Böbrek Transplantasyonunda Yüksek Riskli Hastalar

Dr. Kenan KevenAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiNefroloji B.D.

Risk ve Relativite

• Planlanan bir şeyin gerçekleşmeme ihtimali

• Sağlıklı yaşam için gelecekteki risk

• Kronik diyaliz hastalarında risk

• Organ nakli yapılan olgularda risk

Renal transplant alıcıları, diyaliz hastaları karşılaştırmalı Renal transplant alıcıları, diyaliz hastaları karşılaştırmalı yaşam süreleriyaşam süreleri

Wolfe RA, NEJM, 1999

İlk Başarılı Böbrek Nakliİlk Başarılı Böbrek Nakli

• 1954-Tek yumurta ikizleri1954-Tek yumurta ikizleri• MurrayMurray ve Hume ve Hume Nobel Nobel

19901990• İmmün bariyer yokİmmün bariyer yok• Kan grubu bariyeri yokKan grubu bariyeri yok• 1962-Kadavra Tx1962-Kadavra Tx

Organ Nakli : Doğal Engeller

Starzl, History of Clinical Transplantation

Starzl 1964

CDC Crossmatch

Rejeksiyon (+) Rejeksiyon (-)

Pozitif XM 24 6

Negatif XM 8 187

Patel Terasaki, 1969, NEJM

• Pozitif XM yüksek greft kaybı ile birlikte• Pozitif XM varlığında nakil yapılmamalı• Bazı XM pozitif olgularda Ab’lar anti-HLA Ab değil veya test bu anti-HLA antikorlarını saptayamıyor

Ab aracılı Rejeksiyon

Anti-HLA Antikorları

• Sensitizasyona neden olan bir olaya maruz kalan her hasta (kan transfüzyonu, gebelik, önceki transplantasyon, viral infeksiyonlar) anti-HLA antikor gelişim riskine sahiptir

• Bu nedenle nakil öncesi bu antikorlar mutlaka aranmalıdır.

PRA (Panel reaktif Antikor)

• Panel hücre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif ve spesifik antikorların gösterilmesi

• %PRA, pozitif hücre oranını gösterir

1969. CDC XM

1970. Amos CDC CM

1972. AHG CDC XM T

1984. AHG CDC XM B

1984. Flow Cytometric XM

- CDC XM’e göre 25-250 kat daha hassas

- B ve T hücre aynı anda çalışılabilir

- Semi-kantitatif bir değer vermek mümkün

CDC-LCM Yorumlama

• T hücre LCM: HLA Class I Ab varlığı

• B hücre LCM: HLA Class II Ab varlığı

Ek olarak1) Alıcıda lenfositlerde kendi antijenine bağlanan ve donor

lenfositlerde de aynı epitopa bağlanan Ab’lar

2) Ag spesifik olmayan Ig’nin Fc reseptörüne non-spesifik

bağlanması

3) MHC dışı kodlanan lenfosit antijenlerine karşı bağlanma

Class II HLA Ab

Düşük titre Class IOto-Ab, non-spesifik bağlanma

Gebel, Human Imm., 2009

Gebel Transplantation 2003

LCM temel alınarak risk analizi

LCM, Donor reaktif, HLA Spesifik, IgG Ab

Risk kategorileri

Yüksek Orta İhmal edilebilir

Son (+) CDC X Son (+) AHG-CDC XSon (+) FCXM X

Geçmişte (+) CDC XGeçmişte (+) AHG CDC XGeçmişte (+) FCXM X

Son ve geçmişte (-) CDC XSon ve geçmişte (-) AHG CDC XSon ve geçmişte (-) FCXM X

HLA Sistem• Class I: HLA A, B, C• Class II: HLA DR, DP, DQ• 88 farklı AG• 2200 ayrı allel• A1: 29• A2:134• A3: 39• B15: 135• DR6: 156

hla.alleles.org

Total Missmatch Sayıları ve Oranları

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

0 MM 13.2 11.5 11.2 11.0 10.4 9.5 8.9 8.2 9.0 8.0

4 MM 10.3 11.4 11.9 11.8 12.0 12.9 13.0 13.6 14.1 14.7

5 MM 10.0 11.5 13.2 13.6 14.3 14.9 15.7 16.0 16.2 16.6

6 MM 5.2 5.0 6.0 6.8 7.2 8.2 8.6 8.2 8.6 9.2

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

0 MM 14.3 15.5 14.9 15.5 15.6 15.3 17.0 16.2 14.2 15.6

4 MM 21.3 21.3 22.7 22.4 22.4 24.1 25.6 26.2 26.3 25.4

5 MM 17.9 19.1 19.7 19.8 20.5 25.5 28.0 29.3 29.0 29.1

6 MM 8.7 9.8 9.1 10.3 12.4 12.0 11.2 12.1 13.4 12.4

Canlıdan Böbrek Nakli (%)

Kadavradan Böbrek Nakli (%)

www.unos.org

HLA MM ve Greft Survi-Canlı

www.unos.org

HLA MM ve Greft Survi-Kadavra

www.unos.org

2

A Lifetime Versus a Graft Life Approach Redefines the Importance of HLA Matching in Kidney Transplant Patients.Meier-Kriesche, Herwig-Ulf; Scornik, Juan; Susskind, Brian; Rehman, Shehzad; Schold, Jesse

Transplantation. 88(1):23-29, July 15, 2009.DOI: 10.1097/TP.0b013e3181a9ec89

HLA AntijenleriHLA –A : 2 AgHLA-B: 2 AgHLA-DR: 2Ag

Özel (Private) Epitoplar

Tek bir spesifik HLA Ab oluştururlar

Genel (Public) Epitoplar

Yaygın HLA Ab oluştururlarOluşan Ab’ların %90’ından sorumlu

Piazza, Transplantation 2006

Allel Spesifik Antikorlar

Hasta HLA-A68 02

Eşi HLA-A68 01

Oğlu HLA-A68 01

Her iki allel 5 a.a. farklı

Hasta ve vericiler arası XM (+)

Gebel HM, Hum Immunol 2009

Allel Spesifik AntikorlarClass I

HLA-A* HLA-B*

*0201 *2708

*0203 *4402

*0206 *4403

*1102 *5002

*3007 *5704

*6801

Class II

HLA-DQA HLA-DRB1 HLA-DQB1 HLA-DRB3

*0201 *0101 *0301 *0101

*0301 *0103 *0302 *0201

*0401 *0303

*0404

*0405

*0801

*0803

*1301

*1303

*1401

*1404

Gebel, Hum Immunol, 2009

CDC XM (-), FC XM (+)

CDC XM (-), FCXM (-), PRA ve DSA (+)

• Kabul edilemez bir risk mi? • Hiperakut rejeksiyon riski?• Transplantasyona engel mi?

Düşük titre antikorlar?Denatüre olmuş Ab’lar?Non-kompleman fikse edici antikorlar (in vitro)?

Antikor titreleriRisk düşük Risk Yüksek

Tx ile Ag maruziyeti

Ab-Aracılı Rejeksiyon Consensus Opinion from the Antibody Working Group

(Transplantation 2004; 78: 181)

Hiperakut Ab mediated rejection (AMR): Yüksek donor spesifik Ab (DSA); hemen hemen tüm olgular ilk 24 saatte greft kaybına uğrar

Akselere AMR: Düşük DSA; ilk 24 saatten sonra rejeksiyon meydana gelir ve standart tedaviye refrakterdir

Akut AMR: ‘De novo’ DSA; 1 hafta 3-6 ay sonra oluşur. Standart tedaviye dirençlidir

Geç veya Kronik AMR: ‘De novo’ DSA oluşumu. 1 yıldan sonra yavaş fakat progresif seyirli. Tedaviye dirençli.

Hiperakut Ab mediated rejection (AMR): Yüksek donor spesifik Ab (DSA); hemen hemen tüm olgular ilk 24 saatte greft kaybına uğrar

Akselere AMR: Düşük DSA; ilk 24 saatten sonra rejeksiyon meydana gelir ve standart tedaviye refrakterdir

Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici antikorların klinik önemi: FC XM(+), CDC XM (-)

İnsidans - İlk transplantasyon %15- Retransplantasyon %34

Erken greft kaybı < 3 ay

FC XM (+) FC XM (-)

İlk transplant %20 %5

Re-transplant %60 %15

Gebel et al. AJT 2003

Neden Desensitizasyon-ABD Verileri

• 74.000 hasta SDBY kadavra listesinde

• Her yıl 30.000 hasta listeye ekleniyor

• Her yıl 18.000 böbrek nakli

• %30 bekleme listesi hastasında sensitizasyon kanıtı var

• Her yıl yüksek oranda sensitize (PRA>%80) grupta (%20) ancak %6,5 nakil gerçekleşmekte.

www.optn.org.data

HLA AbI-/II- I+/II- I-/II+ I+/II+

Hasta 1455 (%84) 263 (%5) 310 (%6) 287 (%5)

PRA 1.3±7.7 20±28 4.3±15 28±32

ReTx 279(%6) 114(%43) 127(%41) 166(%58)

Kadın 1491(%33) 140(%53) 178(%57) 170(%59)

Kan tx 2.9±6.5 6.6±13.3 4.4±7.3 5.8±10.6

Heidelberg Yaklaşımı

ELISA Class I ve II Ab (+) hastalar

Pretransplant tek sefer plazmaferez + Rituximab

CDC-PRA negatif ise en fazla 2 MM (A+B+DR) greftCDC-PRA (+) ise 0 veya 1 MM greft

Bu yaklaşım ile 14 CDC-yüksek sensitize ve ELISA double (+) Hastaya renal tx yapılmış

Ankara Üniversitesi Tıp FakültesiLCM ve PRA

• Son 10 yılda yapılan nakillerde (245 hasta)– Class I ve Class II (+) oranı % 3

• LCM (+) hasta – 2005-2009 yılları arası %11.5

• PRA (Class I veya II + hastalar)– 2007-2009 : %22.8

Desensitizasyon Protokolü-Kime

• CDC XM (+) olan canlı vericisi olanlar

• PRA >%80 olup bekleme listesinde olanlar

• CDC (-) olup FM XM (+) olanlar artmış risk kabul edilse de yüksek risk grubuna dahil edilmiyorlar

Desensitizasyon Protokolleri

Var olan antikorları temizlemek

• Plazmaferez, DFPP

Var olan Ab’ları nötralize etmek

• IVIG

Ab oluşumunu engellemek

• Rituximab+MMF

PRA IgG ve IgG+IgM düzeyleri IVIG sonrası

anlamlı azalmış

Ancak olguların tümünde PRA %40

üzerinde kalmış

Ortalama son infüzyondan 6 ay sonra PRA bazal düzeye dönüyor

0 7 22 30. gün

2 gr/kg IVIg Rituximab Rituximab IVIg

20 Bekleme Listesi Hastasında, FC CM, Flow PRA , CDC XM

Campath indüksiyon

MMF+Tac+Steroid

AR %50, %34 AMR, Tümü ilk ay

Mean fluorescent intensity (MFI) >2000Kabul edilemez antijenler2000-6000 Orta>6000 güçlü pozitif

MFI 1000-2000 İzlenmesi gerekli

MFI <1000 Kabul edilebilir

Gebel, T. immunol 2007

AssayUnit

Kabul Edilebilir Ag Belirlenmesi

Sorunlar: Plazma hücre kaynaklı DSA nasıl elimine edilecek Ag spesifik memory hücreler nasıl ortadan kaldırılacak

Yeni UygulamalarBortezomib (1) Rel/NFkB yolağı ile etkili

Plazma hücreleriMemory B hücreleriCD138+ hücrelere etkili HLA Ab titresinde azalmaAkut Ab aracılı Rejeksiyonda etkili

Aculizimab (2) Humanize Ab, hedef: C5 aktivitesiKompleman aktivasyonunun inhibisyonuAkut Ab aracılı rejeksiyonda etkin

(1) Trivedi Transplantation, 2009, (2) Locke AJT, 2009

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Transplantasyon Ünitesi

Riskli Hasta Tanımı

CDC-LCM : T ve B hücre (-)

PRA Class I veya II (+) ve Ab’ların DSA (+) (Luminex)

MMF-Steroid-Tac

-10

PP

-5

PP

-3

IVIG

-2

IVIG

-1

TxIL2-RBAnti-CD20

0

Son 3 ayda toplam 3 Hasta2 Retransplant, Son Kreatinin 0.8-1.11 Öncesinde Yoğun Kan Tx yapılan hasta Son Kre: 1.1

Yaş Cins MM Class I Class II DSA DSA MFI Pre DSA Tx anında

36 K 3 MM %64 (-) B35 5719 4500

25 K 6MM (-) %50 DQ2, DQ7 4200, 4400 800, 3500

27 K 3MM (-) %76 DR16, DQ7 3600, 2358 1885, 1224

ABO Uyumsuz Böbrek Nakli

Baba A Rh (+)

Kızı 0 Rh (+)

PostTx 20. ay