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Behandlung der Meningeosis carcinomatosa Leitlinien, Stellenwert der neuen Substanzen
Herwig Strik Neurologie Uni Marburg
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Beratertätigkeit:
Mundipharma, Medac, Micromet/ Amgen
Vortragshonorare:
Mundipharma
Wissenschaftliche Unterstützung:
Medac, Mundipharma, Riemser
Interessenskonflikte
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43 Jahre Mamma-Ca seit 11/99 Her23+
Z.n. CMF + Taxan
Unter Herceptin systemisch stabil, aber
4/05 Filia HWS: OP
11/06: Kopfschmerz, Lumboischialgie Paraparese rechts betont
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2/07
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28 Jahre Malignes Melanom der Schulter seit 2 Jahren Seit 2 Wochen Gefühlsstörung linker Arm C6 und linker Mundwinkel
,
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32 Jahre Mamma-Ca seit 1 Jahr Seit 3 Wochen zunehmend starke Kopfschmerzen, ausgeprägte Gleichgewichtsstörung und Gangunsicherheit. Rollstuhlpflichtig
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Mammakarzinom: 4-8 Monate
Bronchialkarzinom: 2-4 Monate
Melanom: 2 Monate
Mittlere Überlebenszeiten bei Meningeosen
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Synonyme:
• Meningeose
• Meningeosis carcinomatosa, leukämica…
• Leptomeningeose
• Neoplastic meningitis
• Leptomeningeal disease
Definition Meningeosis neoplastica
Dissemination maligner Zellen in Liquor und Hirnhäute
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Wege der Liquoraussaat
• Per continuitatem aus- Knochenmetastasen- Hirnparenchym- Plexus chorioideus
• Peripheres Blut• Paravertebrale
Lymphknoten
Zeitpunkt: fortgeschrittene Stadien, seltener initial
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Befallsmuster bei Meningeose
zerebral betont spinal betont
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Spinaler Befall
AdhärentDiffus fluide solide
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0 10 20 30 40 50
andere
Harnwege
Sarkom
gastrointestinal
Melanom
Lunge
Mamma
Meningeosis neoplastica Häufigkeit bei soliden Tumoren
Gleissner et al. 2005
ZNS: ZNS-Lymphome, Ependymome, Medulloblastome
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Meningeosis neoplastica - Symptome
0% 10% 20% 30% 40% 50%
Epilepsie
"Meningitis"
Doppelbilder
Visusstörung
Fazialisparese
Kopfschmerz
Rückenschmerz
Psychosyndrom
Hirnnerven
Polyradikulär
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Ptosis
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Hypoglossusparese
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Diagnostik: Allgemeines Erhöhte Aufmerksamkeit bei:
• Kopfschmerz: neu/ verändert/ dauerhaft • Rückenschmerz: diffus, polyradikulär, progredient• Fokalneurologie: z.B. Hemisymptomatik, Aphasie
Beginn fluktuierend! • Wesensänderung
(Verlangsamung, Gedächtnis, Aggressivität)
Oft diffuse Symptomatik
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Wichtig für optimale Präparate:
• Ausreichend Liquor: 5-10ml
• Sofortige Einsendung: max. 1h
• Keine Zwischenlagerung im Kühlschrank!
• Keine Fixierung, Formalin etc.
sonst…..
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5. Malignitätskriterien
Zellgröße ↑
Zytoplasma basophil
ZelluntergängeMitosen
KernatypienKern-Zytoplasma
Relation ↑
Nukleoli
Zellverbände
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Abgrenzung neoplastischer gegen entzündliche Lymphozyten
Kerbungenrelative Größe
Form Zytoplasmaausziehung
Kerne
Zellen
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T2 T1 + Gd Liquor
MRT Diagnostik
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Kontrastmittelaufnahme entlang der weichen Hirnhäute
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Kontrastmittelaufnahme entlang der Liquorräume
MRT positiv: 82% solide Tumore53% hämatologisch Prömmel. Strik et al., Sci W J 2013
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Zusammenfassung Diagnostik
• Erste Hürde: dran denken!
• Zytologie abhängig von Qualität der Einsendung, Probenverarbeitung und Befundung
• Karzinome leichter erkennbar als Leukosen
• Stellenwert von FACS und PCR?
• Stellenwert der MRT (Karzinome/ Leukosen)?
• Beste Voraussetzung: Vigilanz und Kontrolle!
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T2 T1 + Gd Liquor
Therapiekonzepte: RadiatioChemo systemisch Chemo intrathekal
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• Durch Ganzhirnbestrahlung Behandlung eines Großteils des Liquorraums
• Rascher Therapieeffekt!
• Zusätzliche Bestrahlung der gesamten Neuroaxe nebenwirkungsreich (Knochenmark!)
• Spinal deshalb nur Schwerpunktbestrahlung
Stellenwert der Bestrahlung
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• Auch mit liquorgängigen Substanzen nur kurzzeitig
therapeutische Wirkspiegel (HD-MTX)
• Wichtig zur Behandlung systemischer Manifestation
• Zunehmend Daten für eine Wirksamkeit, v.a. auch
molekular gezielt: EGF (Bronchial), BRAF (Melanom)
• Möglicherweise beste Ergebnisse in Kombination mit
intrathekaler Chemotherapie
Stellenwert systemische Chemotherapie
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The Breast, 2013
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• Ara-C
• Methotrexat
• Thiotepa
• DTIC
• Rituximab (B-Zell Lymphome)
• Trastuzumab
intrathekale Therapie
Diffundiert nicht in solide Metastasen!
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Meningeose bei Mamma-Ca; Chemotherapie intraventrikulär (ivt)
vs. keine Liquortherapie (Ø ivt)
Ø ivt n=18 ivt n=17
Verbesserung % 67 59
Zeit bis Progression Wochen
24 23
Medianes Überleben Wochen
30 18
Komplikationen % 6 47
Boogerd et al., Eur J Cancer 2004 Meningeosis carcinomatosa
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DepoCyte® – Partikel unter dem Lichtmikroskop
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Pharmakokinetik von liposomalem AraC im Liquor - Konzentration an freiem Ara-C (Phase I Studie)
Zeit (Tage)0 7 14 21
Kon
zent
ratio
nan
frei
emA
raC
(μg/
mL)
0.01
0.1
1
10
10050 mg, DepoCyte™30 mg, Freies Ara-C
T1/2 β 3.4 hT1/2 β 141 h
Minimaler zytotoxischer
Spiegel
Ventrikuläre Injektion/Ventrikuläres Sampling
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Gleichmäßige Verteilung im Liquorraum
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Warum soll Ara-C liposomal besser wirken als ungebunden?
Durch lange Einwirkzeit Erfassung aller Zellen in Teilung auch bei langsamer Proliferation
Zeit (Tage)0 7 14 21
Kon
zent
ratio
nan
frei
emA
raC
(μg/
mL)
0.01
0.1
1
10
10050 mg, DepoCyte™30 mg, Freies Ara-C
T1/2 β 3.4 hT1/2 β 141 h
Minimaler zytotoxischer
Spiegel
Ventrikuläre Injektion/Ventrikuläres Sampling
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MTX Depocyte
ventrikulär ventrikulär
lumbal lumbal
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DepoCyte®- Nebenwirkungen
DepoCyte®
(n=689 Zyklen)Methotrexat (n=69,5 Zyklen)
Cytarabin (n= 56,23 Zyklen)
Kopfschmerzen 25% 22% 12%
Übelkeit 19% 17% 16%
Erbrechen 17% 24% 16%Fieber 13% 12% 21%
Rückenschmerzen 11% 14% 9%
Krämpfe 7% 9% 1%
Nackenschmerzen 5% 3% 3%
Nackensteife 3% 0% 4%
Hydrocephalus 2% 3% 0%
Meningismus 1% 0% 1%
Quelle: Fachinformation
1. Dexamethason 3x4mg für 5 Tage2. Kein DepoCyt + Ara-C Hochdosis!
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Depocyt – Arachnitis• Cave 2-3d nach Injektion (spezifisch nachfragen!)
– Kopfschmerzen – Meningismus– Fieber – Radikuläre Schmerzen– Blasen-Mastdarmstörungen– Sehstörungen
• Symptome können sich bei jeder Applikation steigern!– Ggf. Steroid parallel intrathekal (Triamcinolon 40)
• Kein Hochdosis-Ara-C gleichzeitig!
• Notfallbehandlung: Prednisolon, z.B. 1x1000mg i.v. 3-5 Tage
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Kombination der Therapieformen?
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Leitlinien NOA + DEGRO
• Solide Metastasen
• Systemische Metastasen
• Non-adhärente Meningeose
RadiatioZerebral: Helmfeldspinal: fokal
Systemische Chemo
Intrathekale Chemo
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Mögliche Therapiekonzepte
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3/07 6/07 11/07
2/088/07
Mamma-Ca, Her2+++
Temozolomid 100mg/m2 Tag 1-5/7 Ara-C liposomal alle 2-4 Wochen Gesamtüberleben 18 Monate
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Mögliche Therapiekonzepte
• Zerebral solide Absiedelungen, neurologische Ausfälle, rasch fortschreitende Hirnnervenparesen: Radiatio
• Diffus fluide Meningeose: intrathekale Chemotherapie
• Systemische Metastasen, Steigerung ith. Effekt systemische Chemotherapie ggf. kontinuierlich oral (z.B. Capecitabine, Temozolomid)
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Zusammenfassung Therapie
• Therapeutischer Nihilismus nicht angebracht, Therapie an Gesamtsituation anpassen
• Liposomales Ara-C bei Leukosen überlegen, bei Karzinomen möglicherweise auch
• Intrathekale Chemo nicht für solide Herde geeignet• Möglicherweise beste Ergebnisse durch
Chemotherapie intrathekal plus systemisch• Radiatio bei soliden Herden oder raschem Progreß• Zunehmend ermutigende Berichte zu molekular
gezielten Therapien: HER2, EGF, BRAF
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• Ist DepoCyt besser als freie Substanzen (Ara-C, MTX)?
Offene Fragen: Meningeose bei soliden Tumoren
• Stellenwert der systemischen Therapie?
• Ist Ansprechen gleich Überlebensvorteil?
• Ist intrathekale Chemotherapie wirksam?
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Meningeose solider Tumoren Studienlage schwierig
• Mamma-Ca HER2neu+: DepoCyt® + Lapatinib einarmig Lacacyt, geschlossen, mangelnde Rekrutierung
• Mamma-Ca HER2neu-: Methotrexat (4g/m2), Ifosfamid (2 g/m2) Depocyt®, Dexamethason; einarmig Berlin, geschlossen, mangelnde Rekrutierung
• Melanom: DepoRace®: DepoCyt + CCNU, einarmig
Bonn, nicht gestartet
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Herwig StrikUniversität Marburg
Ein Weg aus der Datenarmut: Internet-basiertes RegisterMeningeosis neoplastica
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Anforderungen 1
•
Einfach anzuwenden•
Einfacher Zugang
•
Abbildung aller Krankheitsaspekte•
Primärtumor
•
Systemische Metastasierung•
Solide ZNS-Metastasierung
•
Meningeose
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