARGAS REPETIDAS
PRODUCEN:
1. un aumento en el K+ extracelular, el cual
favorece la propagación de las corrientes
externas hiperpolarizantes de K+, facilitando la
despolarización de las células vecinas
2. acumulación de Ca++ en las terminales
presinápticas, induciendo un aumento en la
liberación de neurotransmisores;
3. la activación por despolarización de los
receptores aminoácidos del subtipo NMDA, la
cual causa un aumento en el influjo de Ca++ y
activación neuronal. 27
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DESARROLLO DE LA EPILEPSIA
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EPILEPTOGÉNESIS
Ausencias típicas
Se generan en la corteza cerebral
Dependen de la entrada en juego de los
circuitos tálamocorticales
Producción de corrientes de calcio en los
canales de bajo umbral (canales T) de
las neuronas del núcleo reticular del
tálamo
El paso de una crisis de ausencia con
descarga punta-onda a una crisis tónico-
clónica convulsiva se atribuye a un fallo
de la inhibición gabaérgica que subyace
en la génesis de los potenciales post-
sinápticos inhibidores29
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EPILEPTOGÉNESIS
Crisis focales
La estimulación eléctrica repetida de la
amígdala con una intensidad baja, por
debajo del umbral convulsivo, es capaz de
producir un fenómeno de encendido
(―kindling‖) de crisis espontáneas crónicas.
Kindling:
Liberación glutamato
Activación receptores NMDA
Aumento de calcio intracelular
Apoptosis de las neuronas del hipocampo
más sensibles
Ramificación de las fibras musgosas
aumentando los circuitos excitadores30
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EPILEPTOGÉNESIS TARDÍA
Modelo ―Kindling‖:
Estímulos subconvulsivos repetidos resultan en
posdescargas eléctricas
Eventualmente el estímulo eléctrico induce crisis
epilépticas clínicas
En algunos casos, se producen crisis espontáneas (epilepsia)
Su aplicación a la epilepsia en el humano es incierta
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• Las crisis epilépticas repetidas pueden producir cambios morfológicos y químicos que contribuyen a producir crisis………….epileptogénesis secundaria ……..
• Cambios morfológicos
muerte neuronal por efecto excitotóxico
Reorganización de circuitos y sinapsis por emisión de colaterales
Neuronas desnervadas pueden resultar hipersensibles a los neurotransmisores excitadores y tener campos de acción mayores de lo fisiológico
La plasticidad del cerebro permite reorganizaciones morfológicas neurogliales, contribuyendo a la refracteriedad de ciertas crisis
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Otros neurotransmisores y neuromoduladores
• Inhibidores
– Noradrenalina
– Adenosina
– Neuropéptido Y
– Somatostatina
– Colecistoquinina
– Dinorfina
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• Excitadores
• Acetilcolina
• Óxido Nítrico
• Opioides
• Otros factores relacionados con la actividad paroxística:
• Cambios hormonales
• Glicemia
• Equilibrio iónico y osmótico
• Cambios en el sueño
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