Download - BLEEDING DISORDERS
BLEEDING BLEEDING DISORDERSDISORDERS
DR DEFNE ÇÖLDR DEFNE ÇÖL
Kanama bozuklukları, vücudun hemostaz sistemindeki defektlere bağlı olarak gelişen durumlardır.Travma sonucu ağır ve uzun süren kanamalara yol açabilirler!!!
Hemostatic MeKanizma (1)
Normal Hemostaz Vasküler yaralanma sonucu endotel
hasarı ,vazokontrüksiyon.(vascular phase),
Platelet adezyonu,agregasyonu, pıhtı oluşumu (platelet phase)
Pıhtılaşma faktörleri aracılığı ile trombosit tıkacının fibrin pıhtısı ile stabilizasyonu (plasma phase)
Fibrinolizis ve damar iyileşmesi
Hemostatic Mekanizma (2)
Platelet adhezyon, platelet agregasyon, pıhtı formasyonu (platelet phase) →Primer hemostatic mekanizma
Koagülasyon faktörlerinin aktive olması ve antikoagülatörlerin salınımı (plasma phase)→Sekonder hemostatic mekanizma.
Primary hemostatic mechanism
Seconder hemostatik mekhanisma.
Karaciğer tarafından üretilen Karaciğer tarafından üretilen faktörler :faktörler :
I, II, V, VI, IX, XI, II, V, VI, IX, X Vitamin K bağımlı faktörler:Vitamin K bağımlı faktörler:
II, VII, IX; XII, VII, IX; X
Hemostatik bozukluklar
1. Vascular faz konjenital Hemorrhagic telangiectasia, Ehlers Danlos Syndrome kazanılmış ilaçlar (Steroidler,aspirin,valproik asit vb ) Henoch Schainlein Purpura and diğer Vasculitler2. Platalet faz Thrombocytopenia(ITP malignansi,sepsis vb) Thrombocyte dysfunction3. Plasma faz kazanılmış Vit K eksikliği Hepatic disfonksiyon DIC konjenital Hemophilia Von Willebrand’s Disease
Laboratuar Testleri.. Kanama hikayesi olan hastalarda mutlaka
platelet sayımı, kanama zamanı, PTT, and PT bakılmalıdır
Anormal değerleri olan bireylerde spesifik föktörlere bakılmalıdır.
Aile hikayesi ve kanama öyküsü olan hastalarda normal sonuçlar ileri değerlendirme yapmaya engel olmamalıdır.
KANAMA ZAMANI(IVY)
Hemostazın vasküler ve trombosit fonksiyonu hakkında bilgi verir.
Tansiyon aletinin monşonu ön kola 40 mmhg basıncında uygulanıp,ön kola 2mm genişliğinde insizyon yapılıp oluşan kan damlası 30 sn de bir kurulanır.
Normal kanama zamanı süresi 4-8 dk dır.
Uzamış kanama zamanı Thrombocytopenia ≥75,000/mm3) Von Willebrand hastalığı Trombocyt işlev bozuklukları
.. PLATELET Sayımı. Platelet sayımı kanama bozukluğu olan
çocuklarda bakılan önemli bir testtir. Normal sayısı: 150-450 000/mm3
Platelet sayısı 50,000/mm3 üzerinde olan çocuklarda çoğunlukla kanama riski göstermezler.
.. Aktive Parsiyel Tromboplastin Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı Zamanı
(PTT)(PTT)
Uzaması faktör 2,5,8,9,10,11,12ve fibrinojen hakkında bilgi verir.(Intrensek sistem)
faKtör VII and factor XIII hakkında bilgi vermez.
Normal süresi : 25-39sn
..
Uzamış PTT : cirrhosis disseminated intravascular coagulation
(DIC) factor XII deficiency hemophilia A (factor VIII deficiency) hemophilia B (factor IX deficiency) hypofibrinogenemia malabsorption von Willebrand's disease lupus anticoagulant
Prothrombin zamanı (PT)
Pt zamanı extrinsic systemi ölçen bir testtir.
faktörlerden I (fibrinogen), II (prothrombin), V, VII, and X u ölçer
Bu faktörlerden herhangi birinin yokluğunda Pt zamanı uzar.
Normal süresi :11 -13.5 sn
..Uzamış PT zamanı:
bile duct obstruction cirrhosis disseminated intravascular coagulation hepatitis malabsorption Vitamin K deficiency Coumadin (warfarin) therapy Factor VII deficiency Factor X deficiency Factor II (prothrombin) deficiency Factor V deficiency Factor I (fibrinogen) deficiency
INR system
INR (international normalized ratio) prothrombin zamanı sonuçlarını standardize etmek için geliştirilmiştir.
Anticaogulan tedavi alanlarda tedavi sonuçlarını takip etmekte özellikle önemlidir.
INR:1.0–1.4
PTT
Prolonged Normal
PTPT
Prolonged Normal Prolonged Normal
Liver diseaseVit K deficiencyDICAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia
Factor12Factor11Factor9Fctor8 def
Factor 7 def Factor 13 def
THROMBOCYTE THROMBOCYTE BozukluklarıBozuklukları
Trombosit sayısında azalma (thrombocytopenias)
Defective plateletler (Dysfunction)
1-THROMBOCYTOPENİLER1-THROMBOCYTOPENİLER Trombosit sayısının 150 000 mm3 ün
altında bulunduğu durumlar trombositopeni olarak nitelenir.
Mukokutanöz kanama trombositopeniyi de içeren trombosit bozuklarının temel göstergesidir.
.. Thrombositopeni
Sebebleri:
1. Trombosit yapımının azalmasına bağlı Trombositopeni
2. Periferik yıkıma bağlı Trombositopeni
..1-Trombosit yapımının azalmasına
bağlı Trombositopeni
Aplastik anemi Kemik iliğinin kanser ile infiltrasyonu Kemik iliğinde infeksiyon İlaçlar
..2-Periferik yıkıma bağlı trombositopeni
Autoimmune hastalıklar:Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) ve diğer autoimmune hastalıklar, örneğin systemic lupus erythematosus (SLE), polyarteritis ve dermatomyositis
İlaçlara bağlı trombositopeni( Immune-nonimmune)
Disseminated intravascular coagulation (DIC)
Hypersplenism
..Semptomlar Morarma Burun kanaması ya da mukozal
kanama Peteşi ve purpura : Peteşi deride
görülen küçük kapiller kanamadır (<2 mm) , purpura (0.2-1 cm), ekimoz ise geniş kanamalardır.
Purpura palpe edilemez., buna karşın palpabl purpura vasculitlerde görülen spesifik bir bulgudur.
Hemartroz ve derin kas içi kanama sık rastlanan bulgu değildir.
..Laboratuar bulguları Düşük platelet sayısı Kemik iliği aspirasyonu: megakaryocytler
(platelet precursorleri) artmış normal ya da azalmış bulunabilir..
PTT normal PT normal Plateletlere karşı antikor görülebilir. Kanama zamanı uzamış olarak
bulunabilir.Özellikle trombosit sayısı 75,000/mL aşağısında olduğunda görülür.
Immune thrombocytopenic Immune thrombocytopenic purpura (ITP) purpura (ITP)
ITP çocukluk döneminde en sık görülen otoümmin hastalıklardandır.
çocukluk döneminde ITP genellikle akut viral bir enfeksiyonu izler ve trombosit membranına bağlanan antikor (IG G ya da IG M )nedeniyle oluşur.
Antikorun trombosit yüzeyine bağlanmasının ardından dolaşımda bulunan antikorla kaplı trombositler splenik makrofajlar üzerindeki Fc reseptörleri tarafından tanınır ve yok edilirler.
.. Neden bazı çocukların enfeksiyona otoümmin cevapla yanıt verdikleri tam olarak bilinmemektedir.
EBV ve HIV’ i de içeren birçok enfeksiyöz virüsün ITP ile ilişkisi tanımlanmıştır.
ACUTE ITPACUTE ITP
Her 2 cinste eşit sıklıkta görülür. En sık3-5 yaşları arasında çocuklarda görülür.
Çoğu hastalarda yakın zamanda viral enfeksiyon geçirme hikayesi mevcuttur.
Başlangıç anidir.Semptomlar platelet sayısı ile doğru orantılıdır.
Platelet sayısı 20,000/mL. Aşağısına inmedikçe ciddi kanama görülmez.
Platelet sayısı20,000-50,000/mL arasında , peteşi ve ekimoz orta düzeyde travma sonucu görülebilir.
Platelet sayısı 10,000/mL civarında , generalize peteşi, ekimoz, ve mukosal kanama görülebilir.
Platelet sayısı 2000/mLve altında ise , ciddi ekimoz, hemorajik buller ve retinal hemoraji görülür.
.. Küçük çocuklar tipik olarak viral
hastalıktan 1-4 hafta sonra aniden beliren peteşi,purpura ve epistaksisle başvurur.
Belirgin adenopati ya da splenomegali olağan değildir.
Eritrosit ve beyaz küre sayıları normaldir. Kemik iliğinde artmış megakaryositler
normal eritroid ve myeloid elemanlar görülür.
Tedavi(1)
Akut ITP çocuklarda kendi kendini sınırlandıran bir hastalık olduğu için nadiren tedavi gerektirir.
Tedavi sadece ciddi intrakranial yada diğer ciddi kanamalarda endikedir.
intrakranial kanama çok nadirdir (%0.1) ve sıklıkla platelet sayısı 10,000-20,000/mL. arasında görülebilir.
Klinik kanama ve /veya platelet sayısı20,000/mL. Ve altında tedavi önerilir.
Tedavi(2)Intravenous immunoglobulin G Tedavi antikor yapımını azaltmaktan
ziyade duyarlanmış antikorların klerens hızını arttırır.
0,8-1 gr/kg /gün dozda verilir 48 saat içinde hastalarda trombosit sayısında hızlı artışı indükler
IG G yan etkileri ateş, bulantı, kusma ,baş ağrısı nadiren böbrek yetmezliğidir.
IgG prednison ile kıyaslandığında pahalı bir tedavidir.
Oral prednisone (4 mg/kg, azaltılarak 21günde kesilir)
Steroidlerin etki mekanizması trombositlerin stabilitesini arttırmak dalakta yıkımı azaltmak ve duyarlı trombositlerin klerensini arttırmaktır.
.. Steroidler ve IVIG kombinasyonu sinerjistik
etki gösterebilmektedir. anti-D immunoglobulin tedavisi de
trombositlerin yıkılımını engelleyerek trombosit sayısını arttırmaya yardımcı olur. Bu tedavi IVIG tedavisine göre daha ucuzdur.
En iyi tedavi seçeneği tartışmalıdır. Splenektomi sadece yaşamı tehtit eden ITP
de endikedir.
.. Kronik ITP tanısı 6-12 ay devam eden trombositopeni sonrasında konur..
IVIG, steroid ya da Anti D ile tekrarlanan tedaviler splenektomiyi geciktirmekte etkili olmuştur.
Splenektomi çocukların %70-80 inde remisyonu sağlamakta etkilidir.
Splenektominin rikleri (örn cerrahi ya da kapsüllü m.o larla sepsis gibi) ağır kanama riskleri ile karşılaştırılmalıdır.Amerikan Hematoloji komitesi ITP li çocuklarda splenektomiyi 1 yıldan uzun süren trombositopeni ve platelet sayısı 30,000/mL. Ve altında ise önermektedir.
PLATELET FONKSİYON PLATELET FONKSİYON BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI
Trombosit işlev bozuklukları mukokütanöz kanama va uzamış kanama bozukluğu ile karakterizedir.
.. Platelet adhesion bozuklukları (von Willebrand
hastalığı, Bernard-Soulier sendromu) Aggregation bozuklukları (Glanzmann
thrombasthenia) Sekresyon bozuklukları Thromboxane sentez bozuklukları Platelet fonksiyon bozan ilaçlar ( aspirin,
NSAIDs, alkol) Uremi Myelodysplasia , myeloproliferative sendrom
Bernard-Soulier Bernard-Soulier sendromusendromu
Otosomal recessive bozukluk. Normal veya azalmış trombosit sayısı ,«dev"
trombositler (5-6 micron). Disfonksiyonel bozukluk veya platelet
glycoprotein (GP) Ib-IX-V eksikliği görülür. Trombositler için von Willebrand faktor eksikliği mevcut.
Genelde kanama zamanı uzar. Semptomlar kolay ekimozdan, ağır
kanamalara kadar geniş bir yelpaze..
Glanzmann thrombasteniGlanzmann thrombasteni
Otozomal resesif. Defekt platelet integrin αIIbβ3 (integrin
alphaIIbbeta3; genellikle GPIIb/IIIa olarak adlandırılır.
Trombosit sayısı ve morfolojisi normal Platelet agregasyonu bozulmuştur. Deri ve mukoza kanamaları mevcut. Leukocyte adhesion deficiency III ile
birlikte görülebilir.
PLASMA FAZ PLASMA FAZ BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI
1-konjenital problem: HEMOPHILIAS: Hemophilia A: Konjenital faktör
(F) VIII eksikliği Hemophilia B : Konjenital FIX
eksikliği Hemophilia C: : Kongenital FXI
eksikliği
.. Ciddiyetine Göre Sınıflandırma Ciddi hemofili :Faktör düzeyi normal
düzeyin%1 nden az (<0.01 IU/mL) Orta düzeyde hemofili: Faktör düzeyi
normal faktör düzeyinin %1-5 i kadar olanlar (0.01-0.05 IU/mL)
Hafif-ılımlı Hemofili:Faktör düzeyi normal düzeyin %5-40 arasında olanlar (>0.05 - <0.40 IU/mL) .
.. Hemophilia A and B X e bağlı resesif kalıtımsal geçiş gösterir.
Dişiler taşıyıcıdırlar.
Hemophilia C ise otozomal resesif geçiş gösterir.
.. Ciddi hemofili sünnet esnasında
durdurulamayan kanama ile ortaya çıkabilir.
Erken çürükler, genelde hasta yürümeye başladığında ya da ilk diş çıkarmaya başladığında görülebilir.
Hastalar sıklıkla cerrahi işlem,travma,diş çekimi esnasında ya da spontan olarak yumuşak dokuda uzun süren kanama ile tanı alabilirler.
Hemofili hastalarında sık görülen kanama alanları:
Eklemler (özellikle yük taşıyan eklemler) Kas içi kanamalar :Sıklıkla kolun flexor
grupları ve bacakta gastrocnemius. Gross hematuri Gastrointestinal kanama. Santral sinir sistemindeki kanama hemofili
hastaları arasında ölümcül sonuçlara yol açabilir.
Laboratuar:Laboratuar:
PT – normal PTT- uzamış Factor seviyesi- düşük
Tedavi:Tedavi: Hemofili hastalarında primer tedavi faktör
replasman tedavisidir. Bu faktör deriveleri insan ve hayvan
kanından üretilir ya da genetik olarak rekombinant teknikle üretilir.
Fizik tedavi eklem hasarlarında iyileşme ve fonksiyon kaybında yapılabilir.
Cerrahi girişimler hemofiliye bağlı komplikasyonda uygulanabilir.
.. Hafif kanamalar ( erken hemarthrosis, epistaxis, gingival kanama): HA faktor düzeyi 30% ve HB faktor düzeyi 20% civarında tutulur.
Major kanamalar ( hemarthrosis veya kas içi kanama , kanama bulgusu saptanmayan kafa travmasından sonra profilaksi amacıyla HA faktor seviyesi 50% ve an HB faktor seviyesi 40%.
Hayatı tehtit eden kanamalar ( major travma veya cerrahi, ciddi süregelen hemarthrosis): HA faktor seviyesi 80-90% HB faktor seviyesi 60-80%. Plasma seviyeleri 7-10 gün boyunca minimum 40-50%düzeyinde tutulmalıdır.
DozDoz
FVIII: 1 U/kg FVIII, plasma faktor
seviyesini 2% arttırır.Yarılanma ömrü 8-12 saat.
FIX: 1 U/kg FIX plasma faktor seviyesini 1% arttırır. Yarılanma ömrü 16 saat.
Factor xı henüz lisans almamıştır. Hemophilia C hastalarında taze donmuş plazma kullanılmaktadır.
1 u/Kg T.D.P, plasma konsantrasyonunu 2u/dl arttırmaktadır.
Factor xı yarılanma ömrü :48 saat.
Komplikasyonlar:Komplikasyonlar:
Kronik eklem deformitesi sürekli devam eden eklem içi kanamalara bağlı oluşabilir.Ortopedist tarafından takip edilmelidir.
Tranfüzyonla geçen enfeksiyoz hastalıklar(H.I.V,Hep B,C.)
Faktör VIII ve faktör FIX’e karşı inhibitör gelişmesi.
FAKTÖR xııı EksikliğiFAKTÖR xııı Eksikliği
Faktor xııı fibrin pıhtısının stabilizasyonundan sorumludur.
Eksikliği: kolay çürük oluşumu , umbilikal kordonun geç düşmesi( 4 haftadan uzun), zayıf yara iyileşmesi.
PT ve PTT normal
FAKTÖR VFAKTÖR VΙΙΙΙ Eksikliği Eksikliği
Otozomal resesif Spontan kafa içi kanama ve
mukokütanöz kanama Ciddi uzamış PT,normal PTT Tedavide TDP ya da rekombinant F
VΙΙa
FAKTÖR FAKTÖR ΧΧ Eksikliği Eksikliği
Nadir görülür Hem PT hem de PTT uzar.Hem PT hem de PTT uzar. Sistemik amiloidozda görülebilir. Tedavide TDP
FAKTÖR V EksikliğiFAKTÖR V Eksikliği
Parahemofili Menoraji,hematom,mukokutanöz
kanamalar Uzamış PT ve PTT Tedavide TDP
Von Willebrand HastalığıVon Willebrand Hastalığı
vWD, von Willebrand factor (vWF). disfonksiyonel ya da eksikliği sonucu oluşan bir kanama hastalığıdır.
Primer hemostasis’te sorun vardır.Kan damarları ile plateletler arasında etkileşim bozuktur.
vWF, plateletlerdeki granüllerden ve endotel hücrelerinden salgılanır.
Hemostasiste 2 major rolü vardır. İlk olarak plateletlerin yaralanan bölgeye
adhezyonu İkincisi ise , procoagulant protein factor
VIII (FVIII) taşır ve stabilizasyonundan sorumludur.
Tanı: En sık semptom burun kanaması,cilt
ezikleri ve hematomlardır. Ufak yaralanmalardan sonra uzun
süren kanamalar,ağız içi mukoza kanamaları ve kadınlarda aşırı menstrual kanama sıktır.
Gastroenteral kanama nadırdır.
vWD 3 major çeşit olabilir: (1) parsiyel quantitative eksiklik (tip I),(2) qualitative eksiklik (tip II)(3) total eksiklik (tip III). Qualitative vWD tip II in 4 varyantı vardır.
IIA, IIB, IIN, and IIM, Temelde sorun disfonksiyonel vWF.
Bu sınıflandırma moleküler mekanizmayı anlama,klinik değerlendirme ve tedavi açısından önemlidir.
Laboratuar:
Kanama zamanı uzun (primer hemostasis bozuk)
PT-normal PTT-uzamış: FVIII normal
fonksiyonları için vWF kofaktör görevi yapar .
Tedavi: Genellikle von Willebrand hastalarında
kanama ılımlıdır. Fakat cerrahi sonrası,diş çekimi sonrası ya da yaralanma sonrası tedavi gerekebilir:
İlaç kullanımı von Willebrand factor üretimini, arttırır.
Pıhtılaşma faktörlerinin yıkımını engeller. Von Willebrand faktor ve faktor VIII)
düzeyini arttırır.
.. Desmopressin (DDAVP) Sentetik bir hormondur.Genellikle nazal ya
injeksiyon yoluyla kullanılır. Vucutta von Willebrand factor
üretimini arttırır,aynı zamanda faktor VIII aktivitesini de arttırır.
DDAVP effektif olarak Tip 1 de ve bazı Tip2a hastalarda etkilidir.
.. Replasman tedavi: Von Willebrand faktor ve faktor VIII
içerirler. Bu tedavi: DDAVP alamayan yada uzamış
tedavi ihtiyacı olan Tip 1 hastalar: DDAVP’ye cevap
vermeyen Tip 2b hastalar. Tip 3 hastalar.
.. Antifibrinolitik ilaçlar ((aprotinin, aprotinin,
tranexamic asit ve epsilon-aminocaproik tranexamic asit ve epsilon-aminocaproik acid acid ))
Bu ilaçlar pıhtılaşma faktörlerinin kana salınmasını arttırırlar.
Genellikle ufak cerrahi işlemlerden sonra oluşan kanamalar diş çekimi sonrası ya da yaralanma sonrası kullanılır.
Tek başına ya da DDAVP ve replasman tedavi ile birlikte kullanılabilir.
Fibrin yapıştırıcılar da direk yara üstüne uygulanabilir.
Kazanılmış plasma faz Kazanılmış plasma faz hastalıkları hastalıkları
1-Vit.K Eksikliği: Vitamin K (VK),esensiyal yağda çözünen
bir vitamindir.Bazı koagülasyon faktörlerinin üretiminde önemli rol oynar. (Faktor 2,7,9,10) Yeşil yapraklı bitkilerde bulunur.
VK kolonik bakteriler tarafından sentez edilir.
3tip Vk bulunur. K-1, bitkiler tarafından üretilir; K-2, intestinal flora tarafından üretilir; K-3,sentetik suda çözünür tedavide kullanılır.
.. VK eksikliği her yaşta görülebilir fakat en
sık yenidoğan dönemi Yenidoğanlarda plesentadan geçen VK
düzeyi azdır,anne sütünde az bulunur ve yeni doğanda sentez yapan bakteriyel koloni sayısı azdır.
VK eksikliğine yol açan sebebler:
Kronik hastalıklar sonucu yetersiz beslenme Malnutrisyon, Multiple abdominal cerrahi, Uzan süreli parenteral beslenme Malabsorption, Kolestatik hastalıklar, Parenkimal karaciğer hastalıkları. Kistik fibrosis, Inflamatuar barsak hastalıkları. İlaçlar (antibiotics [cephalosporin], coumadin,
salicylates, anticonvulsants)
Laboratuar: Uzamış (PT) ve active parsiyel
thromboplastin zamanı (aPTT) VK (0.2-1.0 ng/mL) düzeyi
ölçülebilir.
Yenidoğanın hemorajik Yenidoğanın hemorajik hastalığıhastalığı
Erken: Genellikle kanama ilk hayatın 2 gününde
görülür. Sıklıkla anneleri antikonvülzan alan yada
koumarin kullanan anne bebeklerinde görülür. Aynı zamanda anti-tuberkuloz tedavi
(rifampicin and isoniazid) alan anne bebeklerinde de görülebilir.
Bu durumda olan kadınlara doğuma kadar 2 hafta boyunca oral vitamin K 20mg/gün verilmelidir.
Klasik: Genellikle kanama 2 - 5. günler
arasında Insidans VK profilaksi almayan 0.4 -
0.7/100 doğumda bir İntrakranial, gastrointestinal ve
umbilikal kanama olabilir.
Geç: 2-12. haftalar arasında Genellikle anne sütü ile beslenen yeterli
VK profilaksi almayan bebeklerde görülür. Kanama genellikle ciddidir.İntrakranial
kanama!!!! Sıklıkla kolestatik KC hastalıkları eşlik
eder.Hatta ilk bulgusu kanama olabilir.
Yenidoğanın Hemorajik Hastalığında Profilaksi
Parenteral Vit K : Term bebeklerde 0.5-1mg IM Preterm 0.5mg IM Oral vitamin K: 2mg oral doğum sonrası
2mg oral 3-7.günler arası 2mg oral 6. haftada
..
Tedavi .Parenteral vitamin K .Taze donmuş plasma
Karaciğer KoagülopatisiKaraciğer Koagülopatisi
Karaciğer’in koagülasyondaki rolü oldukça önemlidir.
Koagulasyon faktorleri I, II, V, VII, IX, X sentezi Vitamin K ‘ya bağımlı faktorler - II, VII, IX ve X -
Factor V, K.C(karaciğer) hastalıklarında ilk etkilenen faktördür.
Faktor VII’nın yarılanma ömrü çok kısadır (6saat). Fibrinogen (faktor I) sentezi ancak ciddi
hastalıklarda bozulur. Aynı zamanda K.C koagülasyon inhibitör
faktörlerininde sentez yeridir. Protein C, protein S ve antithrombin III
Laboratuar bulguları : Uzamış prothrombin zamanı (PT) Uzamış partial thromboplastin
zamanı (PTT) – Hastalığın ilerleyen zamanlarında bozulur.
Tedavi Taze donmuş plazma Parenteral vitamin K Ranitidine -