BOLILLA 9 METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
• Biosíntesis de nucleótidos de purina. Regulación
• Biosíntesis de pirimidinas. Regulación
• Recuperación de Bases púricas y pirimidínicas
• Degradación de nucleótidos púricos y
pirimidínicos
• Biosíntesis de desoxirribonucleótidos
• Biosíntesis de dTMP
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
BIOSINTEISIS
DEGRADACION
NUCLEOTIDOS PURICOS
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA??
• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS.
• CRECIMIENTO CELULAR
• DIFERENCIACION CELULAR
• UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
• FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA
• REGULAN VIAS METABOLICAS
• ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS
NUCLEOTIDOS
BASE NITROGENADA
AZUCAR PENTOSA
GRUPO FOSFATO
BASES PURICAS
AdeninaGuanina
BASES PIRIMIDINICAS
Citosina
TiminaDNA
RNA
DNA
Uracilo RNA
AZUCAR PENTOSA
• RIBOSA
•DESOXIRRIBOSA
Guanosina
Adenosina AMP
GMP
NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS
NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS
Citidina
Uridina
CMP
UMP
DEGRADACION DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS
• SUSTRATO: -D-ribosa-5-fosfato (V.PP)• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,
Aspartato• Productos secundarios: Fumarato y
Glutamato• Derivados de FH4: N10formil FH4
• Dadores de Energía: ATP y GTP• Ingresa una molécula de CO2 y se produce
una de NADH
Formas reducidas del folato y sus derivados monocarbonados
FolatoDihidrofolato Tetrahidrofolato
N5,N10-Metilenotrahidrofolato
N10 ó N5 -Formiltrahidrofolato
N5N10-Meteniltrahidrofolato
N C
O H
N5 –metil tetrahidrofolato CH3
N
HC
GLUTAMINA
GLICINA
FORMIATO
ASPARTATO
CO2
Procedencia de los átomos del anillo de PURINA
BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA
ATP
D-Ribosa-5-fosfato
5-Fosfo-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )
AMP
PRPP sintetasa
Formación de 5-Fosfo--ribosilamina
Glutamina Glutamato
H2OPPi
Mg+
Amido fosforribosil transferasa
NH2
5-Fosfo-D-Ribosil-1-
pirofosfato ( PRPP )
5-Fosfo--D-ribosilamina (PRA)
Esquema de la biosintesis de nucleótidos púricos
-D-ribosa-5-fosfato
PRPP
5-Fosfo--D-ribosilamina
(PRA)
IMP
GTP
GDP
GMP AMP
ADP
ATP
Amido fosforribosil transferasa
Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa
Ac.AdenilsuccínicoXMP
IMP
Des hidrogenasaAdenilosuccinato
sintetasa
NH2
5-PRA•Glicina: Esqueleto carbonado y NH2 (ATP)
•N10 ó N5 –formilTHF transfiere una unidad de carbono. (C 8)
•Glutamina: El NH2 de posición 3 (ATP).Se libera Glu
•Cierre del anillo por deshidratación (ATP).
•CO3H-: Por reacción de carboxilación .(C 6).
•Aspartato: : El NH2 de posición 1. Se libera fumarato. (ATP).
•N10 ó N5 –formilTHF: Ultimo C. 2° ciclación- anillo purínico.
IMP
IMP
Ac. Xantílico (XMP)
GMP-Sintetasa
IMP-Deshidrogenasa
GMP AMP
Ac.Adenilsuccínico
Adenilosuccinato sintetasa
Adenilosuccinato liasa
Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos
GMP AMP
Inosinato (IMP)
PRPP
AminoácidosRibosa-5-P
REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos
-D-ribosa-5-fosfato
PRPP
5-Fosfo--D-ribosilamina
(PRA)
IMP
GTP
GDP
GMP AMP
ADP
ATP
Amido fosforribosil transferasa
Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa
Ac.AdenilsuccínicoXMP
IMP
Des hidrogenasaAdenilosuccinato
sintetasa
GMP
AMP
GMP
AMP
IMP
GMP
AMP
IMP
+
VIAS DE RECUPERACION
• Las bases púricas libres se recuperan
• Hipoxantina + PRPP IMP + PPi
• Guanina + PRPP GMP + PPI
• Adenina + PRPP AMP + PPi
Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)
Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)
ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS
Fosforribosilamina
GUANINAHIPOXANTINA
ADENINA
PRPP sintetasa
PRPP amido
transferasa
Adenina fosforribosil transferasa
DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO
AMPH2OPiNucleotidasa
Adenosina
H2ONH3
desaminasa
H2ORibosa
Hipoxantina
Xantina
Xantina Oxidasa
H2O + O2
H2O2
Xantina Oxidasa
H2O + O2
H2O2
Acido Urico
GMP
Guanosina
Guaninadesaminasa
Hipoxantina
ACIDO URICO
ALANTOINA
AC. ALANTOICO
AC. ALANTOICO
AC. GLIOXILICO
2 UREA
ACIDO URICO
ALANTOINA
AC. ALANTOICO
2 UREA + AC. GLIOXILICO
Primates y humanos
Algunos mamíferos, tortugas y moluscos
Algunos peces
Mayoría de peces y anfibios
Urato oxidasa
Alantoinasa
Alantoinasa
Productos nitrogenados primarios de excreción en algunas especies
ACIDO URICO
PURINAS
Arañas
Escorpiones Excretan GUANINA
Alg. garrapatas
Cangrejos de tierra
Insectos Almacenan purinas
Caracoles
Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas
Invertebrados terrestres
Aves Uricotélicos
Lagartos y serpientes
Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína)
• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.
• Requiere de Carbamil fosfato
• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato
• Se sintetiza UTP y CTP
• Actúa una proteína trifuncional: CAD
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO
Citosina
ASPARTATO
CARBAMIL-P
BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO
+ HCO3
Glutamina
Glutamato
Carbamoil fosfato sintetasa II
ATP
ADP
+
O
H2N-C-O-P
Carbamil fosfato
Esquema de la síntesis de UTP y CTP
Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi
OROTATO
PRPP
UMPCTP UTP
GlutmGlu
ATP2
ATP ATP
ATP
H2N
C
O
Ribosa-P-P-P
CTP
REGULACION DE LA ATCasa
Aspartato (mM)
Vel
ocid
ad d
e re
acci
ón
Diagrama de la biosíntesis de Nucleótidos Pirimidínicos
Carbamilfosfato
Aminoácidos Ribosa-P
Recuperación de Pirimidinas
• Uridina + ATP UMP + ADP
• Citidina + ATP CMP + ADP
• Timidina + ATP TMP + ADP
Degradación de Bases Pirimidínicas
• Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente.
• Los productos de degradación son: CO2, NH4
+, -alanina y -aminoisobutirato.
• El-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.
Degradación de Bases Pirimidinicas
Uracilo
Desoxiuridina
Ribosa-1-PCitosina
Uridina
Citidina
Desoxiribosa-1-P
Dihidrouracilo
Dihidrouracilo
Acido -ureidopropionico
-Alanina
+ NH3 + CO2
Biosintesis de desoxirribonucleotidos
Base
Base
OH
NADPH
+ H+
Tiorredoxina (SH2)
Tiorredoxina (S-S)
Ribonucleótido reductasa
H
NADP+
Tiorredoxina
reductasa
BIOSINTESIS DE TMP
Timidilato sintasa
CH3
USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO
DE NUCLEOTIDOS
• ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Competitiva)- Tratamiento de la Gota
• Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno
• Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico.
• Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.