Download - Cтадник е.а. лимфоаденопатии
Лимфоаденопатия:
алгоритм диагностики,
обязательный объем
обследования при установлении
диагноза
лимфопролиферативного
заболевания
Стадник Елена Александровна
Нижний Новгород,
12 мая 2016 года
Что может быть? • 1. Реактивная лимфоаденопатия
• 2. Непосредственное нахождение инфекционнного агента в паренхиме узла
• 3. Специфическое поражение лимфоузла (саркоидоз, болезнь Гоше)
• 4. Опухолевая инфильтрация (негемопоэтические клетки)
• 5. Заболевания крови
• 6. Заболевания соединительной ткани
• 7. Состояния гиперчувствительности (при приеме некоторых лекарственных препаратов, гельминтозах)
ВОСПАЛЕНИЕ ГИПЕРПЛАЗИЯ/
ИНФИЛЬТРАЦИЯ
Механизм:
• Повышение содержания нормальных лимфоцитов
и макрофагов, а также увеличение кровотока в
ответ на антигенную стимуляцию
• Пролиферация опухолевых, злокачественных
лимфоцитов и макрофагов непосредственно в
лимфоузле;
• Инфильтрация метастазирующими
злокачественными клетками;
• Инфильтрация лимфоузла макрофагами,
переполненными неметаболизированными
липидами (болезнь Гоше, Ниманна–Пика).
Лимфоаденопатия Лимфаденит
Механизм:
• Инфильтрация
воспалительными клетками
при инфекциях,
вовлекающих лимфоузлы
A.A. Bova, V.M. Borisov
Lymphadenopathy syndrome in therapeutic practice
Вопросы:
• На каком фоне увеличение лимфоузлов?
• Болезненные/нет?
• Спаянные с окружающими тканями/не спаянные?
• Изменена ли кожа над ЛУ?
• Консистенция?
• Единственный/множественные?
• Размеры (норма до 1,0 см или не пальпируется)?
• Изменяются ли размеры лимфоузлов в динамике?
• Есть ли лимфангиит?
• Как долго сохраняется увеличение лимфоузлов?
Переднеушные лимфатические узлы
(отток лимфы из глазницы)
• Гнойный лимфаденит
• Заболевания уха
• Лимфомы
• Дифтерия глаза
• Листериоз глаза (железистая форма)
• Бленорейный конъюнктивит
• Паратрахома (офтальмохламидиоз)
• Herpes zoster
Заднеушной лимфаденит
• Воспалительный процесс кожи волосистой части
головы
• Заболевания уха
Заднеушной лимфаденит
Затылочный лимфаденит
• Воспалительный процесс волосистой части
головы (стрепто-, стафилодермия, педикулез)
• Инфицированные раны
• Трихофития
Трихофития Затылочный лимфаденит
Подчелюстной лимфаденит (изолированный
или в сочетании с подбородочным) • Стоматиты (HSV 1,2, herpes zoster)
- только одностороннее поражение
• Энтеровирусные инфекции
• Стоматологические заболевания (пульпит, периодонтит, гингивит)
• Метастазы рака губы, носа, передней части языка, передней части дна ротовой полости)
• Лимфопролиферативные заболевания
NB! Дифференциальная диагностика с
эпидемическим паротитом!
Подчелюстной лимфаденит
Дельфийские лимфоузлы
(преларингеальные)
Патология
щитовидной железы
(метастазы, рак,
тиреоидит)
Дельфийский
лимфоузел
Передне-шейный лимфаденит
• Инфекции ротоглотки: ангина, паратонзиллярный
абсцесс, дифтерия, псевдотуберкулез, кишечный
иерсиниоз, болезнь Кавасаки и т.д.
• Хронический тонзиллит
• Лимфопролиферативные заболевания
• Метастазы рака миндалины, ротоглотки, рака
основания языка, гортани, щитовидной железы,
шейного отдела пищевода
Надключичные лимфоузлы A. Или справа или слева
• Рак легкого
• Рак молочной железы
B. Справа
• Метастазы рака нижней доли легкого
C. Слева
• Рак (в том числе дальней локализации): пищевода, желудка, кишечника, печени, почек, яичек, поджелудочной железы, эндометрия
с то
й ж
е с
тороны
Пальпация
надключичных лимфоузлов
Лимфопролиферативные
заболевания
Подмышечный лимфаденит
• Herpes zoster
• Герпетическое поражение
кончиков пальцев HSV1,2
• Споротрихоз
• Поражения кожи верхней
конечности
• Лимфопролиферативные
заболевания
NB! Дифференциальный диагноз: гидраденит,
рак молочнойжелезы, рак легкого!
Гидраденит
Лимфаденит
Локтевые лимфатические узлы
• Воспалительные процессы кисти и предплечья
• Постоянные внутривенные инъекции
Пальпация локтевых лимфоузлов
Паховый лимфаденит
• Поражение HSV 2
• Воспалительный процесс
паховой области кокковой
этиологии
• Бартолинит
• Флебит вен малого таза
• Лимфопролиферативные
заболевания
Паховый лимфаденит
Бедренный лимфаденит
• Пиодермия
• Рожистое воспаление
• Микозы стоп
• Трофические язвы
• Раны и ссадины
Рожа
Увеличение внутригрудных
лимфатических узлов • Туберкулез
• Корь, коклюш (кратковременно)
• Хронические заболевания легких + ОРВИ
• Пневмонии
• Саркоидоз
• Пневмокониозы
• Лимфопролиферативные заболевания
• Метастазы рака
Причины мезаденита
• Брюшной тиф, паратифы
• Сальмонеллез
• Эсевдотуберкулез, кишечный иерсиниоз.
• Токсоплазмоз
• Туляремия
• Туберкулез
• Лимфопролиферативные заболевания
Увеличение перипортальных
лимфатических узлов
• Вирусные гепатиты
• Туберкулез
• Панкреатит
• Холангит
• Холецистит
• Лимфопролиферативные заболевания
• Опухоли печени, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, желудка, кишечника.
Генерализованная лимфоаденопатия -
увеличение 2 и более групп лимфатических узлов,
анатомически не связанных между собой, исключая паховые.
• Инфекционный мононуклеоз
• Корь
• Краснуха
• Цитомегаловирус, ветряная оспа
• Сифилис
• Аденовирус
• Бруцеллез
• Токсоплазмоз
• Лимфогранулематоз
• ВИЧ
• Лимфома (ходжкинская и
неходжкинская)
• Хронический лимфолейкоз
• Синдром Стилла-Шоффа
• Синдром Фелти
• Макроглобулинемия Вальденстрема
• Лептоспироз (микрополиаденит)
• Парвовирус 19
• Другие заболевания крови
Инфекционный мононуклеоз
Поражение зева
Атипичные мононуклеары
в периферической крови
Спленомегалия Шейная лимфоаденопатия
Саркоидоз Рентгенологическая картина
• Очаги локализуются чаще в
кортикальных отделах легких
• Контуры очагов нечеткие
• Очаги сливаются в фокусы,
нет распада.
• Легочный рисунок усилен в
прикорневых и кортикальных
отделах
• Двустороннее увеличение
внутригрудных
лимфатических узлов
• Лимфатические узлы не
сливаются в конгломераты,
контуры четкие
Симптомы Инфекция Туберкулез Лимфома/Лимфолейкоз Метастазы
Генерализация
да/нет (см.
причины
генерализ. ЛАП)
нет да нет
Болезненность да нет нет нет
Консистенция мягкая мягкая эластично-упругая твердая, иногда
каменистой плотности
Подвижность
(спаянность с
окружающими
тканями)
подвижные подвижные ограниченно подвижны
неподвижны
Слияние в
пакеты
(конъюгация)
нет редко часто обычно
Экстранодулярн
ые симптомы
лихорадка,
сыпь,
спленомегалия,
status localis
изменения на
рентгенограмме
лихорадка, зуд кожи,
ночные поты, снижение
массы тела,
гепатоспленомегалия
повышение СОЭ,
анорексия, снижение
массы тела, status localis
Дифференциальная диагностика лимфоаденопатии
Лимфопролиферативные
заболевания
• Болезнь Ходжкина
• В-клеточные неходжкинские
лимфомы
• Хронический лимфолейкоз
• Т- клеточные неходжкинские
лимфомы
Хронические В-клеточные
лимфопролиферативные
заболевания
Хронический
лимфолейкоз
Лимфома зоны
мантии
•Фолликулярная лимфома
•Лимфома маргинальной
зоны
•Лимфоплазмацитарная
лимфома
Диффузная В-
клеточная
крупноклеточная
лимфома
Первичная
медиастинальная
В-клеточная
лимфома
Small
lymphocytic
8%
Burkitt
1%
Lymphoblastic
2%
Peripheral
T-cell
7%
Anaplastic
2%
Other
6%
Limpho-
plasmocytic
3%
Marginal
8%
Diffuse large
B-cell
35%
Mantel cell
6%
Follicular
22%
Частота встречаемости неходжкинских лимфом
Выживаемость при основных вариантах лимфом
at IOSI
ca
use-s
pe
cific
su
rviv
al
Годы от постановки диагноза 0 10 20 30
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
CLL/SLL
MCL
FL
MALT
DLBCL
PTCL
До назначения ибрутиниба в
комбинации с ритуксимабом
(iR)
Спустя 2 недели от начала
терапии iR
Спустя 9 месяцев от начала
терапии iR
Burger J, Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl. 1): p193 (Poster presentation ICML 2013, Abstract #292
ВИЧ — классификация ВОЗ
Стадия 1:
• Бессимптомное течение
• Генерализованная лимфаденопатия
• 1 уровень функциональных возможностей: бессимптомное течение, нормальный уровень повседневной активности
Стадия 4 (А,Б,В):
• ВИЧ кахексия
• Пневмоцистная пневмония
• Церебральный токсоплазмоз
• Криптоспоридиоз с диареей длительностью более 1 месяца
• Внелегочный криптококкоз
• Цитомегаловирусная инфекция с поражением любых органов, кроме печени,
селезенки и лимфатических узлов (например, ретинит)
• Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, с поражением внутренних
органов или хроническим (более 1 месяца) поражением кожи и слизистых
оболочек
• Любой диссеминированный эндемический микоз
• Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких
• Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями
• Сальмонеллезная септицемия (кроме Salmonella typhi)
• Внелегочный туберкулез
• Лимфома
• Саркома Капоши
• ВИЧ энцефалопатия
• 4 уровень функциональных возможностей: в течение последнего месяца
пациент проводил в постели более 50% дневного времени
Риск заболеваемости лимфомами у ВИЧ –
инфицированных пациентов Иммуноморфологическ
ий вариант
Риск заболеваемости
(кратность)
Неходжкинские
лимфомы
165
НХЛ высокой степени
злокачественности
348
Диффузная
крупноклеточная
652
Лимфома Беркита 261
Первичная лимфома ЦНС >1000
НХЛ низкой степени
злокачественности
14
Болезнь Ходжкина 8
C. Hoffman, J.K. Rockstroh, 2009
Лимфомы - СПИД: лимфома Беркитта
Atlas of Histology - Univ of Illinois at Urbana-Champaign (US) 2005
Показания к биопсии лимфоузла при
ВИЧ • обнаруживается несимметричное увеличение л/у;
• выраженное увеличение л/у (по крайней мере, один л/у более 3 см в диаметре);
• л/у остаются увеличенными в течение всего периода наблюдения;
• появление лимфоаденопатии на фоне эффективной ВААРТ - терапии;
• увеличение прикорневых л/у при рентгенологическом исследовании;
• Саркома Капоши любой локализации; потеря веса, лихорадка и ночная потливость в течение более 1 недели.
Обязательным условием при В-клеточной
неходжкинской лимфоме является
экспрессия CD20 антигена на поверхности
опухолевых В-лимфоцитов
Нобелевская премия 1984 года
“за открытие принципов получения
моноклональных антител”
Ц. Мильштейн Г.Кѐлер
Моноклональные антитела:
эволюция в действии
34% мышиного белка
Химерное
5-10% мышиного белка
гуманизированное
100% человеческий
белок
человеческое
мышиное
им
муноге
нность
низкая
высокая
Однократное введение постоянная терапия
Плюсы моноклональных
антител
• Избирательность (таргетность) терапии
• Низкая частота побочных эффектов
• Возможность длительного лечения
Особенности («недостатки») моноклональных
антител, которые необходимо учитывать Биохимическая и
биологическая нестабильность
Сложность фармакокинетики антител
Иммуногенность
Гетерогенность опухоли и специфичность антител
www.jrheum.org
Клетка
опухоли
Индукция апоптоза
КОЦ
АЗКЦ
CD20
Ca++ Ингибирование Са++ каналов
(NK /
Ttox)
CD20
CD20
CD20
Механизм действия антител (на примере Ритуксимаба)
МабТера (ритуксимаб): историческая справка…..
1991 1997 1999 2010 2014
МабТера
индукционная
терапия
МабТера
поддерживающая
терапия
Поддерживающая
терапия МабТерой
удваивает ВБП при ФЛ2
МабТера увеличила ОВ и
ВБП у пациентов с
НХЛ и ХЛЛ1
1. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. (2005) Blood 105: 1417-1423.
2: Salles G, Seymour J, Offner F et al. (2011) Lancet 377 (9759): 42-51.
3: Halozyme Therapeutics (2011) Roche Products. http://www.halozyme.com/Products-And-Pipeline/Pipeline/Roche-Products/default.aspx
Молекула
Иммунохимиотерапия
при В-клеточных опухолях
ХЛЛ
FC
FCM PC
Chlorambucil
Alemtuzumab
Бендамустин
F
PCM
Леналидомид
FCM
ФЛ
CVP
CHOP
FND
Леналидомид
CHVP
Бендамустин
ДВККЛ CHOP
DHAP
EPOCH
ICE
Ритукси
маб
Выживаемость пациетов с лимфомой
Беркита (режим R – Hyper CVAD)
D. Thomas et al. Cancer. April,1 vol.106, No 7.
После появления
мабтеры резко
увеличилась
продолжительность
жизни пациентов!
2000-е…: R-CHOP – стандарт терапии ДВККЛ Исследование LNH 98.5: 10-я общая выживаемость
в группе высокого/высокого-промежуточного риска (aaIPI)
Годы
RCHOP
CHOP
Blood 116:2040, 2010
Индолентные лимфомы
Courtesy: Dreyling M, Hiddemann W, et al. German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG), 2013.
Роль поддерживающей терапии про
фолликулярной лимфоме – исследование PRIMA
Rituximab maintenance significantly reduced the risk of lymphoma progression by 45% (HR = 0.55; 95% CI 0.44–0.68)
HR = 0.55 95% CI: 0.44–0.68
p < 0.0001
Time (months)
Eve
nt-
fre
e r
ate
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.0
6 0 12 24 30 42 48 60 18 36 54
Observation
Rituximab maintenance
57.6%
74.9%
Median time to progression
Maintenance : N.R. Observation: 48.3 months
(estimation)
Ацеллбия®
(МНН: ритуксимаб)
Ацеллбия® (ритуксимаб) – первый российский зарегистрированный препарат
моноклональных антител, разработанный и произведѐнный компанией BIOCAD
Ацеллбия® (AcellBia ®)
A – (от lat. attero) уничтожать,
ослаблять, уменьшать
Cell – клетка
B – вид клетки
Показания к применению:
Неходжкинская лимфома
• Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-
• положительная
• неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности
• или фолликулярная.
• Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией
• у ранее нелеченых пациентов.
• Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после
• ответа на индукционную терапию.
• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская
• лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Хронический лимфолейкоз
• Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов,
• ранее не получавших стандартную терапию.
• Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в
• комбинации с химиотерапией.
Какие биоаналоги еще есть в мире?
• )
European Biosimilars Guidelines http://www.biosimilarnews.com/european-biosimilars-guidelines
В клинических исследованиях доказана
равная эффективность препаратов
Мабтера и Ацеллбия
Примечание: BCD-020 – препарат Ацеллбия®
Равная безопасность препаратов Мабтера
и Ацеллбия НЯ 3-4 степени были зарегистрированы у 8 пациентов (4
случая в основной группе и 4 в группе сравнения)
2 СНЯ в группе сравнения (4.35%)
63%
41%
9%
39%
28% 30%
26%
56%
15%
59%
65%
42%
13%
31%
36%
29%
24%
56%
13%
60%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
BCD-020 Мабтера®
Примечание: BCD-020 – препарат Ацеллбия®
Сбор анамнеза + осмотр
Вероятный
диагноз
Предположительный
диагноз
Диагноз
неясен
(напр. тонзиллит,
ОРВИ, конъюктивит,
кожные заболевания)
(напр. инфекционный
мононуклеоз, ВИЧ,
сифилис, лимфома)
Специфические тесты
+
-
Лечение Генерализованная
ЛАП Периферическая
ЛАП
Эпидемиологический
анамнез
Пересмотр данных
анемнеза в т.ч.
эпидемиологического,
осмотра Общий анализ крови,
серологическая диагностика
инфекционного
момонуклеоза
Туберкулинодиагностика,
RW, ВИЧ, HBsAg, АНА,
Rg грудной клетки
БИОПСИЯ
+
+
ДИАГНОЗ
Высокий
риск ЗНО
Низкий
риск ЗНО
Наблюдение
3-4 недели БИОПСИЯ
Есть изменения? нет
да
Наблюдение
ЛАП - лимфоаденопатия
ЗНО - злокачественные новобразования
АНА - антинуклеарные антитела
Lymphadenopathy: Differential Diagnosis and Evaluation
ROBERT FERRER, M.D., M.P.H., San Antonio, Texas