![Page 1: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/1.jpg)
Buněčné složky získané
imunity
![Page 2: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/2.jpg)
Jedinečnost specifické imunity
Zajišťuje antigenně specifickou
obranu. Využívá klonálně specifické
receptory TCR, jejichž struktura se v
hypervariabilních úsecích liší mezi
jednotlivými klony dané populace.
![Page 3: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/3.jpg)
Jedinečnost specifické imunity
Antigenně specifickou reakci
zajišťují T a B lymfocyty
![Page 4: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/4.jpg)
Jedinečnost specifické imunity
Mimo primární lymfatické orgány
nacházíme 3 populace lymfocytů dle
stádia maturace:
1. naivní
2. paměťové
3. efektorové
![Page 5: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/5.jpg)
T lymfocyty
• nemají schopnost rozhodovat o
formě imunitní odpovědi
• amplifikují nebo potlačují funkci
ostatních buněk
• zabíjejí nevhodné buňky
![Page 6: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/6.jpg)
γδT lymfocyty • během ontogeneze první T lymfocyty
• nejsou HMC I a MHC II dependentní
• mají omezenou variabilitu TCR
• vyvíjejí se mimo thymus
• některé fagocytují
![Page 7: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/7.jpg)
T lymfocyty
![Page 8: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/8.jpg)
Hlavní populace T lymfocytů
1. CD4 T lymfocyty
• Th1, Th2, Th17, Th9
• nTreg, iTreg, Tr, Yh3
2. CD8 T lymfocyty
3. γδ T lymfocyty
![Page 9: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/9.jpg)
Hlavní populace T lymfocytů
![Page 10: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/10.jpg)
Mechanismy působení T lymfocytů
![Page 11: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/11.jpg)
Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální
patogen vakcínie chřipka
vzteklina Listerie
M. tuberculosis M. leprae
Leishmania Toxoplasma sp.
Trypanosoma sp.
Clostridium tetani Staphylococcus
aureus Streptococcus pneumoniae
polioviry P. carinii
jeho lokalizace
cytoplasma vezikuly MΦ extracelulární tekutiny
efektorové T cytotoxické CD8 Th1 Th1 / Th2 rozpoznání
antigenu peptid:MHC I na
infikovaných buňkách peptid:MHC II
na infikovaných MΦ peptid:MHC II
na B lymfocytech efektorová
funkce zabíjení infikovaných
buněk aktivace
infikovaných MΦ aktivace B lymfocytů k produkci Ig
![Page 12: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/12.jpg)
Diferenciace konvenčních T lymfocytů =
TCRαβ
![Page 13: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/13.jpg)
Diferenciace T lymfocytů • Prekurzory pocházejí z kostní dřeně.
• Migrují do thymu kde vyzrávají.
• Vyzrávání je spojené s přeskupením
segmentů genu kódujícího TCR. Buňky
začnou exprimovat buď CD4 nebo CD8.
• Thymus opouští naivní T lymfocyty.
![Page 14: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/14.jpg)
TCR • Antigenně specifický receptor T lymfocytů
• Rozlišuje peptidy prezentované na MHC
• Heterodimerní glykoprotein podobný BCR
• Každý řetězec (α a β) kódován strukturně
jedinečným multisegmentovým genem
• Segmenty jsou uspořádány jinak pro α a β
![Page 15: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/15.jpg)
TCR a BCR (imunoglobulin)
![Page 16: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/16.jpg)
Segmentace genů TCR
V thymu jsou opakující se segmenty
náhodně vystřiženy z genomu buňky
![Page 17: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/17.jpg)
Sestřihem segmentů TCR genu vzniká gen jedinečný pro každý klon
![Page 18: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/18.jpg)
Mechanismus spojování úseků DNA – N a P nukleotidy
Klíčovou roli hrají RAG a TdT proteiny
![Page 19: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/19.jpg)
Mechanismus spojování úseků DNA – N a P nukleotidy
Aktivitou TdT jsou do oblastí spoje DNA
připojeny nové beztemplátové ,
nepalindromatické = N nukleotidy
podobně jako u B lymfocytů ale s vyšší
výslednou variabilitou
![Page 20: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/20.jpg)
Rekombinace segmentů genů a zejména
mechanismus spojování konců DNA jsou
hlavním zdrojem variability TCR
Vše se odehrává na úrovni genomické DNA,
proto následná klonální expanze může dát
vzniknout obrovskému množství identických
efektorových a paměťových T lymfocytů.
Rekombinace TCR genů
![Page 21: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/21.jpg)
Srovnání variability TCR a imunoglobulinů
αβ TCR imunoglobulin α β H κ+λ
variabilní segment (V) ~70 52 40 70 diversitní segment (D) 0 2 25 0 čtení ve třech rámcích - často zřídka - spojovací segment (J) 61 13 6 5(κ), 6(λ)
spojeni N a P nukleotidy 1 2 2 polovina počet V genových párů 5,8 . 106 1,9 . 106
variabilita spojení TdT 2 . 1011 3 . 107
celková variabilita ~ 1018 ~5 . 1013
![Page 22: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/22.jpg)
Vstupují prekurzory T lymfocytů
pozitivní selekce
MHC:autologní peptid
- slabá interakce
negative selection
MHC:autologní peptid
- silná interakce
Odcházejí zralé naivní T lymfocyty
Lokálně specifické děje v thymu
![Page 23: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/23.jpg)
Během zrání T lymfocytů je zahájena exprese CD4/CD8 koreceptoru
• T lymfocyty jsou nejdříve dvojitě CD4+CD8+
• reakce s MHC I či MHC II:peptidy určí zda CD4+ či CD8+
![Page 24: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/24.jpg)
Autoimmune regulator (AIRE) protein - jeho mutace jsou spojeny s autoimunitní polyendokrinopatie, kandidózy a ektodermální dystrofie (APECED)
Abass et al., Cellular and Molecular Immunology, 2014
Centrální tolerance CD4+ T lymfocytů
![Page 25: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/25.jpg)
Negativní selekce:
T lymfocyty, jejichž TCR reaguje příliš silně s MHC prezentujícími
autologní peptidy na epitelových nebo DC meduly
thymu.
• klonální delece (apoptóze)
• klonální inaktivace (anergie)
![Page 26: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/26.jpg)
nTreg - se vyvíjejí v thymu
HCsTSLP
T cellreg
Death
CECs
MECs
Cortex
Medulla
No affinity
Primarypositive selection
Secondarypositive selection
Negative selection
CD4CD8
++
TSLP-DCs Immature DCs
CD4CD8
+Ð
High affinity
CD4CD8
+Ð
Naive T cell
CD4CD8
Low affinity
+Ð
CD4CD8
+Ð
(i)
(ii) (iii)
(iv)
CD4+
CD8-
CD4+
CD8-
CD4+
CD8+
CD4+
CD8- CD4+
CD8-
![Page 27: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/27.jpg)
nTreg - se vyvíjejí v thymu
![Page 28: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/28.jpg)
Zralé naivní T lymfocyty opouští thymus a osidlují
sekundární lymfatické orgány a sliznice,
zde budou aktivovány pomocí APC a tak se stanou
efektorovými či paměťovými.
![Page 29: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/29.jpg)
Jak jsou v periferii udržovány naivní T lymfocyty
• zralé naivní T lymfocyty → T zóna LN
• zde v kontaktu s lymfoidními DC, ty prezentují
autoantigeny na MHC bez kostimulačních
molekul – unikátní mechanismus nenavozující
anergii, deleci a tato je přítomností antigenu
udržována
![Page 30: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/30.jpg)
Do periferních lymfatických uzlin migrují APC ze spádové oblasti
![Page 31: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/31.jpg)
Von Adrian et al, 2003, 3 Nature reviews Immunology
![Page 32: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/32.jpg)
CD4 T lymfocyty
![Page 33: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/33.jpg)
Pomocné T lymfocyty =
Th lymfocyty vznikají z naivních CD4 T lymfocytů po kontaktu s aktivovanými APC
v kontextu solubilních a membránových faktorů
![Page 34: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/34.jpg)
Dominantní populace Th Znaky Th
T-bet Th1
GATA-3 Th2
(FoxP3) Treg
RORg t Th17
fenotypově jsou stabilní
Afzali et al, Clin Exp Immunol. 2007
IL-22
IL-10 TGF-β cAMP
![Page 35: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/35.jpg)
Romagnani et al, 2008 Arthritis research and ther
Diferenciaci CD4 v Th realizují APC
polarizaci však určují i další faktory
![Page 36: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/36.jpg)
• Th1 ← IL-12 ← APC ← PAMP, CCL4, CCL5, CXCL10,
IFN-γ, PGE2 ← NK, některé CD8 ← viry, bakterie
• ?IL-25 → Th2 ← OX40-L+ APC ← PGE2, TSLP, IL-7,
CCL2, CCL3 ← mastocyty, NKT, enterocyty, epidermis
← bakterie, viry
Diferenciace CD4 v Th
![Page 37: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/37.jpg)
Diferenciace CD4 v Th1, Th2
Kadovaki, 2007 Alerg Internat
![Page 38: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/38.jpg)
Kadovaki, 2007 Alerg Internat
Diferenciace CD4 v Th1, Th2
![Page 39: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/39.jpg)
Kadovaki, 2007 Alerg Internat
Diferenciace CD4 v Th2, Treg
![Page 40: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/40.jpg)
Aktivace CD4 T lymfocytů – receptory, kostimulační molekuly
![Page 41: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/41.jpg)
Funkce Th1 lymfocytů • stimulace makrofágů k zabíjení
intracelulárních patogenů
• pomoc při aktivaci CD8 T lymfocytů
• cytotoxická funkce (granulyziny)
• pomoc B lymfocytům
• afinitní maturace
• tvorba opsonizačních a komplement fixačních protilátek
![Page 42: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/42.jpg)
Funkce Th2 lymfocytů • pomoc při antigenně specifické aktivaci B
lymfocytů a izotypový přesmyk
• IgE, neutralizační IgG (IgG1, IgG3)
• sliznice - maturace plasmat. IgA bb (IL-6)
• aktivace obrany proti extracelulárním parazitům, atrakce a aktivace eosinofilů
• proliferace mastocytů
• inhibice aktivace makrofágů
![Page 43: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/43.jpg)
Th17 lymfocyty
![Page 44: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/44.jpg)
• Th17 ← IL-23 + rTh17 ← IL-6 + TGFβ ← APC
rTh17 produkuje IL-10, fenotyp není stabilní
Diferenciace CD4 v Th17
![Page 45: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/45.jpg)
Romagnani et al, 2008 Arthritis research and ther
Diferenciace CD4 v Th17
![Page 46: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/46.jpg)
Romagnani et al, 2008 Arthritis research and therapy
Funkce populace Th17 lymfocytů
![Page 47: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/47.jpg)
• produkce IL-17, IL-21 a IL-6, IL-22
• stimulují neutrofilní granulocyty a obranu proti
extracelulárním bakteriím a houbám
• stimulují fibroblasty, endoteliální a epiteliální bb.
• přispívají k rozvoji autoimunitních chorob
Funkce Th17 lymfocytů
![Page 48: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/48.jpg)
Periferní tolerance a Treg
![Page 49: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/49.jpg)
Není jasné který mechanismus zahrnuje který antigen Abass et al., Cellular and Molecular Immunology, 2014
Perifení tolerance CD4+ T lymfocytů
![Page 50: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/50.jpg)
• nTreg ← afinita TCR:peptid:MHCII na DC ← TSLP
• iTreg ← TGFβ, IL-10, IL-2, retionvá kyselina
• Tr ← TGFβ, IL-10, IL-2, retionvá kyselina
• Th3 ← TGFβ, IL-4, IL-10
Diferenciace CD4 v Treg
![Page 51: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/51.jpg)
Li and Flavell, 2008 Immunity
iTreg - se vyvíjejí v periferii
![Page 52: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/52.jpg)
• velmi heterogenní populace T lymfocytů
• regulace – potlačení imunitní reakce zánětlivé
• tlumí ostatní T lymfocyty
• klíčové buňky centrální tolerance
• zapojeny do aktivní periferní tolerance
• některé efektorové molekuly společné s Th2
(IL-10, TGF-β)
Funkce Treg lymfocytů
![Page 53: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/53.jpg)
Treg lymfocyty a jejich regulašční funkce
Vignali et al, 2008 Nature reviews in immunology
CD39 a CD73 jsou ektoenzymy štěpící nukleotidy a uvolňující adenosin
![Page 54: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/54.jpg)
CD8 T lymfocyty
![Page 55: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/55.jpg)
CD8 T lymfocyty =
CD8 T lymfocyty vznikají z naivních CD8 T lymfocytů po kontaktu s
aktivovanými APC za požadavku mnohem vyšší intenzity kostimulace
než Th jako prevence tvorby autoreaktivních klonů
![Page 56: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/56.jpg)
Aktivace CD8 T lymfocytů • Aktivace naivních CD8 T lymfocytů probíhá v
sekundárních lymfatických orgánech (jako CD4)
• Aktivovat je mohou
• předem stimulované „licensované“ APC
• APC + aktivované antigenně specifické CD4
• Aktivace vyžaduje vazbu APC a CD8 > 30 hodin
• Aktivace v efektorové cytotoxické TC > 48 hodin
![Page 57: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/57.jpg)
Aktivace CD8 T lymfocytů
![Page 58: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/58.jpg)
antiapoptotické signalizace
aktivované APC - CD8 T lymfocyty 4-1BBL 4-1BB
(CD137)
OX40 (CD134)
OX40L aktivované APC – aktivované CD4 T lymfocyty
Tříbuněčný model aktivace CD8 T lymfocytů - receptory
![Page 59: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/59.jpg)
„Slabá“ aktivace CD8 T = tolerance
Anergické CD8 ly. soutěží s naivními CD8 ly. o vazbu na peptid-MHC I. Pokud cizorodý peptid podobný autolognímu → prevence autoimunity
![Page 60: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/60.jpg)
CTL = cytotoxické CD8 T lymfocyty
Hlavní efektorová populace CD8 T Proteiny lytických
granul CTL Působení
perforin polymerují v membráně cílové buňky - vzniká kanál
granzymy serinové proteázy, aktivují apoptózu jakmile dosáhnou cytoplasmu cílové buňky
![Page 61: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/61.jpg)
CTL vytvářejí perforace v membráně cílových buněk
![Page 62: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/62.jpg)
CTL indukují apoptózu cílových buněk
Cullen S. Granzymes in cancer and immunity 2010
![Page 63: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/63.jpg)
Dvojí funkce granzymů
![Page 64: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/64.jpg)
Cytotoxické látky CTL • uložené v granulích
• sekretované: granzym A, granzym B,
perforin
• syntetizované de novo
• sekretované: TNF-α, TNF-β, IFN-γ
• povrchové: FAS-L
![Page 65: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/65.jpg)
CTL exprimují Fas-L a sekretují TNF-α, TNF-β, IFN-γ
![Page 66: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/66.jpg)
Funkce CD8 T lymfocytů
• zabíjení virem infikovaných a nádorových buněk
• granzym indukuje apoptózu za chorobných stavů
(kaspázy fyziologicky)
• granzymem zprostředkovaná prozánětlivá aktivace
• regulační funkce CD8 (dříve supresorové)
• potlačují expresi kostimulačních molekul na APC
• CD122+ (řetězec receptoru IL-2) podobné nTreg
![Page 67: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/67.jpg)
Rychlost nástupu sekundární imunitní odpovědi je spojena s
populací paměťových CD4 a CD8 lymfocytů
1. migrují do periferní tkáně, zde jako CTL
(IL-7R- CD62L+/-CD45RA-)
2. migrují do LN kde dlouhodobě setrvávají (IL-7R+ CD62L+CD45RA-)
![Page 68: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/68.jpg)
Jak jsou v periferii udržovány paměťové T lymfocyty
• na rozdíl od naivních T lymfocytů nevyžadují kontakt peptid-MHC na lymfoidních DC
• vyžadují trvalou cytokinovou podporu
![Page 69: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/69.jpg)
molecule naive effector memory note CD44 + +++ +++ addhesion molecule
CD45RO + +++ +++ modulation of TcR signalling CD45RA +++ + +++ modulation of TcR signalling CD62L +++ - / +++ L-selectin CCR7 +++ +/- / +++ migration to LN CC69 - +++ - early activation antigen Bcl-2 ++ + / - +++ cell survival IFN-γ - +++ +++ protein translation after stimulation
granzym B - +++ +/- apoptosis induction FasL - +++ + apoptosis induction
CD122 +/- ++ ++ part of IL-2 and IL-15 receptor CD25 - ++ - part of IL-2 receptor
CD127 ++ - +++ part of IL-7 receptor Ly-6C + +++ +++ GPI binding protein
CXCR4 + + ++ CXCL12 receptor, migration to tissue CCR5 +/- ++ / +++ CCL3, 4 receptor, migration to tissue
Povrchové znaky T lymfocytů
![Page 70: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/70.jpg)
γδ T lymfocyty
γδ TCR, CD8αα
![Page 71: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/71.jpg)
γδ T lymfocyty - nízká diverzita TCR
• nízká frekvence N nukleotidů
• diverzita určena pozitivně
vazbou na omezené spektrum
autoantigenů (MICA -MHC class I
polypeptide-related sequence A, CD1)
• mnoho klonů má stejnou
specificitu TCR
![Page 72: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/72.jpg)
• nejčasnější buňky během vývoje fetu CD8αα
• maturují jen z části v thymu (kryptoplaky)
• nevážou MHC (zřejmě nekomunikují s APC)
• svým TCR vážou MICA a MICB (MHC I chain-related)
exprimované na epitelových buňkách sliznic. MIC jsou
markery stresu (infekce, tepelného šoku)
• vážou CD1, F1 ATP syntázu, ???
• vážou nativní antigeny (bez potřeby MHC prezentace)
γδ T lymfocyty - charakteristika
![Page 73: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/73.jpg)
• lokalizovány jako intraepitelové T lymfocyty sliznic a ve
slezině,
• tvoří perforin, granzym, FAS-L
• sekretují IL-2, IL-3, IL-6, IFN-γ, TNF-α, samy neproliferují
• sekrecí lymfotaktinu (XCL1) atrahují CD8 T lymfocyty
• produkují TGF-β, IL-10, KGF → potlačení zánětu, hojení
epitelových vrstev, regulační funkce
• pomocí CD16 fagocytují částice opsonizované Ig a
fragmenty prezentují na MHC II
γδ T lymfocyty - funkce
![Page 74: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/74.jpg)
γδ T lymfocyty
Casetti et al, 2008 Cellular & Molecular Immunology
![Page 75: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/75.jpg)
NK buňky
efektorové a regulující buňky
![Page 76: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/76.jpg)
ADCC u NK buněk
![Page 77: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/77.jpg)
NK buňky - receptory 1. receptory pro MHC I (KIR, NKG2A/CD94)
2. rozlišení abnormálního vlastního • stressed cell protein and tumor proteins
•NKG2D recognizes MICA, MICB •natural cytotoxicity receptors
•NKp46 (NCR1, CD335) •NKp44 (NCR2, CD336) •NKp30 (NCR3, CD337)
•other tumor antigens •DNAM1 •2B4 •NTBA
•Fc receptor - mediates ADCC •CD16
![Page 78: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/78.jpg)
Ligandy pro NKG2D jsou stresem indukované proteiny: •MICA (MHC class I polypeptide-related sequence) •MICB •ULBP (RAET1) •RAE1 (retinoic acid early-inducible protein 1) myš •H60 and MULT1 (murine ULBP-like transcript 1) myš •MULT1 myš
Natural cytotoxicity receptors (NCRs je analogie TCR, BCR, Fc receptorů) rozlišení nádorových buněk
•NKp46 (NCR1, CD335) •NKp44 (NCR2, CD336) •NKp30 (NCR3, CD337) B7 family of immunoreceptors, B7-H6
Další aktivační receptory rozlišení nádorových a virem infikovaných buněk
•DNAM1 (DNAX accessory molecule 1; CD226) •poliovirus receptor (PVR) •nectin 2 (PVRL2)
•SLAM (signalling lymphocytic activation molecule) •2B4 •NTBA
NK exprimují Fcγ receptor IIIA (FcγRIIIA; CD16) zajišťují ADCC
Aktivační receptory NK buněk a jejich ligandy
![Page 79: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/79.jpg)
NK buňky KIRs - Killer-cell immunoglobulin-like receptors KIR Haplotypy A – převaha inhibičních KIR KIR Haplotypy B – vyšší podíl aktivačních KIR NK buňky dárce krvetvorných buněk s KIR B haplotypem (haplotypy) budou efektivněji ničit nádorové buňky
![Page 80: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/80.jpg)
Cancer therapies targeting NK cells
![Page 81: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/81.jpg)
NK buňky jsou výkonnými
producenty chemokinů a
cytokinů (IFN-γ) jejichž mohou
být prvním zdrojem během
iniciace infekce.
![Page 82: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/82.jpg)
![Page 83: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/83.jpg)
NK regulují indukci imunitní odpovědi
![Page 84: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/84.jpg)
NK zastávají opačné role při časné a pozdní fázi virové infekce
![Page 85: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/85.jpg)
Vyhodnocení subpopulací NK
CD16+ CD56+/- 90% NK v periferní krvi; cytotoxické, ADCC
CD56+ CD16+/- 10% NK v periferní krvi; neexprimují KIR, ILT2; produkují cytokiny Poli et al., Immunology. 2009 Apr; 126(4): 458–465.
![Page 86: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/86.jpg)
Přímá a nepřímá aktivace NK: type I IFN nebo IL-15
![Page 87: Buněčné složky získané imunity...Funkce T lymfocytů - příklady buněčná imunita humorální patogen vakcínie chřipka vzteklina Listerie M. tuberculosis M. leprae Leishmania](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041605/5e338d5a9c616656dd76f075/html5/thumbnails/87.jpg)
Fas-FasL
perforin granzyme
Invariantní natural killer T (iNKT)
TAM produce pro-angiogenic factors