Download - BRCA diagnose bij familiale borstkanker
BRCA diagnose bij familiale borstkanker
Aantal borstkankers per jaar
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 850
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
vrouwen BRCA vrouwen OVCA
Borstkanker bij vrouwen: 9.489 Eierstokkanker: 909Borstkanker bij mannen: 67
(bron: Nationaal Kanker Register, 2006)
BORST-KANKER
EIERSTOK-KANKER
Kanker – Familiale kankers
• kanker is het gevolg van somatische mutaties
• de meeste kankers zijn sporadisch (toevallig)
• borst- of eierstokkanker treft één vrouw op 10• bij 10% is er een familiale geschiedenis van borst- of
eierstokkanker
• kanker zelf is niet erfelijk, sommigen erven een genetische voorbeschiktheid om kanker te ontwikkelen
Borstkankergenen: BRCA1 en BRCA2
Kans op borstkanker bij BRCA1/2 mutatie Leeftijd Algemeen BRCA1/235 jaar 3/1000 1/10045 jaar 1/100 3/1055 jaar 3/100 5/1085 jaar 1/10 8/10
2 grote genen:
BRCA1 (op chromosoom 17): 7.094 baseparen (1863 aminozuren) BRCA2 (op chromosoom 13): 10.390 baseparen (3418 aminozuren)
Het onderzoek is complex en daarom voorbehouden aan familiale gevallen.
BRCA1
BRCA2
Sequencing - ddNTPSanger sequencing
Gen – Exon – PCR - Sequencing
BREAST AND OVARIUM CANCER
Unselected casesThree or more familial cases
5-10 % BRCA1/2
20-25 % BRCA1
10-15 % BRCA2
?
Cum.Ris.
Alg. Moeder(40-49j)
M+GM+T
M+GM+T+nicht
BRCA1
35j 0.003 0.008 0.031 0.042 0.092
45j 0.013 0.028 0.099 0.137 0.335
55j 0.030 0.056 0.175 0.238 0.559
85j 0.102 0.141 0.323 0.419 0.730
BRCAmutatie
0.002 0.013 0.101 0.332 1.0
Risico’s op borstkanker
• Goede selectie van families– 3 aangetasten (en sommigen < 50)
• families met 2 BRCA + 1OVCA • families met 3 BRCA onder 50 j• 2 eerstegraadsverwanten met 2 CA onder 50 j
– families met borst-en ovariumcarcinoom (BRCA1)– families met borstcarcinoom bij mannen (BRCA2)– borstkanker < 30j (ook bij unieke casus)– minimum 1 aangetaste persoon in leven
Indicaties voor mutatie-analyse
• Diagnostische test• Predictieve of presymptomatische test
Moleculaire diagnostiek
prostaatkanker ?
borstkanker† 42 j
eierstokkanker ?
borstkanker
borstkanker40 j
borstkanker37 j
?
• Familiale BRCAX mutatie is gekend• Genetische test bij niet aangetaste verwant
– raadpleging geneticus voor medische informatie– counseling bij psycholoog – bloedname voor analyse (+bespreking van
risico’s)– raadpleging geneticus voor bespreking resultaat
• bespreking praktische aspecten van opvolging• organisatie van psycho-sociale follow-up
Predictieve genetische test
• Multidisciplinair team
- gynecologie/gynecologische oncologie/ sinologie/heelkunde/plastische chirugie- klinische genetica/sociale verpleegsters- psychologen/psychiatrie
Predictieve genetische test
Borstkankeronderzoek CME - UZLeuven
2058 families • patiënten (DNA) onderzocht: ≈ 2300• families met mutaties in BRCA1/2: 277• gezonde familieleden onderzocht: 857
2004 2005 2006 2007 2008 20090
50
100
150
200
250
300Chart Title
Aantal predictieve testen per jaar:
• Follow-up– bij positieve test:
• psycho-sociale counseling• profylaxie
– bij negatieve test:• terugval op bevolkingsrisico
Predictieve genetische test
• Geen familiale mutatie gekend– beleid baseren op statistische risico’s
• computer programmas, tabellen van Claus.• http://www.isds.duke.edu/~gp/brcapro.html
• Mutatieanalyse is tijdrovend• Informatiedoorstroming in familie bij at risk
individuen• Geen predictieve BRCAX testen zonder
toestemming en bij minderjarigen
Probleemsituaties
I.1 I.2 I.3
II.1 II.245y
III.1 III.2
40yno mut in BRCA1
III.3
37yp.M1V in BRCA1
III.4
c.7265 del A in BRCA2c.7265 del A in BRCA2
• Roche GS FLX (454 Life Sciences) 250 bp (450 bp) per fragment 100.000.000 bp (500.000.000 bp) per run (8 h) 12-15 Gb of data per run
• Illumina Genome Analyzer II (Solexa) - HiSEQ• Applied Biosystems SOLiD 3 (Agencourt)
25-35 bp per fragment 1 to 6.000.000.000 bp per run (days-weeks) 1-10 Tb of data per run
Massive parallel sequencing
NEXT GENERATION SEQUENCING
BRCA onderzoek op het ‘NEXT GENERATION SEQUENCING’ platform
• volledige BRCA1 en BRCA2 sequencing analyse• voor 40 (eventueel 80) patiënten in één run
Voordelen• hogere capaciteit • beperking van wachttijden• lagere kost per patiënt
Uitdaging• snelle data-analyse
• Cost: $ 2480 (approx. € 2100 or £ 1400)(€ 3980 if purchased via Bioscientia)
• Licenses ? $15.000 plus $50/test for a test of 5 mutations, $150 for 6-20 mutations
• Method has been improved by other laboratories, e.g. deletion testing
http://www.myriad.com/
Matthijs G. The European opposition against the BRCA gene patents.Familial Cancer. 5:95-102 (2006)
BRCA1/BRCA2gene patentsinvalidated
Judge R. Sweet District Court,
New York
152-page decision
Patients and professional
societies
March 28, 2010